Источник https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_bibliotek...7/Devyat_predskazateley_kovida

Оксана Алексеева
«Коммерсантъ Наука» №3, сентябрь 2021 https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_bibliotek...mmersant_Nauka_3_sentyabr_2021

Алгоритм, разработанный учеными из Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, позволяет оценить риски и предотвратить летальный исход или развитие тяжелой формы ковида. Авторы проекта рассказали «Ъ-Науке» о возможностях алгоритма, об особенностях каждой из волн ковида и о мировом рекорде в 318 дней, в течение которых коронавирус жил в организме человека.

Оперативно и точно

«Наш алгоритм — инструмент поддержки принятия решений для врачей в лечении ковида. Он помогает оценить состояние пациента, с высокой точностью прогнозировать развитие событий, обобщить имеющуюся информацию о пациенте в прогностический индекс», — рассказывает одна из авторов исследования, Оксана Станевич, врач-инфекционист Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова (ПСПбГМУ им. И. П. Павлова).

«Прежде всего алгоритм позволяет оценить риски летального исхода и угрозу развития тяжелой формы ковида, — дополняет разработчик алгоритма Евгений Бакин, старший научный сотрудник ПСПбГМУ имени Павлова. — Суммарный балл по прогностической шкале состоит из компонентов, отражающих разные системы и органы пациента. Если мы видим, что балл стал высоким, то можем отдельно проанализировать, за счет каких компонентов это произошло, оценить риски и скорректировать тактику лечения. Например, если высокий индекс вызван уровнем глюкозы, то, возможно, произошла декомпенсация сахарного диабета и требуется изменить дозировку инсулина; низким уровнем лимфоцитов — это может говорить об угрозе бактериального осложнения и, следовательно, необходим более частый мониторинг биомаркеров. Если же индекс вырос за счет показателей, отражающих функцию почек, то мы можем предположить начало развития полиорганной недостаточности — и так далее».

Алгоритм — это девять компонентов, девять стандартных анализов, которые используются в повседневной клинической практике.

«Мы не включили в систему дорогостоящие анализы. Например, профили цитокинов, прокальцитонин и другие. Они очень информативны, но из-за высокой цены их практическое применение сильно ограничено», — объясняет Евгений Бакин*. «Для нас было принципиально использовать дешевые и доступные анализы, создать инструмент, который будет делать точный прогноз и которым смогут воспользоваться практически в любой больнице», — уточняет Оксана Станевич.
*Евгений Бакин, разработчик алгоритма, старший научный сотрудник Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова

В схему, продолжает Евгений Бакин, не вошли также технически сложные исследования. Для некоторых показателей, например, надо брать артериальную кровь, эта манипуляция болезненная и трудоемкая, от нее тоже отказались.

«Для каждого показателя мы нашли ассоциацию с исходом (выписка или смерть), оценили информативность (точность предсказания) и оперативность — за сколько в среднем дней до исхода он позволяет делать прогноз. Каждый показатель характеризовался своим соотношением между информативностью и оперативностью: были точные, но срабатывающие поздно, были — сильно заблаговременные, но не очень точные. Из всего этого множества мы и выбрали девять анализов, которые в совокупности обеспечивают приемлемое соотношение между точностью и оперативностью», — рассказывает Бакин.

Для упрощения работы врача интегральный балл по всем девяти анализам отображается в специально созданном графическом интерфейсе пользователя.

Дополнительно отображаются демографические данные пациента, температура, сатурация и прочие важные при ковиде показатели, замечает Оксана Станевич. Разработанная система пересчитывает индекс автоматически, врач видит картину в динамике.

«Первая волна — это база»

Идея алгоритма возникла в первую волну пандемии, когда врачи были сильно загружены, и назрела необходимость в инструменте, который бы в режиме реального времени показывал статус пациента и оповещал бы об изменениях его состояния: ухудшилось или улучшилось.

Пандемия ковида

Периоды госпитализации:

1-я волна — с 27 апреля по 3 августа 2020 года,

2-я волна — с 20 ноября 2020 года по 15 марта 2021 года,

3-я волна — с 24 июня по 23 августа 2021 года.

«Мы поняли, что нам недостаточно клинической информации о состоянии пациента, — признается Оксана Станевич. — Тогда, весной 2020 года, пациенты порой так быстро уходили в реанимацию, что это становилось неожиданностью для врачей, и причины ухудшения не всегда были понятны. Зачастую мы вообще не могли предсказать, выживет пациент или нет. Надо было сделать ситуацию, насколько это возможно, прогнозируемой и управляемой, чтобы можно было максимально избегать неприятных сюрпризов».

На разработку первой версии шкалы ушел примерно месяц. Две недели анализировали данные и формулировали математическую постановку задачи. И еще две недели, вспоминает Евгений Бакин, ушло на разработку системы с графическим интерфейсом, который бы наглядно передавал врачу сводку по отделению и по конкретному пациенту.

«Первая волна — это база. Осенью 2020 года мы занялись разработкой алгоритма. И 10 ноября 2020 года он начал работать, — рассказывает Оксана Станевич. — В начале разработки данные пациентов оценивались ретроспективно. Мы взяли в работу электронные истории болезни более 1500 пациентов, прошедших лечение в нашей клинике в первую волну. Выгружали данные в таблицы особым образом, сравнивали, моделировали. Далее дополнительная оценка точности алгоритма происходила проспективно в ходе второй волны. К настоящему времени проанализировано уже более 4000 историй пациентов, которые за это время лечились у нас в клинике с диагнозом ковид».

«Сейчас как чувствительность, так и специфичность алгоритма составляют 93%, — констатирует Евгений Бакин. — Горизонт прогнозирования (оперативность) — 7–10 дней, это то время, когда еще можно изменить тактику лечения».

Алгоритм разработан для применения в стационаре, конечной точкой расчетов является прогноз исхода госпитализации: выписка или летальный исход. В амбулаторных условиях, уверены разработчики, его применение технически также возможно, для этого надо адаптировать шкалу для более релевантной конечной точки — например, риска госпитализации.

«Алгоритм может быть использован достаточно широко, — полагает Евгений Бакин. — Мы анализируем его применимость к построению аналогичной шкалы, которая предсказывает конкретные осложнения ковида: тромбоз, желудочные кровотечения и так далее. У данного подхода хороший потенциал».

Фазы заболевания ковидом

«При ковиде по сравнению, например, с гриппом, который начинается одномоментно, есть фаза продромы — это когда за два-три дня до начала самой болезни человек ощущает некоторое недомогание. А непосредственно в 1-й день болезни — лихорадка, температура 38–40°С может держаться до 5–7 суток, но обычно на 3–4-й день наступает улучшение — „я думал, у меня уже все прошло“. А на 7-й день, если организм не победил вирус, вновь ухудшение: кашель, проблемы с сатурацией, одышка. Как раз на 7–10-й день поступают в больницу. Проводится лечение, и, когда уже собираемся выписывать или только выписали пациента, у него опять может ухудшиться состояние, примерно на 14–20-й день иногда наступает новая фаза — фаза гипервоспаления», — делится наблюдениями Оксана Станевич.

Вопреки ожиданиям

«В ходе исследования высокую точность показали некоторые тесты, которые прежде, до нас, почти не анализировались в связи с ковидом. Эти результаты для нас стали неожиданностью, — признается Евгений Бакин. — Мы одними из первых увидели высокую прогностическую мощность такого фактора, как общий белок. Сейчас это уже известный факт. Но в мае 2020 года при ковиде на общий белок мало обращали внимание. А в нашей шкале он стал одним из ключевых. Напротив, С-реактивный белок (специфический белок) и возраст пациента, считающиеся важными факторами в случае ковида, сыграли менее значимую прогностическую роль».

«И сам набор компонентов шкалы, позволяющих точно предсказать исход госпитализации, — продолжает Евгений Бакин, — менялся от волны к волне. Наш подход динамический, каждую волну госпитализации мы обновляли состав шкалы. Те показатели, которые были эффективны летом 2020 года, во вторую волну, зимой 2020–2021 года, уже не так хорошо работали. Мы пришли к выводу, что очень сложно создать универсальную шкалу, которая будет одинаково точной всегда и везде. Шкала должна адаптироваться к локальным условиям стационара, а сам подход к созданию такой шкалы непременно должен быть динамическим».

Если сравнивать вторую и третью волну по двум основным показателям — оперативность и точность, — то работа алгоритма имела определенные особенности, дополняет Оксана Станевич. Во вторую волну показатель оперативности был высоким — 10–12 дней, а вот точность прогноза была ниже, порядка 90%. В третью волну наоборот — высокая точность, 93%, при оперативности 7 дней.

Влияние сезона

На течение ковида и на точность его диагностирования оказывает влияние и сезонный фактор. «Зимой высока опасность сопутствующих заболеваний — „обычных“ ОРВИ и бактериальной пневмонии, симптомы которых очень похожи на коронавирусные, — обращает внимание Оксана Станевич. — Однако в случае COVID-19 и бактериальной пневмонии требуется разное лечение, поэтому сначала надо понять, какое заболевание у пациента. Это, например, представляло определенную трудность в первую волну пандемии».

А летом, в жару, которая была у нас этом году, инфекционные заболевания вообще всегда протекают тяжелее. Жара и связанное с ней обезвоживание организма являются серьезными ко-факторами поражения почек.

«Так, этим летом, — продолжает Оксана Станевич, — в ковидарий поступила пациентка, в анамнезе у нее системная красная волчанка, это аутоиммунное заболевание, при котором клетки собственного организма воспринимаются иммунитетом как чужеродные. На фоне волчанки и коронавирусной инфекции у женщины произошло острое поражение почек. При этом пациентка поступила в субъективно неплохом состоянии: не было выраженной одышки, и сатурация была около-удовлетворительная — 93–94%, поражение легких было на уровне КТ-2. Именно алгоритм оценки тяжести состояния помог увидеть жизнеугрожающую ситуацию. И мы, несмотря на ее неплохое состояние по инфекции, сразу перевели женщину из отделения в реанимацию. Проведенные мероприятия помогли пациентке выйти из критического состояния».

Третья волна госпитализации имеет ряд особенностей, связанных не только с жарой, но и с мутациями SARS-CoV-2.

«Мы подошли к третьей волне более подготовленными, но и вирус „приобрел опыт“, ведет себя изощреннее, жестче, более провокационно, — обращает внимание Оксана Станевич. — Сегодня возникают осложнения, которых в первую волну мы не могли даже ожидать. Болезнь развивается стремительнее, короче инкубационный период — сейчас он длится всего 7–10 дней, быстрее проявляются симптомы. Пик может наступить на 5-й день, на 5–7-й день уже развивается легочная фаза».

Параллельно с легочной фазой, как бы внахлест, возникает гипервоспалительная фаза, или цитокиновый шторм. В такой ситуации в легких на фоне «матовых стекол» субплеврально формируются очаги консолидации (уплотнение легочной ткани). Из-за этого может произойти разрыв в этих участках и пневмоторакс, за ним — воздух в средостении. Усиливается дыхательная недостаточность, вследствие разрывов может развиться системная инфекция, сепсис, что значительно повышает риск летального исхода.

Но вирус не всегда ведет себя так агрессивно, есть и противоположные истории, когда он «задерживается» в организме человека.

Хроническая форма

Врачи 31-й больницы в Санкт-Петербурге и медицинского университета им. И. П. Павлова наблюдали пациентку, которая болела коронавирусом в течение 318 дней. Это мировой рекорд по длительности коронавирусной инфекции.

«У человека со здоровым иммунитетом жизнеспособный вирус SARS-CoV-2 сохраняется в организме не более 26 дней. Если 30 дней, то это уже затяжная форма. А после 45 дней можно уже задумываться о хронической коронавирусной инфекции, особенно если пациент на иммуносупрессивной терапии. Если же вирус живет в организме больше 60 дней, то это свидетельствует о серьезном нарушении иммунитета человека. Это условные границы, — говорит Оксана Станевич. — На самом деле границы между затяжной и хронической формой размыты. Хроническая инфекция и вовсе не выделена еще в отдельную форму. Между тем хроническую форму мы, очевидно, наблюдаем у ряда пациентов. Только в моей личной практике я столкнулась с десятью такими пациентами: одна из них задерживала вирус в течение шести месяцев, другая — более десяти месяцев. В обоих случаях речь идет об иммунокомпрометированных пациентках, у них была онкология (лимфома), на фоне которой они заразились коронавирусной инфекцией.

В первом случае пациентка выделяла вирус в течение шести месяцев без каких-либо просветов: ПЦР был положительный все время. По этой причине ей невозможно было продолжать противоопухолевую терапию. Когда же наконец был получен отрицательный тест и ей начали лечение, мгновенно случилась реактивация вируса, которая привела к смерти».

Другую историю, когда выделение вируса длилось более 10 месяцев, 318 дней, Оксана Станевич называет благополучной. Дело в том, что ПЦР-тест у пациентки не постоянно был положительным, как в предыдущем случае, а примерно раз в четыре месяца. То есть возникали периоды затишья, просветы, в которые возможно было проводить лечение лимфомы.

«Эта пациентка заразилась коронавирусом в апреле от своей соседки по палате, которая позднее погибла от коронавирусной пневмонии. То, что она заразилась именно от нее, мы смогли выяснить, когда получили вирус из образцов аутопсийного материала (срезы легких) от скончавшейся. В результате мы узнали, что в течение 318 дней у пациентки не было случаев реинфекции, но все это время в ее организме жил один и тот же вирус, накопивший более 40 мутаций.

В июне у пациентки обнаружили изменения в легких, которые посчитали микозом (грибковая инфекция), возникшим на фоне химиотерапии. Но картина в легких была характерной и для коронавирусной инфекции. В августе пациентка наконец повторно „плюсанула“ по COVID-19. И ее мазок попал в наше поле зрения, мы тогда начали аккумулировать случаи онкопациентов с ковидом, так как предполагали, что коронавирус может иметь у них затяжной характер. Пациентка болела полтора месяца, в середине сентября тест показал отрицательный результат. И это позволило продолжить лечение лимфомы — сначала врачи 31-й больницы в Санкт-Петербурге провели химиотерапию, а затем, в декабре — аутологичную трансплантацию костного мозга. Перед трансплантацией провели кондиционирование, то есть у пациентки фактически „удалили“ собственные иммунные клетки. Через две недели после пересадки, 9 января, обследование показало, что трансплантат успешно прижился, но мазок на SARS-CoV-2 оказался положительным. Она была переведена в ПСПбГМУ с целью лечения коронавирусной инфекции. Инфекция протекала среднетяжело, и через 14 дней пациентка была выписана на самоизоляцию. Однако „плюсовала“ она до 1 марта, почти два месяца.

Расшифровка генома ее вируса показала, что произошло более 40 мутаций. В том числе мы наблюдали и опасные „норковые“ мутации, которые позднее исчезли из генома вируса, — рассказывает Оксана Станевич. — Хотя никаких контактов с норками или иными животными не было. Можно сделать вывод, что вирус приобретает преимущество благодаря независимой направленной изменчивости. У нашей пациентки отсутствовал B-клеточный иммунитет, это означает, что она не была способна к выработке собственных антител. По этой причине мутации вируса в конечном итоге были направлены на избегание Т-клеточного иммунитета, или клеток-киллеров. Вирус от них скрывался.

Позднее у пациентки был получен двукратный отрицательный результат ПЦР, температура больше не поднималась. По лимфоме она достигла ремиссии. Сейчас женщина находится дома. Но в точности мы не знаем, остался ли вирус в ее организме или он ушел навсегда. Сейчас мы не можем мониторить ее состояние, у нас нет для этого этических оснований. Если бы официально она имела диагноз хронической коронавирусной инфекции, было бы и официальное основание для дальнейшего мониторинга».

По мнению Оксаны Станевич, в период длительного выделения SARS-CoV-2 нельзя приостанавливать терапию аутоиммунных и онкологических заболеваний. «Для таких пациентов должны быть предусмотрены специальные боксированные отделения, созданы специальные условия и разработаны схемы лечения с учетом того, что у пациентов есть риск реактивации инфекции, — подчеркивает Оксана Станевич. — Иначе это выглядит как противоречие: при коронавирусной инфекции в случае цитокинового шторма мы используем различные иммуносупрессивные препараты, которые применяются и в онкологии. Но с целью противоопухолевого лечения их применять почему-то нельзя. Совершенно точно здесь есть место для диалога: могут быть использованы сниженные дозы химиопрепаратов, определены классы наиболее безопасных из них, в нашей стране должны быть проведены уточняющие исследования по эффективности вакцинации для таких пациентов».