К 18 веку замок представлял собой незамысловатое строение и принадлежал семье крупного банкира Ж.-Ж. Лекутё дю Моле. В 1799 году его купила Жозефина Богарне. Наполеон Бонапарт поручил отделку здания архитекторам Персье и Фонтену. Вплоть до 1804 года Наполеон регулярно останавливался в замке, превратив его в одну из своих излюбленных резиденций. После провозглашения империи в 1804 году, Наполеон переехал в более подобающий его рангу замок Сен-Клу. Тем не менее, он продолжал бывать в Мальмезоне вплоть до своего развода с Жозефиной, состоявшегося в 1809 году. С этого момента замок полностью перешел в ее ведение. Незадолго до своей смерти в мае 1814 году она принимала в Мальмезоне русского царя Александра I. Наполеон еще дважды останавливался в Мальмезоне: сначала после поражения французской армии в битве при Ватерлоо в 1815 году, а затем накануне своего отъезда в изгнание на остров святой Елены.

Жозефина мечтала превратить свое поместье в самый красивый и необычный сад Европы, который служил бы образцом для подражания. По ее желанию, в Мальмезон свозились саженцы растений со всего мира. В 1800 году была построена отапливаемая оранжерея, где было посажено 300 ананасов. Спустя пять лет была возведена еще одна теплица. С 1803 по 1814 год, благодаря усилиям Жозефины, в Мальмезоне прижилось около 200 новых растений, прежде не известных во Франции.

Мальмезон также славился великолепным розарием, насчитывавшим 250 разновидностей роз. Некоторые из них увековечил знаменитый ботаник и художник бельгийского происхождения П.-Ж. Редутé (1759-1840). В розарии Жозефины, в частности, росли розы, привезенные с острова Мартиника, где она родилась и выросла. По саду свободно гуляли диковинные звери и птицы: кенгуру, эму, черные лебеди, зебры, газели, страусы, антилопы и ламы. Некоторые из животных были завезены во Францию в результате австралийской экспедиции Николя Бодена.

В 1828 году вдова Евгения Богарне, сына Жозефины, продала поместье шведскому банкиру Хагерману. В 1842 году его купила вдовствующая королева Кристина Испанская, превратив замок в свою резиденцию. Однако в 1861 году она уступила Мальмезон Наполеону III. В годы франко-прусской войны замок был разорен, а на его территории была устроена казарма. В 1877 году государство выставило поместье на продажу, в результате чего парк оказался поделен на несколько участков. В 1896 году замок выкупил богатый меценат Даниэль Ифла, который поручил архитектору Пьеру Умберу отреставрировать здание. В 1904 году меценат завещал замок и так называемую «наполеоновскую коллекцию» государству.