Самая известная капелла Ватикана была построена архитектором Джованнино (Джорджио) де Дольчи (Giovannino de Dolci) по проекту Баччио Понтелли между 1475 и 1481 годами, в эпоху правления папы Сикста IV (по имени которого и получила своё название).

Сейчас Сикстинская капелла - это обширный прямоугольный зал справа от нефа Собора Святого Петра, с овальным сводом, разделенный на две неравные части мраморной оградой, выполненной Мино да Фьезоле совместно с Джованни Далмата и Андреа Бреньо. Они же являются авторами кафедры хоров. Но самую главную ценность Сикстинской капеллы представляют, несомненно, фрески ее стен и свода, в особенности фрески Микеланджело, которые по праву считаются вершиной ренессанского искусства. Однако они появились здесь позже других, написанных его талантливыми предшественниками между 1481-1483 годами.

Так, стена напротив алтаря и две боковые стены были расписаны Перуджино, Пинтуриккио, Лукой Синьорелли, Козимо Росселли, Доменико Гирландайо и Боттичелли. Но славу, не сравнимую ни с чем, принес ей Микеланджело. Здесь до сих пор ощущается присутствие этого человека, чье сознание могло вместить, а рука исполнить невероятный замысел, сохраненный на сводах капеллы. В течение многих лет великий Микеланджело с неизмеримым упорством продолжал свой труд. В то время свод представлял собой небесную сферу, усыпанную звездами, и Микеланджело был специально вызван в Рим папой Юлием Вторым для выполнения росписи этого огромного пространства свода. Микеланджело работал над фресками капеллы с 1508 по 1512 годы. Его тяга к величественному, монументальному, пожалуй, нигде не получила столь яркого воплощения как в фигурах Пророков и Сивилл. Средний пояс свода украшают девять сцен из Книги Бытия, среди которых всемирно известная фреска Сотворение Человека. Четверть века спустя, между 1536-1541 годами, Микеланджело вернулся в Сикстинскую капеллу, на этот раз уже при папе Павле Третьем Фарнезе. Его новая огромная фреска Страшный Суд занимает всю алтарную стену капеллы. Для ее создания пришлось отказаться от двух фресок, написанных Перуджино, и замуровать два огромных стрельчатых окна. Центром идущего по кругу стремительного движения Микеланджело делает фигуру Христа, который выразительным драматическим жестом осуждает грешников.

Павел Третий, сопровождаемый своим церемониймейстером Бьяджо да Чезена, часто приходил посмотреть на работу Микеланджело. Однажды он спросил Чезена его мнение о работе художника: «Ваша Светлость, эти фигуры были бы уместны где-нибудь в трактире, а не в Вашей капелле!». Микеланджело в ответ нарисовал Бьяджио в образе Миноса, и когда церемониймейстер обратился к папе с просьбой заставить убрать этот портрет, Павел Третий ответил: «Если бы Микеланджело поместил вас «наверху», я мог бы еще что-то сделать, но здесь, «внизу», у меня нет никакой власти».