Доказательства обоснованности профилактического применения пробиотиков
Основоположником концепции пробиотиков является Мечников И.И., который еще в начале XX века предложил практическое использование микробных культур-антагонистов для борьбы с болезнетворными бактериями, причем способ применения был очень прост -употреблять простоквашу, обогащенную культурой Lactobacillus bulgaricus, для профилактики различных заболеваний [27].

В России отмечается особенная приверженность к использованию пробиотиков при самых различных состояниях, однако доказательный базис для такого широкого применения данной группы лекарственных средств до последнего времени отсутствовал. Только с конца 1990-х гг. (а в основном с 1998 г.) в Национальной медицинской библиотеке США (MEDLINE) стали появляться публикации результатов рандомизированных контролируемых исследований и мета-анализы, в которых эффективность пробиотиков оценивалась с позиций доказа]тельной медицины. Ряд исследований посвящен применению пробиотиков для профилактики различных состояний, в первую очередь инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и дыхательной системы, а также антибиотикассоциированной диареи и атопических заболеваний.

Терминология

Впервые термин "пробиотик" был предложен в 1965 г. Lilly D.M. и Stilvell R.H., он означал ''вещества, продуцируемые одними микроорганизмами для стимуляции роста других" [23], однако сейчас используется более точное определение: "пробиотики - живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают благотворное влияние на здоровье макроорганизма путем изменения свойств нормальной микрофлоры" [14, 34]. Термин "пробиотики" в настоящее время применяют преимущественно для обозначения фармакологических препаратов или биологически активных добавок (БАД), содержащих штаммы одного или нескольких представителей нормальной микрофлоры человека или микробные метаболиты, благотворно влияющие на человеческий организм.

Кроме термина "пробиотики" достаточно часто употребляются еще два: "пребиотики" и "симбиотики". Пребиотики - неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстом кишечнике [11, 40]. Симбиотики являются объединяющим понятием (пробиотики + пребиотики) и рассматриваются как вещества, улучшающие выживаемость и приживаемость в кишечнике пробиотиков, а также избирательно стимулирующие рост и жизнедеятельность индигенных лакто- и бифидобактерий [11, 14].

Список пробиотических микроорганизмов, которые могут оказывать полезное действие, достаточно обширен [34] (табл. /). Основные пробиотики - это микроорганизмы: продуценты молочной кислоты (бифидобактерий и лактобактерии), относящиеся к наиболее типичным представителям нормальной микрофлоры человека [15]. Лактобактерии являются факультативными анаэробами (т. е. могут переносить небольшое количество кислорода во внешней среде, но лучше растут без кислорода), бифидобактерий - облигатными анаэробами (вообще не переносят кислорода). Из других микроорганизмов следует отметить дрожжевые грибы Saccharomyces boulardii, использую]щиеся в производстве пива и вина [15]. Антибактериальные препараты не обладают активностью в отношении грибов, что может использоваться как преимущество при создании пробиотиков. Bacillus subtilis и Bacillus cereus -сапрофитные спорообразующие анаэ робы, пробиотическая активность при применении спор которых точно не установлена [34].

Таблица 1. Основные микроорганизмы-пробиотики

Штаммы Lactobacillus
Штаммы Bifidobacterium
Другие микроорганизмы

L. acidophilus, L.casei, L.crispatum, L.delbrueckii подтип bulgaricus, L. fermentum, L. gasseri, L Johnsonii, L.paracasei, L.plantarum, L. lactis, L.reuteri, L.rhamnosus, L.salivarius
B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. lactis, B. longum, B. adolescentis
Escherichia coli Nissle, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, Streptococcus thermophilus *, Bacillus subtilis *, Bacillus cereus*, Enterococcus faecium.
* - пробиотическая активность точно не установлена


Таблица 2. Некоторые препараты пробиотиков, зарегистрированные в России
Название препарата
Состав
Компания-производитель

Ацилакт
Lactobacillus acidophilus
Российские производители

Аципол
Lactobacillus acidophilus, грибки кефирные
Лекко ФФ ЗАО, Россия

Бактисубтил
Споры Bacillus subtilis IP5832
Мэрион Меррелл С.А., Франция

Биобактон
Lactobacillus acidophilus
НИИ комплексного использования молочного сырья ГП, Россия

Биоспорин
Биомасса живых Bacillus subtilis и Bacillus lechiniformis
Центр военно-технических проблем биологической защиты НИИ микробиологии МО РФ, Россия

Бифидумбактерин
Bifidobacterium bifidum
Российские производители

Бификол
Bifidobacterium bifidum, E. coli M 17
Российские производители

Бифилиз
Bifidobacterium bifidum и лизоцим
Российские производители

Бифилонг
Лиофилизированная смесь, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum
Российские производители

Бифиформ
Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium
Ferrosan A/S

Бифиформ-Малыш
Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium lactis, витамины
Ferrosan A/S

Гастрофарм
Lactobacillus bulgaricus (LB-51) и биологически активные продукты их жизнедеятельности
Plastchim А/О Пластхим ЕАД, Болгария



Диа-Биофлор
Е. coll
Диалек (предприятие диагностических и лекарственных препаратов), Беларусь

Колибактерин
E.сoli М 17
Российские производители

Лактобактерин
Lactobacillus acidophilus
Российские производители

Линекс
Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcus faecium
Lek; Словения

Пробифор
Bifidobacterium bifidum
Партнер ЗАО, Россия

Споробактерин
Биомасса живых Bacillus subtilis 534
Бакорен ООО, Россия



Статус пробиотиков

В настоящее время пищевые добавки и продукты питания, содержащие пробиотики, находятся в свободной продаже, причем в ряде стран (например, в США, Великобритании и некоторых других странах Европы) их относят к продуктам питания и БАД к пище, а не к лекарственным средствам. В связи с этим в отношении пробиотиков не существует установленных регуляторных требований, касающихся качества доступных коммерческих препаратов.

Ниже приведено несколько примеров бактерий-пробиотиков, находящихся в продаже в странах Европы и США, добавление которых к ежедневному рациону может оказать положительный эффект на состояние организма человека:

L. casei DN-114001 - в составе молочнокислых продуктов Актимель (Actimel, Danon), применение показано при диарее;

L. acidophilus NCFM содержатся во многих йогуртах, при назначении в адекватных количествах могут улучшать переносимость лактозы;

L. reuteri SD2112 - продаются в США в виде капсул, применяются при лечении диареи ротавирусной этиологии;

L. plantarum 299V - используются в восстановительном периоде после хирургических вмешательств [41].

В России помимо множества БАД к пище, содержащих пробиотики, существуют официально зарегистрированные препараты пробиотиков {табл. 2). Данная публикация посвящена профилактическим эффектам пробиотиков.

Профилактика инфекций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта

Инфекции дыхательных путей и ЖКТ по-прежнему остаются наиболее актуальной проблемой у детей, особенно у тех, кто посещает детские коллективы. Так, у детей, посещающих детские дошкольные учреждения (ДДУ), отмечается в 1,5-3,0 раза более высокий риск развития инфекций респираторного тракта и ЖКТ по сравнению с "домашними" детьми [5, 29]. Считается, что прием пробиотиков может улучшить иммунные свойства макроорганизма, в частности устойчивость к инфекционным заболеваниям ЖКТ. Заслуживают внимания три исследования в данной области.

Первое многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было проведено в Финляндии. При его планировании была поставлена цель установить, может ли длительное употребление молока, обогащенного лактобактериями, снизить заболеваемость инфекциями дыхательных путей (острым средним отитом, синуситом, бронхитом, пневмонией) и ЖКТ у детей, посещающих ДДУ. В исследование был включен 571 здоровый ребенок в возрасте от 1 года до 6 лет (средний возраст - 4,6 года). Дети были рандомизированы в две группы: первая (282 ребенка) получала молоко, содержащее 5-10 х 105 КОЕ/мл L. rhamnosus GG (АТСС 53103); контрольная группа (289 детей) употребляла такое же по составу молоко, но без добавления пробиотика. Исследование продолжалось в течение 7 месяцев (от осени до весны), на протяжении этого периода дети получали молоко (с пробиотиком и без него) 3 раза в день 5 дней в неделю (примерно 260 мл молока в сутки).

В процессе исследования оценивались продолжительность симптомов респираторных инфекций и симптомов со стороны ЖКТ, количество дней отсутствия в детском саду вследствие болезни, частота возникновения инфекций дыхательных путей и количество курсов антибиотиков, а также периоды отсутствия клинической симптоматики со стороны респираторного тракта.

Согласно полученным данным, в группе детей, получавших молоко с Lactobacillus GG, было зарегистрировано меньшее количество дней отсутствия в детском саду по причине болезни по сравнению с контрольной группой (4,9 и 5,8 соответственно; р = 0.03) и меньшее количество эпизодов респираторных инфекций (97 и 123 соответственно; р = 0,05). Курсы антибиотикотерапии в связи с инфекциями ДП.в опытной группе по сравнению с контрольной назначались на 19 % реже (111 и 140 соответственно; р = 0,03): период отсутствия симптоматики со стороны дыхательных путей у детей, получавших молоко с лактобактериями, также был более продолжительным (5 недель против 4 в контрольной группе; р = 0,03), однако не отмечено достоверных различий в длительности периода ремиссии симптомов поражения ЖКТ (25 недель в опытной группе, 24 - в контрольной, р = 0,2) [13].

В ходе второго многоцентрового проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в Израиле, 201 здоровый ребенок в возрасте 4-10 месяцев был рандомизирован к получению детской молочной смеси, обогащенной L. reuteri (1-я группа, 68 детей), такой же смеси, но обогащенной В. lactis ВВ-12 (2-я группа, 73 ребенка) и обычной молочной смеси (3-я группа, 60 детей). В течение 12 недель участия в исследовании у детей двух первых групп, получавших пробиотики, было зарегистрировано меньше эпизодов лихорадки (0,11 и 0,27 соответственно; здесь и далее - в среднем на одного ребенка) по сравнению с группой плацебо (0,41; р = 0,001). При этом продолжительность лихорадки в 1-й группе была короче (0,17), чем во 2-й и 3-й (0,86 и 0,83 соответственно; р = 0,001 В группе плацебо отмечалось большее количество эпизодов диареи (0,31), чем у детей, получавших L. reuteri (0,02) и ВВ-12 (0,13; р = 0,001), ее про-должительность в данной группе также была выше (0,59 в сравнении с 0,15 -1-я группа, 0,37 - 2-я группа; р = 0,001). У детей, получавших лактобактерии, было отмечено меньшее количество визитов в клинику по сравнению с группой ВВ-12 и контролем -0,23; 0,52 и 0,55 соответственно (р = 0,002), меньшее количество дней отсутствия в детском центре - 0,14; 0,41 и 0,43 соответственно (р = 0,015), а также более редкое назначение антибиотиков 0,06; 0,21 и 0,19 соответственно (р = 0,037). Частота эпизодов респираторных инфекций и количество дней заболевания не имели достоверных различий между группами, однако наблюдалась тенденция к меньшей заболеваемости и длительности протекания инфекции у детей, получавших L. reuteri [43].

Необходимо отметить, что инфекции дыхательных путей и ЖКТ являются значимой клинической проблемой не только у детей, но и у взрослого населения, поскольку нарушают обычную профессиональную деятельность лиц трудоспособного возраста. Поэтому исследования, в которых изучалась эффективность профилактического применения пробиотиков, проводились и среди взрослых.

Так, в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании изучалось влияние профилактического приема пробиотика L. reuteri (АТСС55730) на частоту и длительность периодов временной нетрудоспособности, вызванной инфекциями дыхательных путей и ЖКТ у взрослых трудоспособных лиц. В исследование были включены 262 практически здоровых добровольца в возрасте 1865 лет, ежедневно принимавших L. reuteri в дозе 108 КОЕ (132 человека) или плацебо (130 человек) в течение 80 дней. Оказалось, что эпизоды временной нетрудоспособности, связанные с вышеуказанными инфекциями, наблюдались у 10,6 % лиц, получавших L. reuteri, и у 26,4 % в группе плацебо (р < 0,01). Частота возникновения данных эпизодов в группе плацебо также превышала таковую в группе лиц, получавших пробиотик (0,9 и 0,4 % соответственно; р < 0,01). Особенно выраженный эффект от приема L. reuteri наблюдался у людей, работавших по-сменно в течение ночного периода времени. Так, из 53 участников иссле-дования с данным режимом работы у 33 % представителей группы плацебо отмечалось возникновение респираторных или гастроинтестинальных инфекций, тогда как в группе лиц, получавших L. reuteri, эпизодов инфекции выявлено не было [42].

Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Германии, оценивалось влияние использования пробиотика, содержащего штаммы L. gasseri PA 16/8, В. longum SP 07/3 и В. bifidum MF 20/5, в течение 3 месяцев зимне-весеннего периода на частоту возникновения, выраженность симптомов и продолжительность эпизодов простуды (ОРВИ) у взрослых. Около 500 взрослых в возрасте от 18 до 67 лет были рандомизированы в две группы, одна из которых получала витамины и минералы, содержащие пробиотики, а другая те же витамины и минералы, но без пробиотиков. При возникновении у участников исследования эпизодов простуды/ОРВИ они ежедневно фиксировали в специальных дневниках выраженность симптомов заболевания. Как оказалось, общая оценка выраженности симптомов простуды по оценочной шкале, продолжительность эпизодов простуды и количество дней, когда наблюдалась лихорадка, были ниже в группе, получавшей пробиотики, по сравнению с контрольной группой 79,3 + 7,4 и 102,5 a 12,2 балла (р = 0,056), 7,0 a 0,5 и 8,9 a 1,0 дня (р = 0,045), 0,24 a 0,1 и 1,0 a 0,3 дня (р = 0,017) соответственно. Результаты данного исследования указывают на то, что применение пробиотиков во время сезона повышенной заболеваемости ОРВИ статистически достоверно укорачивает продолжительность симптомов простуды на 2 дня и уменьшает их выраженность [8].

Таким образом, результаты приведенных выше клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения пробиотиков (в пер вую очередь L. rhamnosus GG, L. reuter, L. gasseri и некоторых бифидобактерий) для профилактики инфекций дыхательных путей и ЖКТ как у детей, так и у взрослых, однако данный факт нуждается в дальнейших подтверждениях.

Профилактика некротического энтероколита новорожденных

Некротический энтероколит (НЭК) новорожденных является серьезным заболеванием и до сих пор остается одной из лидирующих причин смертности у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении [22]. По данным различных авторов, НЭК развивается у 2,6-28 % таких детей [18]. Одной из изучаемых стратегий ведения пациентов с НЭК является использование пробиотических препаратов [7, 16, 28].

В проспективном маскированном рандомизированном исследовании подтверждена эффективность пробиотиков в профилактике тяжелого НЭК у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (< > II степени была достоверно ниже в группе, получавшей пробиотики, по сравнению с контрольной (5 и 13 % соответственно; р = 0.009); частота развития НЭК > II степени также была более низкой в исследуемой группе (1,1 против 5,3 %; р = 0,04). Кроме того, у детей, которым назначались пробиотики, отмечена более низкая частота развития сепсиса (12 против 19 % в контрольной группе; р = 0,03). За период исследования в контрольной группе было зарегистрировано шесть эпизодов тяжелого НЭК и ни одного в группе, получавшей пробиотики. В ходе исследования не было отмечено случаев бактериемии, вызванной штаммами Lactobacillus или Bifidobacterium [24].

В другом исследовании частота возникновения НЭК у недоношенных новорожденных с массой тела < 1500 г, получавших смесь пробиотиков {В. infantis, S. thermophilus и В. bifidus), была достоверно ниже, чем в группе плацебо (4 и 16,4 % соответственно; р = 0,03). Кроме того, у детей, которым назначались пробиотики, тяжесть НЭК была менее выражена. Среди детей, получавших пробиотическую смесь, не было зарегистрировано летальных исходов НЭК, в то время как в контрольной группе 15 (21 %) детей умерли от этого заболевания [4].

Механизм профилактического действия пробиотиков остается еще не до конца выясненным. Возможно, имеют место:

стимуляция местного гуморального иммунного ответа;

увеличение количества В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, в т. ч. специфический антиротавирусный IgA;

усиление фагоцитарной активности макрофагов;

нормализация состояния микрофлоры кишечника [4, 19].

Профилактика антибиотикассоциированной диареи

Антибиотикассоциированная диарея (ААД), или Clostridium difficile-ассоциiированная диарея, является частой нежелательной лекарственной реакцией при проведении антибактериальной терапии. По данным различных авторов, частота развития ААД у госпитализированных пациентов в зависимости от их профиля, класса используемых препаратов и влияния предрасполагающих факторов может варьироваться от 3 до 29 %, причем ААД может протекать в различных формах от нетяжелой самокупирующейся диареи до развития тяжелого псевдомембранозного и фульминантного колита [26]. Широкое применение антибактериальных препаратов в стационарах различного профиля придает данной проблеме общеклиническое значение. Как показывают многочисленные клинические наблюдения, не только спорадические, но и групповые случаи ААД могут регистрироваться в хирургических, терапевтических, урологических и других отделениях.

Применение пробиотиков для лечения и профилактики С. difficile-аccoциированной диареи является вполне логичным ходом с точки зрения патогенеза данного состояния [32, 4]. На настоящий момент выполнены три метаанализа, касающиеся оценки эффективности пробиотиков при лечении и профилактике ААД.

Профилактика атопических заболеваний

Согласно одной из гипотез, причинами широкой распространенности атопических заболеваний, таких как аллергический ринит, астма или экзема, являются качественные и количественные изменения кишечной микрофлоры. Так, у лиц, страдающих данными заболеваниями, было обнаружено повышенное содержание клостридий и сниженное содержание бифидобактерий в стуле [17, 37, 20].

Показано, что прием некоторых пробиотиков (лакто- и бифидобактерий) может стимулировать противовоспалительный и противоаллергический ответ, что предположительно обусловлено их способностью компенсировать нарушения состава микрофлоры и нормализовывать проницаемость кишечной стенки [36, 25]. Не исключено, что возможные механизмы действия пробиотиков включают конкурентное микробное взаимодействие, продукцию антибактериальных метаболитов, изменение состояния слизистой оболочки кишечника и модуляцию иммунного ответа [35]. Согласно другой гипотезе, пробиотики усиливают специфический IgA-ответ и снижают выработку цитокинов, ассоциированных с аллергическим воспалением [20].

Выполнен ряд клинических исследований, посвященных оценке эффекта пробиотиков по профилактике атопических заболеваний. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 159 беременных женщин с атонией в анамнезе (экзема, ринит, астма у пациентки, ее ближайших родственников или мужа) принимали по две капсулы L. rhamnosus GG (АТСС 53103; 1 х 1010 КОЕ/сут) или . плацебо в течение 2-4 недель до родов, В последующие 6 месяцев кормящие грудью матери и/или младенцы продолжали получать тот же препарат. Оценивалась частота возникновения хронической рецидивирующей атопической экземы у ребенка, причем период наблюдения составил 4 года. При обследовании детей в возрасте 2 лет частота возникновения атонической экземы составляла 23 % в группе, получавшей пробиотик, по сравнению с 46% в группе плацебо (относительный риск [ОР] - 0,51; р = 0,0008). Аналогичная тенденция отмечалась при повторном обследовании детей через 4 года 26 и 46 % соответственно; ОР -1.57). Иными словами, относительный риск возникновения атопической экземы через 4 года практически не изменился, а частота положительных важных скарификационных проб на пищевые аллергены не отличалась между группами (20 % - группа с пробиотиками, 18 % - контрольная группа) Последний факт свидетельствует о том. что использование пробиотиков с уменьшает степени сенсибилизации: организма к пищевым аллергенам, но способствует тому, что сенсибилизация не проявляется клинически [21]. В двойном слепом плацебо-контроруемом исследовании, в котором прияли участие 62 пары (матери и дети с высоким риском возникновения атопии), также было показано, что наз; кние пробиотиков L. rhamnosus GG и B.lactis ВB2 женщинам во время беременн[ости и в период кормления грудью значительно снижает риск возникнове ния у ребенка атопической экземы в течение первых 2 лет жизни в сравнении с плацебо (15 и 47 % соответственно; ОР - 0,32; р = 0.0098). Заслуживает внимания тот факт, что наиболее выраженный эффект при назначении пробиотиков матери отмечался у детей с повышенным уровнем IgE в пуповинной крови. При этом у матерей, получавших пробиотики во время беременности и лактации, отмечалось увеличение уровня противовоспалительного цитокина (TGF-P2) в молоке [33].

Отметим, что использование пробиотиков при беременности и грудном вскармливании включено в "Рекомендации по ведению пациентов с атопическим дерматитом", разработанные Американской академией дерматологии [12] (табл. 3).

Возможные перспективные направления применения пробиотиков

Кроме перечисленных выше областей профилактического применения пробиотиков в настоящее время наметились предпосылки для расширения их использования. Так. уже проведены первые клинические исследования и получены обнадеживающие результаты эф]фективности пробиотиков в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза, в частности снижения уровня холестерина сыворотки крови [30,44]; профилактики кариеса [2, 31] и нозокомиальной (в первую очередь ротавирусной) диареи [38].

О перспективности этих лекарственных средств свидетельствуют протоколы текущих кокрановских метаанализов, посвященных профи]лактическому использованию пробиотиков:

1. Назначение пробиотиков внутрь для профилактики инфекций у недоношенных новорожденных или новорожденных с низкой массой тела при рождении.

2. Пробиотики в профилактике антибиотикассоциированной диареи в педиатрии.

3. Пробиотики в профилактике острого среднего отита у детей,

Вполне вероятно, что после проведения крупномасштабных исследований в этих областях медицины в арсенале врачей появится новый класс эффективных профилактических лекарственных препаратов.

http://www.biovesta.ru/stati/nauchnye-stati/dokazatelstva-obosnovannosti-profilakticheskogo-primenenija-prob

Гастрофарм, таблетки 6, Pharmachim
Гастрит, дисбактериоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Препарат Гастрофарм оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка и кишечника.
Действие препарата гастрофарм обеспечивается наличием Lactobacillus bulgaris и биологически активных продуктов их жизнедеятельности (молочная и яблочная кислота, нуклеиновые кислоты, ряд альфа-аминокислот, полипептиды и полисахариды), а также высоким содержанием белков (25-30%), которые оказывают гастропротекторное действие.
Гастрофарм стимулирует процессы регенерации в слизистой оболочке ЖКТ, нормализует функцию желудка и кишечника, регулирует равновесие кишечной микрофлоры.

Фармакокинетика препарата Гастрофарм
Данные о фармакокинетике препарата Гастрофарм не предоставлены.

Показания применения препарата Гастрофарм
острый и хронический гастрит, сопровождающийся повышенной кислотностью желудочного сока;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
гастропротекция во время и после лечения препаратами, обладающими раздражающим действием на ЖКТ;
изжога и боли в эпигастрии после погрешностей в диете (острая пища) и чрезмерного употребления алкоголя и курения.

Режим дозирования препарата Гастрофарм
Взрослым гастрофарм назначают по 1-2 таб. 3 раза/сут за 30 мин до приема пищи; детям старше 3 лет - по 1/2 таб. 3 раза/сут. Таблетки следует разжевать и запить небольшим количеством воды. При необходимости суточную дозу можно увеличить в 2 раза.
Эффект от гастрофарм наблюдается обычно к концу первой недели лечения.
Курс лечения препаратом гастрофарм составляет не менее 1 месяца. При необходимости возможен более длительный прием гастрофарма.

Профилактическая доза гастрофарма составляет 2-3 таб./сут.

Побочное действие препарата Гастрофарм
При применении препарата по показаниям в рекомендованных дозах побочное действие не выявлено.

Противопоказания применения препарата Гастрофарм
повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация
Данных о применении препарата гастрофарм при беременности и в период лактации не предоставлено.

Особые указания
Препарат Гастрофарм не рекомендуют назначать детям до 3 лет.

Передозировка препарата гастрофарм
В настоящее время случаев передозировки препарата Гастрофарм не описано.

Лекарственное взаимодействие гастрофарм с другими препаратами
Лекарственное взаимодействие препарата Гастрофарм не установлено.

Условия и сроки хранения препарата гастрофарм
Препарат следует в сухом месте при температуре не выше 25`C. Срок годности - 4 года.

Условия отпуска из аптек
Препарат разрешен к применению как средство безрецептурного отпуска.

http://www.gastropharm.ru/instruction.php

Гастрофарм - комбинированный препарат, содержащий высушенные лактобациллы, продукты их жизнедеятельности, протеин и сахарозу. Препарат гастрофарм подавляет кислотность и протеолитическую активность желудочного сока, стимулирует процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, регулирует функции желудочно-кишечного тракта. Гастрофарм оказывает обезболивающее и антацидное действия. Учитывая многообразие функций лактобактерий и бифидумбактерий, применение эубиотиков должно значительно улучшать общее здоровье человека. Эубиотики оказывают специфические эффекты, в настоящее время рассматриваются несколько основных показаний для назначения эубиотиков: дисбактериозы различной этиологии и, в том числе, возникшие после проведения антибактериальной терапии, вагинальная грибковая инфекция, инфекция мочевого тракта, профилактика атеросклероза и новообразований кишечника.

Лактобактерии синтезируют широкий спектр веществ, которые ингибируют рост других бактерий. К этим веществам относятся конечные продукты метаболизма, такие как органические кислоты (молочная и уксусная), перекись водорода и соединения известные как бактериоцины: лизоцин, лектролин, низин, лактоцидин, ацидофилин. Бактериоцины - белки, которые продуцируются некоторыми микроорганизмами, и оказывают губительное действие на близко родственные микроорганизмы. В общем, бактериоцины имеют меньший спектр активности, чем антибиотики, но действие их более выражено.

Антимикробная активность лактобактерий, вероятно, может быть следствием продуцирования перекиси водорода. Кроме того, некоторые исследователи полагают, что антимикробная активность связана со стимуляцией иммунной системы. Выраженным микробным антагонизмом обладают также бифидобактерии, которые в процессе жизнедеятельности образуют органические кислоты, что приводит к снижению рН среды кишечника, и препятствует размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры кишечника.

http://www.gastropharm.ru/about.php

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ФОРМИРОВАНИЯ
КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА ЧЕЛОВЕКА

ГРИГОРЬЕВ Александр Вячеславович

Кандидат медицинских наук.
Доцент кафедры микробиологии и эпидемиологии Киевской медицинской академии последипломного образования им.П.Л.Шупика.
Научные интересы распространяются на изучение механизмов взаимодействия сорбционных материалов и микроорганизмов.
Участвовал в разработке кремнийорганического сорбционного препарата "Энтеросгель".
Разработал тематический цикл лекций "Микроэкология человека".
Автор 92 научных работ.

Формирование и сохранение микробиоценозов человека представляет сложный динамический многоступенчатый процесс, в котором участвуют факторы внешней и внутренней среды. Во внешней среде механизмы и пути передачи эубиотиков и возбудителей инфекции одинаковы. Во внутренней среде организма начальные этапы развития эубиоза и инфекционного процесса во многом подобны, последующие же имеют существенные различия. Используемые в настоящее время лечебно-профилактические и противоэпидемические мероприятия в значительной степени затронули естественную циркуляцию эубиотиков во внешней среде. Это, в свою очередь, привело к изменению микроэкологического равновесия в эубиотико-хозяинных отношениях. Появился порочный круг: противоэпидемические мероприятия и противоинфекционная терапия а нарушение циркуляции эубиотиков во внешней среде, дисбиотические состояния а депрессия колонизационной резистентности, нарушение обменных процессов и т.д. а расширение инфекционных возможностей оппортунистической и патогенной микрофлоры. Поиск выхода из этой проблемы с каждым годом становится все более актуальным. Напомним, что термин "колонизационная резистентность" отображает защитное действие нормальной микрофлоры хозяина, направленное против патогенных и оппортунистических микроорганизмов, а также определяет один из факторов гомеостаза.

В настоящей работе предпринята попытка обозначить и выделить основные внешние и внутренние механизмы, формирующие и сохраняющие естественный бактериальный гомеостаз кишечника человека. Надеемся, что изложенная информация будет полезна практикующему врачу.

В норме экологический ряд микробиоценоза любого полого органа состоит из доминантных, содоминантных, второстепенных, а также, индифферентных в отношении хозяина и сообщества видов. В зависимости от биологических свойств и создавшихся условий указанные ценобионты могут влиять на свойства микробиоценоза по облигатному или факультативному типу. По сравнению с регистрируемой встречаемостью, число видов, для которых среда кишечного биотопа является экологическим оптимумом, сравнительно невелико. Ценобионты, формирующие эубиотико-хозяинные отношения, отличаются высоким удельным весом (плотностью) в экологическом спектре биотопа. Нарушение физиологических параметров или внедрение возбудителя приводит к экзо- или эндодинамическим регрессивным сменам, которые сопровождаются депрессией той или иной ценопопуляции и доминированию второстепенных или агрессивных микроорганизмов. В системе паразито-хозяинных отношений, благодаря противодействию, направленному на изменение среды биотопа, устойчивое равновесие обычно отсутствует, наблюдается смена оппортунистических видов или периодичность их появления. В случаях так называемого носительства, сопровождающегося утратой некоторых защитных механизмов, достигается временное устойчивое равновесие.

В соответствии с современными представлениями, эубиотические микроорганизмы относят к конструктивной фракции с делением на доминантные, содоминантные и второстепенные группы [4]. К естественным доминирующим (обильным) сочленам кишечного микробиоценоза относят прежде всего представителей родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia coli, Enterococcus, Bacteroides.

Сочлены, постоянно присутствующие в кишечном ареале, но с меньшей плотностью популяции [4], являются естественными содоминантными видами, укрепляющими сообщество. К ним следует отнести некоторых представителей родов Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella. Эта группа микроорганизмов в отдельных случаях может выступить в роли факультативных доминант. Вариации в их численности или видовая смена обязательно нарушает экологический спектр, что приводит к ослаблению барьерной функции биопленки и проникновению нежелательных видов.

К второстепенным ценопопуляциям относятся группы транзиторных микроорганизмов, которые в норме постоянно присутствуют в кишечном ареале, но не способны колонизировать пристеночный микробиотоп. Плотность их популяций не велика [4], возможность размножения в биотопах хозяина ограничена или отсутствует. Тем не менее, некоторые второстепенные виды, например, представители рода Bacillus, за счет мощных протокооперативных антагонистических свойств, способны влиять на состав сообщества и косвенно на физиологические функции хозяина. На этом основании понятие "второстепенные ценопопуляции микробиоценоза" нельзя переносить на выполняемую ими физиологическую функцию. Их присутствие необходимо для укрепления и регуляции микробиоценозов. В эволюционном плане привлечение этой группы осуществляется из внешней среды, которая является для них основной экологической нишей. В случае регрессивных эндодинамических или экзодинамических смен (упрощение или изменение состава микробиоценозов под действием внешних или внутренних факторов) или внедрения больших количеств биомассы, второстепенные сочлены способны временно доминировать в микробиоценозах, что также нарушает экологический спектр с вытекающими отсюда последствиями.

Известно, что заселение эндотрофной микрофлорой биотопов (ЭМБ) начинается сразу после рождения [4], и окончательно микробиоценоз складывается к моменту морфологического и функционального созревания органов. Промежуточные варианты микробиоценозов ребенка соответствуют его потребностям, и говорить о их несовершенстве в этот период было бы неверно. В эубиотико-хозяинных отношениях можно выделить три фазы: а) заселение, б) адаптация и отбор, в) сохранение избранных популяций. Предпосылки для заселения и выбора состава конструктивной фракции формируются в фетальном и неонатальном периоде развития, особенно в первые дни жизни ребенка. Впоследствии организм человека обеспечивает непрерывность эубиоза. В механизмах, регулирующих те и другие события, можно выделить несколько групп факторов экзогенной и эндогенной природы.
Лимитирующая группа факторов включает воздействие скорости протока внутриполостного содержимого и антибиотических секретов кишечника, рH и насыщенность кислородом среды, отсутствие или недоступность питательного субстрата, антагонизм конкурирующих популяций, влияние иммунных механизмов, а также других лимитирующих развитие вида условий. Интенсивность воздействия этих факторов различна в каждом конкретном экологическом ярусе или уровне биотопа [4]. Реакция макрофагов и секреторных иммуноглобулинов протекает активнее в толще пристеночного слоя, но здесь же более стабильны значения рН и окислительно-восстановительного потенциала, незначительно воздействие желчи, панкреатического и кишечного секретов, а также перистальтики. Накопление биомассы пристеночными ценобионтами определяется скоростью продукции муцина, который они используют в качестве питательного субстрата, а также питательными свойствами веществ, диффундирующих через его толщу. Кроме того, на накопление биомассы будут влиять конгломерирующие, гистадгезивные и антагонистические особенности популяции и скорость обновления ворсинчатого эпителия.

Отторгнутые в полость пристеночные ценобионты, а также полостная подгруппа эубиотиков, утилизирующая содержимое кишечника и не претендующая на структурные компоненты слизистой оболочки хозяина, будут испытывать давление, прежде всего, со стороны физико-химических факторов полости и в меньшей степени воздействие факторов специфической защиты.

Ярус тонкого отдела кишечника, в отличие от толстого, имеет большую подвижность и ферментативную активность, время пребывания в нем химуса сравнительно короткое (3-7 часов). Колонизация слизистой этого яруса для большинства ценобионтов затруднена или недоступна. В межпищеварительный период микрофлора активно вымывается, фазовые колебания дополнительно способствуют самодезинфекции полости. Тонкий отдел кишечника можно представить ферментером, работающим в режиме протока питательной среды (непрерывное культивирование) и периодической дезинфекции. Для подавляющего большинства ценобионтов скорость удаления биомассы больше возможности ее накопления. Толстый отдел кишечника более благоустроен для вегетации микрофлоры. Развитие в нем популяций напоминает ферментацию в стационарном объеме. Лимитирующие факторы этого яруса тесно связаны с жизнедеятельностью эубиотиков. Накопление их метаболитов лимитирует развитие нежелательных видов. Снижение ниже физиологической нормы скорости продвижения химуса и формирующихся каловых масс приводит к отмиранию эубиотиков и формированию патологического микробиоценоза этого яруса. Надо полагать, что в толстом отделе, особенно в дистальной его части, важна роль второстепенной группы конструктивной фракции.
К стимулирующей группе факторов относят: адекватный питательный субстрат; синтез бифидогенных факторов; отсутствие фагоцитарной и иммунной реакций; адаптацию к кишечным секретам; подавляющее воздействие перечисленных факторов на конкурентные популяции, отсюда предотвращение их антагонистической активности; предоставление "укрытия" в муцине и межворсинчатом пространстве, исключающем влияние возможных лимитирующих факторов; обеспечение сопряженных протокооперативных отношений по типу комменсализма или мутуализма с другими полезными сочленами микробиоценоза. Преодоление индигенной микрофлорой тормозящей развитие популяции реакции антигенантитело осуществляется за счет феномена иммунологической толерантности [5], что, по сути, является приспособительной реакцией и одновременно преимущественной наследственной биологической ориентацией ребенка на микрофлору матери. Такое состояние формируется за счет постоянного воздействия на организм беременной женщины фрагментов разрушенных клеток ценобионтов и транслокации этих фрагментов в вилочковую железу плода. Это, при необходимой критической массе, стимулирует образование предшественников Т-супрессорных клеток, которые, впоследствии сталкиваясь с внедрившимися микроорганизмами, дифференцируются в толерантные к ним Т-супрессоры. Благодаря этому феномену ребенок воспринимает как "свое" некоторый спектр микрофлоры, при условии воздействия критических масс, с которым столкнулся в первые недели жизни. Подтверждает этот факт то, что в норме большинство индигенных микроаэрофильных и анаэробных бактерий не реагируют с секреторными иммуноглобулинами, которые предупреждают гистадгезию и способствуют элиминации антигенов. Присутствие в биотопах матери и в среде роддомов оппортунистической микрофлоры повышает опасность формирования патологических микробиоценозов, включающих, прежде всего, возбудителей госпитальных инфекций: клебсиелл, стафилококков, сальмонелл и др. Такие нарушения с трудом поддаются коррекции, и, сопровождаясь попеременными рецидивами, могут продолжаться в течение длительного периода. Поэтому профилактическое применение живых клеток конструктивных видов целесообразно для женщин в период беременности и в первые дни жизни ребенка.

Факторы, определяющие протокооперативные (сопряженность, антагонизм и др.) отношения ценобионтов. Под этим надо понимать, что представители конструктивной фракции микробиоценозов должны вступать во внутривидовые и межвидовые взаимоотношения между собой (межвидовая или внутривидовая сопряженность), а также вытеснять из состава микробиоценоза патогенные и оппортунистические виды.

Нами было установлено, что в пристеночном микробиотопе эубиотики регулируют насыщенность популяций друг друга. При этом динамические смены наступают как при увеличении, так и при снижении плотности любого компонента микробиоценоза. Исследования проводили на модели экотопа кишечников плода человека [2]. Изучали межвидовое взаимодействие Escherichia coli (штамм М-17) и Bifidobacterium bifidum (штамм 1). Штаммы микроорганизмов были получены от различных производителей пробиотиков. В задачи исследований входило изучить уровень адгезии эшерихий и бифидобактерий на слизистой поверхности при использовании разных объемных концентраций исходных культур "А" и их сочетаний, а также сравнить гистадгезивную активность коммерческих штаммов производств "Д", "М" и "Н". Для оценки полученных данных использовали показатель уровня гистадгезии "С", который определял количество микробных клеток, закрепившихся на единице поверхности слизистой и коэффициент тропности "К", который давал сравнительную характеристику гистадгезивности штаммов.

Результаты работы подтверждают общую для доминант тенденцию сопряженности видов, которую для данного случая можно выразить следующими положениями:
При взаимодействии со слизистой поверхностью E. coli в объёмной концентрации 109-8 МК/см3 и B. bifidum 106 МК/см3 гистадгезия бифидобактерий сокращается или ингибируется. Так же ингибируется гистадгезия эшерихий при использовании их в концентрации 106 МК/см3 и бифидобактерий в концентрации 109 МК/см3.

Взаимодействие с поверхностью слизистой бифидобактерий в концентрации 108 МК/см3 и эшерихий в концентрации 107 МК/см3 дает сочленам равные условия для гистадгезии.

Гистадгезия и тропность к слизистой бифидобактерий и эшерихий зависит от взаимодействующих концентраций и штаммовых свойств микроорганизмов.

Так, для штамма B. bifidum, полученного от производства "М", при использовании объемной концентрации 1.8107 МК/см3 уровень гистадгезии и коэффициент тропности составили: С=1,2-1,6105 МК/мм2, К=6,6-8,8. Использование более высоких объемных концентраций (А=1,8108 МК/см3) приводило к увеличению параметров (С=2,63,6106 МК/мм2 и К=144-200). Аналогичный штамм, полученный от производства "Н", по указанным критериям был несколько хуже: С=2,4-3,3105 МК/мм2, К=24-33 при А=1107 и С=1,4-2,4106 МК/мм2, К=121-186 при А=1108. Штаммы E. coli, предоставленные производствами "Н" и "Д", также имели разницу в гистадгезивной активности (С=1,1103 и 6,6102 МК/мм2, соответственно).

Таким образом, экологический оптимум конструктивных видов во многом определяется сопряженностью между ними и зависит от гистадгезивных свойств конкретного штамма. Пересыщение микробиоценоза даже представителями конструктивной фракции может приводить к дисбиотическим нарушениям.

При депрессии (исчезновение или снижение плотности популяции) конструктивной фракции доминантных, содоминантных и, возможно, некоторых второстепенных видов, увеличивается плотность оппортунистической микрофлоры, количество которой в составе естественного микробиоценоза не должно превышать установленных значений. Так, опыт показывает, что при выявлении в фекалиях представителей этой консорции до 103-4 КОЕ/г клиническая симптоматика обычно не проявляется. Иными словами, буферность микробиоценоза допускает вегетирование в кишечнике некоторого количества посторонних видов без существенных нарушений состава и функций сообщества.

Кроме нарушения сопряженности между диагностическими, т.е. характерными конкретному хозяину видами, причиной флуктуаций или (экзо-) эндодинамических смен могут быть:
Появление в составе микробиоценоза хозяина несвойственных ему новых штаммов доминантных, содоминантных или второстепенных видов, приведшее к симбиотическому конфликту (превышение ими допустимой плотности популяции и утрата функциональных обязательств). Например, это случается при использовании пробиотиков или пищевых добавок, которые включают нетолерантные штаммы, т.е. штаммы, не свойственные населению данной местности.

Частичная или полная подмена конструктивной фракции не диагностическими, но относящимся к этим же родам микроорганизмами или нейтральными видами. Как правило, эта микрофлора не несет функциональных обязательств, поэтому внедрение её в пристеночный микробиотоп приводит к утрате антагонистических или других функций биопленки.

Внедрение в пристеночный микробиотоп в силу каких-то экзогенных или эндогенных причин оппортунистических микроорганизмов, приводящее к превышению ими допустимой насыщенности, последующая колонизация и вытеснение диагностических доминант. Чаще всего это случается у лиц с органическими или функциональными нарушениями кишечника, особенно в детском возрасте. Этиологическим фактором, в первую очередь, являются возбудители внутрибольничных инфекций, виды Klebsiella pneumoniae, Staphylоcoccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, энтеропатогенные Escherichia coli, а также возбудители хронической патологии кишечника Clostridium difficile, Helicobacter pylori, Candida albicans и другие.

Внедрение в полостной микробиотоп значительных концентраций оппортунистической микрофлоры и её токсических метаболитов, что приводит к временному или длительному нарушению архитектоники биопленки. Этиологическим фактором в этих случаях могут являться возбудители пищевых токсикоинфекций: Staphylococcus aureus, некоторые виды родов Salmonella или другие обитатели, как правило, полостного микробиотопа.

Факторы, регулирующие естественные флуктуации микробиоценозов, происходящие в течение жизни человека, например, при возрастных изменениях физиологического гомеостаза. Так, адаптация доминантного вида или штамма к предоставленному хозяином ареалу, т.е. экологическая конституция вида или штамма, в течение жизни может не удовлетворять хозяина, что приводит к биотипическому отбору. Например, проводимые в 1982 году исследования показали, что экологический спектр рода Bifidobacterium в детском возрасте представлен видами: B. bifidum, B. infantis, B. breve (совместно) 51,9%, причем виды B. breve и B. infantis встречаются только у грудных детей и сравнительно редко [3]. B. longum 34,8% B. adolescentis 13,3%, причем последний из перечисленных видов чаще всего выделяется у детей, находящихся на искусственном вскармливании при снижении общего количества бифидофлоры. У взрослых ведущим видом является B. longum до 75%, B. bifidum до 25,9%, остаток приходится на B. adolescentis. В пожилом возрасте превалирующим видом выступает B. adolescentis, который в экологическом спектре бифидофлоры указанного контингента занимает 56-85%.

Экологические и социальные факторы отбора эндотрофных микроорганизмов. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что более чем 80% населения страдает микроэкологическим дисбалансом разной степени тяжести. Исследования микроэкологии кишечника населения трех регионов планеты показали отклонения от принятой нормы в сторону снижения: бифидофлоры (100; 47,6; 61,1)%, лактобацилл (64,5; 61,9; 16,7)% и в сторону повышения: клостридий (58,1; 33,4; 22,2)% [6]. Оценивая сложившуюся ситуацию, можно думать о дрейфе микроэкологического спектра, связанном с изменениями диеты и условий жизни населения. Следует ли рассматривать это явление как приспособительную реакцию или как депрессию корпоративного бактериального органа, покажет будущее.



Формирование, сохранение или регрессивные смены микробиоценозов происходят в ряду поэтапных, последовательно включающихся, но параллельно работающих в течение жизни механизмов.

В настоящей работе мы рассмотрим первый из перечисленных этапов.

В отличие от перемещения во внешней среде патогенной микрофлоры, механизмы передачи эубиотиков служат физиологической цели, но общие законы распространения представителей той и другой консорции одинаковы. Напомним, что, согласно существующим представлениям, механизмы передачи делят на фекально-оральный, воздушно-капельный, трансмиссивный и контактный. Каждый имеет свои пути передачи. Так, фекально-оральный механизм осуществляется контактно-бытовым, водным и пищевым путем; воздушно-капельный воздушно-капельным и воздушно-пылевым. Для контактного механизма характерны половой, контактно-бытовой и не вошедший в классификацию родовой и манипуляционный пути передачи. Каждый представитель эубиотиков использует соответствующий ему способ заселения, например, при внедрении в кишечник человека бифидофлоры включается фекально-оральный механизм. Большое значение в период кормления ребенка грудным молоком имеет ареал соска молочной железы, куда эубиотики попадают, используя транслокационный или другие пути передачи. Влагалище новорожденной девочки заселяется лактобациллами посредством контактного механизма. Для эубиотиков также характерны родовой и манипуляционный пути, кроме того, их внедряют искусственным путем. В животном мире рециркуляция ЭМБ поддерживается при заглатывании фекалий окружающих особей или собственных. Циркуляция эубиотиков между биотопами и их ярусами может осуществляться транслокационным путем [1].

Все вышеизложенное дает основание при обобщении природной циркуляции эубиотиков (донор внешняя среда-реципиент) перенести известные принципы эпидемического распространения возбудителей на эубиотический процесс.

Успешному переносу эубиотиков от донора к реципиенту способствует агрегирование микробных клеток в различные по размеру конгломераты (микроколонии). Их архитектонику, размер и прочность определяют свойства вида или штамма, специфичность ареала обитания, возраст популяции, условия культивирования, состав питательного субстрата, давление лимитирующих факторов и другое. Формирование клеточных конгломератов происходит за счет коадгезии (слипание клеток между собой) или соадгезии (иммобилизация клеток на частицах носителей не являющихся структурными компонентами живых тканей). В биологическом плане образованные из конгломератов колонии, в отличие от клона, ведущего начало от единичных клеток, обладают большей вероятностью приобретения гетерогенных свойств популяции и сохранения жизнеспособности отдельных клеток в составе конгломерата. Формируется своеобразная многоклеточная система со своими механизмами саморегуляции. Развитие популяций, способных к постоянной фрагментации конгломератов, имеет принципиальные отличия от развития популяций, не имеющих этих свойств.

Известно, что агрегирование микроорганизмов в микроколонии ("инфектоны") является необходимым условием развития эпидемического, эубиотического, инфекционного процессов, а также эубиоза [5]. В этих случаях каждый из конгломератов представляет заражающую или репродуктивную дозу, которая при дальнейшем развитии популяций определит пути и уровни эубиотико-хозяинных или паразито-хозяинных отношений. Сформированные конгломераты ЭМБ могут быть первичными и вторичными. Образование первичных доз, или первичное агрегирование клеток, осуществляется как во внешней среде, так и внутри полого органа. Так, при формировании микробиоценозов новорожденного эубиотики в виде первичных репродуктивных доз проникают из внешней среды и одновременно могут образовываться в ограниченном количестве внутри биотопа за счет ко- или соадгезии. Вторичные дозы или вторичные конгломераты являются следствием размножения микрофлоры в биотопе, в качестве носителя используются отторгнутые или отторгающиеся фрагменты слизистых оболочек или элементы химуса. Вторичные дозы по своей сути идентичны первичным, но предназначены для сохранения популяции как в локальной зоне, так и для ее распространения по всей поверхности органа. В этот период начинает функционировать многофакторная система лимитирующих и стимулирующих механизмов, тогда же происходит адаптация морфологических структур и физиологических признаков штамма к условиям микробиотопа. В отличие от эукариотических клеток, бактерии образуют временные, непрочные конгломераты при помощи наружных органелл (и) или путем образования специальных связок на клеточной стенке. Значительная роль в коадгезии принадлежит бактериальному гликокаликсу, который стабилизирует функциональность микроколоний. Кроме того, бактерии агрегируются при делении клеток в общем чехле, состоящем из гликокаликса или вещества капсулы, образуя зооглеи или представляя связки переплетенных нитей по типу сибиреязвенных бацилл. Некоторые ценобионты, например, бифидобактерии, способны создавать комплексы переплетенных между собой вегетативных клеток.

Большинство бактерий создает конгломераты при помощи соадгезии на частицах органической или неорганической природы, например, капельках слюны, слизи, химуса или сорбентах, которые выступают в роли "центров кристаллизации" или склеивающего материала. Механизм соадгезии (иммобилизации) осуществим благодаря сорбционным свойствам веществ и адгезивным свойствам бактерий. Соадгезивность той и другой взаимодействующей поверхности может быть различной и зависит от условий среды, типа и качества сорбционного материала, а также от биологической характеристики штамма. Говорить о видовой адгезивной специфичности в отношении конкретного сорбента было бы неправильным. Селективные преимущества получают штаммы, которые без ущерба жизнеспособности способны взаимодействовать с частицами веществ и создавать поверхностные концентрации, соразмерные биологически дискретной дееспособной плотности. Зависимость между агрегацией ЭМБ и уровнем БДДП можно наблюдать, когда некоторые виды с большими значениями БДДП и одновременно слабыми коадгезивными или соадгезивными возможностями не способны создать в кишечнике конгломераты, пригодные для последующей колонизации. Соадгезивные (иммобилизованные на сорбентах) бактериальные конгломераты отличаются от коадгезивных большей возможностью накопления метаболитов в эдасфере (пространство вокруг микроколонии), большей сохранностью во внешней и внутренней среде и большей гистадгезивностью. К этому необходимо добавить, что коадгезированные микроорганизмы получают значительное селективное преимущество благодаря увеличенной взаимодействующей поверхности бактериального комплекса, а в случае соадгезии, дополнительно, за счет свободной поверхности сорбционного материала. Разрушают микробные конгломераты перистальтические колебания, определенные физикохимические состояния содержимого кишечника, вещества, обладающие превалирующим сорбционным эффектом в отношении носителя, а также потеря адгезивных свойств популяцией.

В эпидемическом процессе свойство бактерий формировать первичные конгломераты можно наблюдать в период летне-осенних эпидемических подъемов острых желудочно-кишечных заболеваний. В этот период в пищу употребляются продукты, богатые клетчаткой или пектинами. Эти вещества обладают соадгезивными свойствами и представляют подходящую основу для формирования микроколоний. ЭМБ хорошо сорбирует гидрофобная поверхность кожуры слив, абрикос или других плодов, накопление их биомассы происходит в кисломолочных или квашеных продуктах, при этом клетки слипаются в агрегаты за счет собственного взаимодействия или за счет сорбционных свойств пищи.

Надо полагать, что при агрегации патогенной или оппортунистической микрофлоры в окружающих конгломераты эдасферах увеличивается концентрация токсических метаболитов, агрессивных факторов и веществ, поддерживающих жизнеспособность и функциональность бактерий. Этот эффект не будет иметь значения до какого-то критического уровня, допущенного эволюционно приобретенными барьерными механизмами и индивидуальными признаками хозяина (возраст, в некоторых случаях пол, сопутствующая патология и другое). Достижение критической концентрации метаболитов в эдасфере, превышающей возможности барьера, неминуемо приводит к болезни. Сниженные барьерные механизмы ослабленного человека или ребенка не способны защитить организм от эволюционно допустимой дозы, что дает дополнительные возможности агрессивному ценобионту. Таким образом, конгломерацию и соадгезию можно считать общебиологическими свойствами бактерий, эволюционно направленными на сохранение вида. Эти свойства присущи практически любым представителям царства прокариот и, в частности, являются необходимым условием, дополняющим возможность развития популяций ЭМБ. Конгломерацию агрессивной микрофлоры можно расценивать как один из факторов, способствующих патогенности бактерий.

При диффузном распределении бактерий вероятность появления критических локальных концентраций метаболитов, которые превышали бы барьерные возможности конкретного индивида, значительно меньшая. Так, например, принято, что наличие в кале Klebsiella spp. до 103 МК/г обычно не приводит к развитию манифестной клинической патологии. При превышении этого показателя диффузное размещение одиночных бактерий заменяется дискретным (в виде микроколоний). В случае, если количество таких конгломератов достигает критического уровня, а локальные концентрации токсинов в эдасферах начинают превышать барьерные возможности хозяина, создаются предпосылки для прогрессивного развития популяции оппортунистического ценобионта. Качественная и количественная характеристика патогенности агрессивных микроорганизмов коррелирует с количеством клеток, включенных в конгломерат. Например, размер инфекционных конгломератов S. dysenteriae, Salmonella typhi, Neisseria gonorrhoeae, наблюдаемый на срезах или в выделениях, не превышает одного десятка клеток. Особо опасные заболевания способна возбудить только одна клетка, например, Yersinia pestis.

Возвращаясь к понятию дозы, напомним, что в настоящем контексте термин "доза" или "локальная доза" обозначает минимальное количество микробных клеток конкретного ценобионта, сконцентрированных в дискретном участке биотопа до степени способности к гистадгезии и дальнейшей локальной репродукции за период, меньший периода ее отмирания или элюции. Математически доза представлена пространственным размещением микробных клеток в объеме кишечного содержимого (МК/v) или на плоскости слизистой в один или несколько мультислоев (МК/s) с необходимой для развития популяции плотностью упаковки [1]. Например, известно, что для возбуждения инфекционного процесса потребуется меньшее количество клеток Shigella dysenteriae, чем S. sonne или энтеропатогенных Escherichia coli. Проведенные нами исследования показали, что число S. flexneri, необходимое для локального развития популяции, составляет в среднем около 37 клеток, приходящихся на поверхность одного колоноцита (около 100 мк/м2). В этом случае концентрация метаболитов, ответственных за пенетрацию (внутриклеточное проникновение) в эдасфере конгломерата превысит защитный уровень барьерной функции эпителиального слоя. Колонизация локального участка слизистой бифидобактериями (B. bifidum) достигается при условии взаимодействия с пристеночным слоем конгломерата, включающего 20180 клеток этих бактерий. Процесс последующей колонизации пристеночного микробиотопа возможен (вероятность 32,1%) при возбуждении не менее 104 локальных участков. Вероятность события повышается до 8691% (например, максимально возможный уровень эффективности для пробиотиков, содержащих B. bifidum, B. longum) при возбуждении не менее 106 локальных участков и продолжительности воздействия не менее 3-4 дней. Указанный принцип лежит в основе механизма действия иммобилизированных пробиотиков "Пробифор", "Бифидумбактерин форте". Вероятность колонизации слизистой при внедрении не иммобилизированных бифидобактерий более проблематична.

Таким образом, представители внедрившейся патогенной, оппортунистической или эубиотической микрофлоры будут способны к начальному этапу колонизации биотопа если:

а) в локально ограниченные участки соответствующего уровня и яруса биотопа будет внесена доза микробных клеток атакующего ценобионта, удовлетворяющая условию БДДП;

б) количество таких взаимодействующих с микрофлорой локальных участков будет достаточным для дальнейшего развития популяции в биотопе или его ярусе;

в) протокооперативный антагонизм и лимитирующие факторы хозяина не будут препятствовать внедрению, размножению и сохранению ценобионта в локальной зоне;

г) факторы, стимулирующие приживление эубиотиков будут активно способствовать этому процессу;

д) внедрившиеся бактериальные клетки будут иметь необходимые для первичного взаимодействия со слизистой хозяина и последующего приживления морфофизиологические признаки.

При несоблюдении перечисленных условий, внедрившаяся микрофлора немедленно уничтожается или покидает биотоп, иногда допустимо ее временное размножение, но только в локальных зонах. В противном случае вначале на отдельных участках слизистой, а затем по всей поверхности уровня или яруса биотопа создадутся предпосылки для перестройки существующего или формированию нового микробиоценоза. Получат ли при этом преимущество агрессивные популяции или эубиотическая микрофлора, будет зависеть от социальных факторов, условий среды обитания и особенностей индивида. Результаты, по понятным причинам, могут быть самыми непредсказуемыми.





Резюме: pабота посвящена актуальной теме бактериологии формированию и сохранению естественного микробиоценоза кишечника человека; освещены вопросы гистадгезии, соадгезии и коадгезии микрофлоры, а также значение этих процессов в формировании микробиоценозов.

Ключевые слова: микробиоценоз, гистадгезия, соадгезия, коадгезия.

http://www.socion.net.ua/med_journal/articles/therapeutics/grigoryev.htm

Алкософт

Исследования гепатопротективного эффекта

В ПНИЛ медицинской цитологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ в 1999 г. проведено экспериментальное изучение влияния на организм лабораторных животных концентрата лактулозы (товарная марка "Алкософт"), при применении его на фоне алкоголя, известного своей высокой гепатотоксичностью.

Известно, что этанол существенно влияет на течение биохимических и биофизических процессов в организме, активно вмешивается в процессы биотрансформации эндо- и экзогенных соединений, оказывая таким образом многостороннее повреждающее действие на организм и особенно на его гепатобилиарную систему (Олейник, 1984; Саратиков и др., 1996; Lео, 1993; Kunitohet al., 1996).

Алкогольная интоксикация организма сопровождается выраженной активацией свободно-радикального окисления липоидов в биологических мембранах клеток печени и на этом фоне - снижением функциональных возможностей органа.

Нарушения синтетической функции печени могут отражаться на активности секретируемого в печени (a1-протеиназного ингибитора (a1-ПИ), который является основным ингибитором гранулоцитарной эластааы и относится к белкам острой фазы воспаления.

При дефиците (a1-ПИ свободная эластаза способна оказывать мощное деструктивное действие. Она гидролизует эластин и коллаген соединительной ткани, в том числе базальных мембран микрососудов, а также целый спектр тканевых и плазменных белков, включая компоненты комплемента, a1-ПИ, иммуноглобулины, транспортные и другие белки, и может играть решающую роль в патогенезе ДВС-синдрома, тромбогеморрагических и деструктивных процессов.

Нарушение баланса протеиназной и антипротеиназной активности, характеризующееся значительной активацией плазменных протеиназ и истощением ингибиторного потенциала, может приводить к неконтролируемому протеолизу, обусловливающему нарушение проницаемости биологических барьеров и функционирования различных систем жизнеобеспечения организма.

Уровень активности a1-ПИ может быть косвенным показателем состояния синтетической функции печени. В сочетании с определением активности эластазы, активность этого ингибитора отражает интенсивность процессов активации и дегрануляции нейтрофилов, выраженность воспалительной реакции и ее деструктивного компонента, адаптационные возможности организма.

Значительный интерес представляет также определение уровня эндогенного лизоцима - полифункционального защитного фактора организма, принимающего участие в регуляции многих систем регуляции гомеостаза и отражающего состояние неспецифической противоинфекционной и антитоксической реактивности.

В задачи настоящего исследования входило:

На модели алкогольного поражения у крыс изучить влияние Алкософта (сиропа лактулозы) на следующие показатели:

морфологическое состояние печени,

антипротеиназную и эластазоподобную активность плазмы крови,

содержание лизоцима в сыворотке крови.

Материалы и методы

При выполнении работы использованы:

"Алкософт" - жидкий концентрат лактулозы, содержащий 40% лактулозы, 16% других углеводов (12%. лактозы и 4 % галактозы) и 1 % золы;

спирт этиловый 40%;

крысы линии Вистар массой тела 135-160 г;

биологический материал (печень, кровь, фекалии) от животных.

Алкогольный гепатит у крыс линии Вистар вызывали интрагастральным введением этанола в дозе 7 мл 40% водного раствора на 1 кг массы тела 1 раз в сутки в течение 21 дня (Мансуров и др.,1985). "Алкософт", вводили одновременно о этанолом из расчета дозы лактулозы 125 мг/кг.

Материал для исследования брали через 24 ч после последнего введения препаратов, сразу после забоя животных декапитацией.

Иссеченные кусочки печени фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина и заливали в парафин. Гистологические исследования проводили на срезах толщиной 5 мкм, окрашенных гематоксилин-эозином, альциановым синим, гематоксилином Эрлиха и эозином.

Сыворотку крови для биохимических исследований получали ив цельной крови центрифугированием при 3500 g в течение 20 минут. Образцы хранили 1-3 недели до исследования (при -20`С).

Для оценки эластаpоподобной активности (ЭПА) в качестве субстрата использовали ВОС-Аla-ONp [Visser L , Blout E.R, 1972].

Функциональную активность а1-ПИ определяли энзиматическим методом [Нартикова В.Э.,Пасхина Т.О., 1979].

Определение содержания лизоцима в сыворотке крови проводили микробиологическим чашечным методом с использованием клеточных стенок Micrococus lysodeikticus [Каграманова К.А. .Ермольева 3.В. ,1966].

http://lactulose.vipclass.ru/mainframe.files/gepatoprotect.htm

Алкософт

углеводный модуль для алкогольной промышленности



Гепатопротективные свойства.

результаты исследований и выводы.

Морфологическое исследование печени на модели алкогольного гепатита у крыс.

Исследована печень 24 крыс линии Вистар (питомник Столбовая), массой тела 110-186 г. В опыт взяты следующие группы животных:

Контроль (интактные крысы)

Алкоголь (40% этанол, 7 мл/кг)

Алкоголь + Алкософт (лактулоза -125 мг/кг)

Морфологическую оценку состояния ткани печени в гистологических препаратах проводили о использованием полуколичественного метода Х.Х. Мансурова и Г.К. Мироедова (1988), при котором для характеристики течения острого и хронического гепатита авторы выделяют обязательные и необязательные морфологические признаки.

К обязательным признакам авторы относят:

перивенулярное поражение гепатоцитов с баллонной дистрофией и некрозом;

тельца Маллори (алкогольный гиалин - фибриллярный и гранулярный);

лейкоцитарная инфильтрация;

перицеллюлярный фиброз.

Необязательными признаками считают:

ожирение печени;

ацидофильные тельца;

оксифильные гепатоциты;

фиброз печеночных вен;

пролиферация желчных протоков; - холестаз.

В наших экспериментах у интактных крыс (контрольная группа) в печени отсутствовали все вышеперечисленные обязательные и необязательные морфологические признаки гепатита (см. фото) и (см. таблицу 1).

В группе животных, получавших в течение 3 недель 40% алкоголь в дозе 7 мл/кг, выявлен умеренный острый алкогольный гепатит (см. фото), который характеризовался баллонной дистрофией и некрозом отдельных гепатоцитов перицентральных и интермедиарных зон печеночных долек.

В указанных зонах цитоплазма большинства гепатоцитов была оксифильной и содержала алкогольный гиалин: преимущественно фибриллярный и реже - гранулярный. Признаков холестаза не обнаружено.

В этих же зонах печеночных долек, а также перипортально выявлялась лейкоцитарная инфильтрация с фиброзом печеночных вен портальных трактов. В цитоплазме перицентральных гепатоцитов обнаруживалась мелкокапельная жировая дистрофия. Среди гепатоцитов интермедиарных зон печеночных долек определялись единичные ацидофильные тельца, а в портальных трактах - пролиферирующие желчные протоки (см. таблицу 1).

В печени крыс, которым одновременно с алкоголем вводили Алкософт (лактулоза в дозе 125 мг/кг,) морфологические признаки алкогольного гепатита были минимально выраженными (см. таблицу 1) и (см. фото).

У всех животных этой группы отсутствовали перивенулярные повреждения гепатоцитов, не отмечалось баллонной дистрофии и некроза гепатоцитов.

Цитоплазма перицентральных и интермедиарных гепатоцитов была оксифильной, отсутствовал гранулярный алкогольный гиалин, хотя отмечался слабо выраженный фиброз печеночных вен, а у 3 из 5 животных была выявлена слабая лейкоцитарная инфильтрация в портальных трактах (см. таблицу 1).

У 4 из 5 крыс этой группы практически отсутствовала внутридольковая и портальная лейкоцитарная инфильтрация при наличии минимального фиброза портальных полей.

У всех животных этой группы не определялось перицеллюлярного фиброза, ожирения печени, ацидофильных телец, пролиферации желчных протоков портальных полей.

Влияние Алкософта на ЭПА, активность a1-ПИ и содержание лизоцима на модели алкогольного гепатита

Полученные нами данные о гепатопротективном эффекте Алкософта при экспериментальном гепатите определили целесообразность изучения ее влияния на состояние протеолитических систем организма, тесно связанных о синтетической функцией печени.

Как показали наши исследования, проведенные совместно с кафедрой биохимии РМА ПО, у интактных крыс линии Вистар показатели активности a1-ПИ в сыворотке крови варьировали от 12,23 до 38,3 кг/мл и составляли в среднем 27,01+ 2,8 кг/мл.

Эластазоподобная активность (ЭПА) сыворотки крови у крыс при этом составляла в среднем 3, 91+ 0, 36 кг/мл.

Под влиянием длительного применения алкоголя наблюдалась некоторая тенденция к повышению уровня ЭПА и снижению антипротеиназной активности плазмы крови крыс, хотя при уровне достоверности р=0,05 эти показатели существенно не отличались от нормы (см. таблицу 2).

По сравнению с показателями в группе животных, получавших только алкоголь, у крыс, которым на фоне алкоголя вводили Алкософт, проявлялась четкая тенденция к снижению ЭПА и возрастанию активности ингибитора, при этом также не было достоверных отличий от контрольного уровня (р >О) ( см графики 1,2).

Содержание сывороточного лизоцима у крыс, получавших алкоголь, достоверно снижалось по сравнению с таковым у интактных животных и составило 0,59+ 0,01 мкг/мл при 0,92+ 0,07 в контроле. Под влиянием Алкософта уровень лизоцима оставался на уровне нормы, составив в среднем 1,08+ 0,04 мкг/мл (см. таблицу 2) и (см. график 3)

Подученные данные свидетельствуют о том, что Алкософт в дозе 125 мг/кг улучшает функциональное состояние тестируемых систем обеспечения плазменного протеолиза и неспецифической резистентности организма, предотвращая их нарушения, индуцированные алкоголем.

Выводы:

1. На экспериментальных моделях алкогольного гепатита у крыс морфологически выявлено защитное действие «Алкософта» (сиропа лактулозы) на ткань печени.

2. «Алкософт» в дозе лактулозы 125 мг/кг оказывает выраженное гепато-протективное дейст-вие у крыс при одновременном применении о алкоголем в течение 3 недель.

3. Гепатозащитное действие «Алкософта» (сиропа лактулозы) сопровождалось коррекцией активности плазменного протеолиза и улучшением неспецифи-ческой резистентиости орга-низма по показателям активности a1-ПИ, ЭПА и уровня лизоцима в сыворотке крови.



Зав. ПНИЛ медицинской цитологии РМА П0,
Засл. деятель науки РФ, профессор Э.Г. Щербакова

http://lactulose.vipclass.ru/mainframe.files/gepatoprotect1.htm

Алкософт

Исследования гепатопротективного эффекта

В ПНИЛ медицинской цитологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ в 1999 г. проведено экспериментальное изучение влияния на организм лабораторных животных концентрата лактулозы (товарная марка "Алкософт"), при применении его на фоне алкоголя, известного своей высокой гепатотоксичностью.

Известно, что этанол существенно влияет на течение биохимических и биофизических процессов в организме, активно вмешивается в процессы биотрансформации эндо- и экзогенных соединений, оказывая таким образом многостороннее повреждающее действие на организм и особенно на его гепатобилиарную систему (Олейник, 1984; Саратиков и др., 1996; Lео, 1993; Kunitohet al., 1996).

Алкогольная интоксикация организма сопровождается выраженной активацией свободно-радикального окисления липоидов в биологических мембранах клеток печени и на этом фоне - снижением функциональных возможностей органа.

Нарушения синтетической функции печени могут отражаться на активности секретируемого в печени (a1-протеиназного ингибитора (a1-ПИ), который является основным ингибитором гранулоцитарной эластааы и относится к белкам острой фазы воспаления.

При дефиците (a1-ПИ свободная эластаза способна оказывать мощное деструктивное действие. Она гидролизует эластин и коллаген соединительной ткани, в том числе базальных мембран микрососудов, а также целый спектр тканевых и плазменных белков, включая компоненты комплемента, a1-ПИ, иммуноглобулины, транспортные и другие белки, и может играть решающую роль в патогенезе ДВС-синдрома, тромбогеморрагических и деструктивных процессов.

Нарушение баланса протеиназной и антипротеиназной активности, характеризующееся значительной активацией плазменных протеиназ и истощением ингибиторного потенциала, может приводить к неконтролируемому протеолизу, обусловливающему нарушение проницаемости биологических барьеров и функционирования различных систем жизнеобеспечения организма.

Уровень активности a1-ПИ может быть косвенным показателем состояния синтетической функции печени. В сочетании с определением активности эластазы, активность этого ингибитора отражает интенсивность процессов активации и дегрануляции нейтрофилов, выраженность воспалительной реакции и ее деструктивного компонента, адаптационные возможности организма.

Значительный интерес представляет также определение уровня эндогенного лизоцима - полифункционального защитного фактора организма, принимающего участие в регуляции многих систем регуляции гомеостаза и отражающего состояние неспецифической противоинфекционной и антитоксической реактивности.

В задачи настоящего исследования входило:

На модели алкогольного поражения у крыс изучить влияние Алкософта (сиропа лактулозы) на следующие показатели:

морфологическое состояние печени,

антипротеиназную и эластазоподобную активность плазмы крови,

содержание лизоцима в сыворотке крови.

Материалы и методы

При выполнении работы использованы:

"Алкософт" - жидкий концентрат лактулозы, содержащий 40% лактулозы, 16% других углеводов (12%. лактозы и 4 % галактозы) и 1 % золы;

спирт этиловый 40%;

крысы линии Вистар массой тела 135-160 г;

биологический материал (печень, кровь, фекалии) от животных.

Алкогольный гепатит у крыс линии Вистар вызывали интрагастральным введением этанола в дозе 7 мл 40% водного раствора на 1 кг массы тела 1 раз в сутки в течение 21 дня (Мансуров и др.,1985). "Алкософт", вводили одновременно о этанолом из расчета дозы лактулозы 125 мг/кг.

Материал для исследования брали через 24 ч после последнего введения препаратов, сразу после забоя животных декапитацией.

Иссеченные кусочки печени фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина и заливали в парафин. Гистологические исследования проводили на срезах толщиной 5 мкм, окрашенных гематоксилин-эозином, альциановым синим, гематоксилином Эрлиха и эозином.

Сыворотку крови для биохимических исследований получали ив цельной крови центрифугированием при 3500 g в течение 20 минут. Образцы хранили 1-3 недели до исследования (при -20`С).

Для оценки эластаpоподобной активности (ЭПА) в качестве субстрата использовали ВОС-Аla-ONp [Visser L , Blout E.R, 1972].

Функциональную активность а1-ПИ определяли энзиматическим методом [Нартикова В.Э.,Пасхина Т.О., 1979].

Определение содержания лизоцима в сыворотке крови проводили микробиологическим чашечным методом с использованием клеточных стенок Micrococus lysodeikticus [Каграманова К.А. .Ермольева 3.В. ,1966].

http://lactulose.vipclass.ru/mainframe.files/gepatoprotect.htm

Алкософт

углеводный модуль для алкогольной промышленности



Гепатопротективные свойства.

результаты исследований и выводы.

Морфологическое исследование печени на модели алкогольного гепатита у крыс.

Исследована печень 24 крыс линии Вистар (питомник Столбовая), массой тела 110-186 г. В опыт взяты следующие группы животных:

Контроль (интактные крысы)

Алкоголь (40% этанол, 7 мл/кг)

Алкоголь + Алкософт (лактулоза -125 мг/кг)

Морфологическую оценку состояния ткани печени в гистологических препаратах проводили о использованием полуколичественного метода Х.Х. Мансурова и Г.К. Мироедова (1988), при котором для характеристики течения острого и хронического гепатита авторы выделяют обязательные и необязательные морфологические признаки.

К обязательным признакам авторы относят:

перивенулярное поражение гепатоцитов с баллонной дистрофией и некрозом;

тельца Маллори (алкогольный гиалин - фибриллярный и гранулярный);

лейкоцитарная инфильтрация;

перицеллюлярный фиброз.

Необязательными признаками считают:

ожирение печени;

ацидофильные тельца;

оксифильные гепатоциты;

фиброз печеночных вен;

пролиферация желчных протоков; - холестаз.

В наших экспериментах у интактных крыс (контрольная группа) в печени отсутствовали все вышеперечисленные обязательные и необязательные морфологические признаки гепатита (см. фото) и (см. таблицу 1).

В группе животных, получавших в течение 3 недель 40% алкоголь в дозе 7 мл/кг, выявлен умеренный острый алкогольный гепатит (см. фото), который характеризовался баллонной дистрофией и некрозом отдельных гепатоцитов перицентральных и интермедиарных зон печеночных долек.

В указанных зонах цитоплазма большинства гепатоцитов была оксифильной и содержала алкогольный гиалин: преимущественно фибриллярный и реже - гранулярный. Признаков холестаза не обнаружено.

В этих же зонах печеночных долек, а также перипортально выявлялась лейкоцитарная инфильтрация с фиброзом печеночных вен портальных трактов. В цитоплазме перицентральных гепатоцитов обнаруживалась мелкокапельная жировая дистрофия. Среди гепатоцитов интермедиарных зон печеночных долек определялись единичные ацидофильные тельца, а в портальных трактах - пролиферирующие желчные протоки (см. таблицу 1).

В печени крыс, которым одновременно с алкоголем вводили Алкософт (лактулоза в дозе 125 мг/кг,) морфологические признаки алкогольного гепатита были минимально выраженными (см. таблицу 1) и (см. фото).

У всех животных этой группы отсутствовали перивенулярные повреждения гепатоцитов, не отмечалось баллонной дистрофии и некроза гепатоцитов.

Цитоплазма перицентральных и интермедиарных гепатоцитов была оксифильной, отсутствовал гранулярный алкогольный гиалин, хотя отмечался слабо выраженный фиброз печеночных вен, а у 3 из 5 животных была выявлена слабая лейкоцитарная инфильтрация в портальных трактах (см. таблицу 1).

У 4 из 5 крыс этой группы практически отсутствовала внутридольковая и портальная лейкоцитарная инфильтрация при наличии минимального фиброза портальных полей.

У всех животных этой группы не определялось перицеллюлярного фиброза, ожирения печени, ацидофильных телец, пролиферации желчных протоков портальных полей.

Влияние Алкософта на ЭПА, активность a1-ПИ и содержание лизоцима на модели алкогольного гепатита

Полученные нами данные о гепатопротективном эффекте Алкософта при экспериментальном гепатите определили целесообразность изучения ее влияния на состояние протеолитических систем организма, тесно связанных о синтетической функцией печени.

Как показали наши исследования, проведенные совместно с кафедрой биохимии РМА ПО, у интактных крыс линии Вистар показатели активности a1-ПИ в сыворотке крови варьировали от 12,23 до 38,3 кг/мл и составляли в среднем 27,01+ 2,8 кг/мл.

Эластазоподобная активность (ЭПА) сыворотки крови у крыс при этом составляла в среднем 3, 91+ 0, 36 кг/мл.

Под влиянием длительного применения алкоголя наблюдалась некоторая тенденция к повышению уровня ЭПА и снижению антипротеиназной активности плазмы крови крыс, хотя при уровне достоверности р=0,05 эти показатели существенно не отличались от нормы (см. таблицу 2).

По сравнению с показателями в группе животных, получавших только алкоголь, у крыс, которым на фоне алкоголя вводили Алкософт, проявлялась четкая тенденция к снижению ЭПА и возрастанию активности ингибитора, при этом также не было достоверных отличий от контрольного уровня (р >О) ( см графики 1,2).

Содержание сывороточного лизоцима у крыс, получавших алкоголь, достоверно снижалось по сравнению с таковым у интактных животных и составило 0,59+ 0,01 мкг/мл при 0,92+ 0,07 в контроле. Под влиянием Алкософта уровень лизоцима оставался на уровне нормы, составив в среднем 1,08+ 0,04 мкг/мл (см. таблицу 2) и (см. график 3)

Подученные данные свидетельствуют о том, что Алкософт в дозе 125 мг/кг улучшает функциональное состояние тестируемых систем обеспечения плазменного протеолиза и неспецифической резистентности организма, предотвращая их нарушения, индуцированные алкоголем.

Выводы:

1. На экспериментальных моделях алкогольного гепатита у крыс морфологически выявлено защитное действие «Алкософта» (сиропа лактулозы) на ткань печени.

2. «Алкософт» в дозе лактулозы 125 мг/кг оказывает выраженное гепато-протективное дейст-вие у крыс при одновременном применении о алкоголем в течение 3 недель.

3. Гепатозащитное действие «Алкософта» (сиропа лактулозы) сопровождалось коррекцией активности плазменного протеолиза и улучшением неспецифи-ческой резистентиости орга-низма по показателям активности a1-ПИ, ЭПА и уровня лизоцима в сыворотке крови.



Зав. ПНИЛ медицинской цитологии РМА П0,
Засл. деятель науки РФ, профессор Э.Г. Щербакова

http://lactulose.vipclass.ru/mainframe.files/gepatoprotect1.htm

Нарушение функций печени и дисбиоз при жировом гепатозе и липидном дистресс-синдроме и их лечение препаратом

Петухов В. А., А. В. Каралкин, Т. И. Ибрагимов, Н. А. Петухова, А. Ю. Брюшков, Н. Е. Ващенко

Российский гастроэнтерологический журнал, 2001, 2, с.93-104

Кафедра факультетской хирургии РГМУ и КБ 83 ФУ "Медбиоэкстрем" МЗ РФ.

Резюме

В работе изучены нарушения функций печени при липидном дистресс-синдроме и их связь с патологией микрофлоры толстой кишки. Показаны выраженные дисбиотические изменения, проявляющиеся снижением общего уровня летучих жирных кислот и повышением анаэробного индекса. Оценено влияние на функции печени препарата "Дюфалак" (лактулоза).

Ключевые слова: дислипопротеидемия, липидный дистресс-синдром, печень, ретикулоэндотелиальная система, микрофлора, летучие жирные кислоты, дисбиоз.

Нарушения липидного метаболизма и связанные с ними заболевания изучаются в последние годы достаточно интенсивно. Результатом такого пристального внимания явилась систематизация накопленной информации и интегрирование различных патологических состояний, основу которых составляет дислипопротеидемия, в липидный дистресс-синдром (ЛДС) [15]. Независимо от органа-мишени (артерии, желчный пузырь, поджелудочная железа, печень и др.) изменения метаболизма при ЛДС носят системный характер и сопровождаются нарушением синтеза желчи в гепатоцитах, активизацией системы перекисного окисления липидов, угнетением активности ретикулоэндотелиальной системы печени [6,12,13,14,15], кохлеовестибулярными расстройствами и энцефалопатией [11].

Основным органом-мишенью при ЛДС является печень [4,6,15]. Ее поражение проявляется в виде дистрофии и стеатоза (жирового гепатоза). При этом многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями (в том числе и нашими собственными) было доказано, что в развитии дегенеративных изменений печени основную роль играет ее ретикулоэндотелиальная система (РЭС), действующая в тесной кооперации с гепатоцитами [4,5,8]. Важным звеном в патогенезе ЛДС признано нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЭГЦЖК), устранение которых по сути и представляет основную задачу различных консервативных и хирургических методов лечения (имеется в виду блокада ЭГЦЖК) [5,12,15,16,17]. Эффективность такого подхода была с успехом доказана при лечении различных клинических форм ЛДС, таких как облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей [12], хронической ишемической болезни органов пищеварения [6], хронической ишемической болезни сердца [23], ангиогенных кохлеовестибулопатиях [11], церебральном атеросклерозе [33], холестерозе желчного пузыря [15] и жировом гепатозе [5,15].

К сожалению, до настоящего времени значению микробной экологии пищеварительного тракта в реализации физиологических функций и патологических нарушений печени при ЛДС уделяется необоснованно мало внимания. При этом упускается из вида участие в процессах основного механизма поддержания баланса холестерина в организме - ЭГЦЖК, наряду с печенью, и микрофлоры пищеварительного тракта [18]. При снижении детоксикационной функции микрофлоры кишечника, связанной с микроэкологическими нарушениями различного генеза, первый "удар" на себя принимает печень [18]. Это с одной стороны. С другой - подавляющее большинство микроорганизмов характеризуются резко выраженной способностью деконьюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконьюгирующей активностью в отношении связанных желчных кислот) и образования токсических эндогенных солей желчных кислот [30] являются важными предпосылками для возникновения нарушений всех функций печени, включая деятельность купферовских ее клеток и всей системы мононуклеарных макрофагов [8].

При дисбалансе микробной экологии, вызванном увеличенной пролиферацией потенциально-патогенных грамнегативных бактерий, значительно возрастает концентрация эндотоксинов в просвете кишечника. Эндотоксины, проникая через слизистую оболочку кишечника, поступают сначала в местную (интестинальную), а затем и через воротную систему в печень, способны инициировать в ней различные повреждения, включая жировое перерождение ее паренхимы [18]. Кроме того, эндотоксины, повреждая РЭС печени, увеличивают различные гепатотоксические эффекты купферовских клеток [34].

Таким образом, формирование и прогрессирование липидного дистресс-синдрома необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микробиотой пищеварительного тракта. На это непосредственно указывают многочисленные данные о том, что процессы синтеза, циркуляции и метаболизма желчных кислот, холестерина, стероидных гормонов и т.д. протекают с обязательным участием микрофлоры кишечника [18].

Целью данного исследования было изучение нарушений микробиоты толстой кишки при липидном дистресс-синдроме и оценка влияния на них препарата "Дюфалак" (лактулоза).

Материалы и методы

Работа основана на результатах обследования и лечения 39 пациентов с липидным дисресс-синдромом в клинике факультетской хирургии РГМУ и Федеральном сурдофониатрическом Центре клинической больницы 83 ФУ "Медбиоэкстрем". Ведущими клиническими проявлениями ЛДС были симптомы ангиогенной кохлеовестибулопатии, характерные для сосудистого органа-мишени - артерий головного мозга: головокружения, шум в голове, головные боли и др. После скрининг-исследования на экспресс-анализаторе "Choletex LDX" (США) показателей липидного обмена и установления факта дислипопротеидемии (ДЛП) дополнительно исследовалась концентрация ферментов печени (критериями отбора явились повышенные по сравнению с нормальными значения ферментов ACT, AЛT и ГГTП), считающихся достоверными "биохимическими маркерами" ЛДС [15.]. Дальнейший отбор пациентов проводился по результатам теста связи чисел (ТСЧ), являющимся эффективным и простым методом обнаружения латентной формы печеночной энцефалопатии, развивающейся, по данным литературы, у 50-70% больных хроническими изменениями печени [40]. В исследование включали пациентов с показателями ТСЧ >30 секунд. Таким образом, 39 пациентов были отобраны по результатам проведения ТСЧ у 67 больных ЛДС, что составило 58% общей когорты.

После обследования у отоневролога больные находились на лечении в факультетской хирургической клинике по поводу дислипопротеидемии и ЛДС.

Патологические изменения в печени (жировой гепатоз) и желчном пузыре (холестероз) устанавливали при ультразвуковом исследовании по авторским методикам клиники.

Функциональная активность ретикулоэндотелиальной системы печени исследовали радионуклидным методом на гаммакамере "Diacam" фирмы "Siemens" после введения радиоизотопного препарата Тс99с-технефит. Этот изотоп активно захватывался купферовскими клетками печени, активность РЭС оценивалась по величине времени максимального захвата (Тмах).

Структурный и метаболический дисбаланс микробиоценоза толстой кишки у пациентов был исследован в Московском НИИ микробиологии и эпидемиологии им. Г.Н.Габричевского. Методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) определялись уровни и спектры летучих жирных кислот в фекалиях (биохимическое исследование), а также проводился копрологический анализ и определялась в материале концентрация секреторного иммуноглобулина А (s-IgA).

Все обследованные пациенты были разделены на две равнозначные по полу и возрасту группы.

Пациенты I группы (n=19) получали восьминедельный курс лечения, синтезированным из лактозы дисахаридом "Дюфалак" в дозе 20-30 мл, в виде сиропа один раз в сутки после завтрака.

Вторая (контрольная) группа пациентов (n=20) в качестве плацебо получала 20-30 мл малинового сиропа ежедневно после завтрака.

Для получения нормативных результатов по аналогичной схеме были обследованы 20 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 25 лет без патологии желудочно-кишечного тракта и не лечившиеся антибиотиками в течение последних 2-х лет.

Статистическая обработка полученных данных и их корреляционный анализ проводимых на персональном компьютере с пакетом программ Excel.

Результаты и их обсуждение

Исследование липидного спектра плазмы крови в обеих группах больных в исходе до лечения (таблица 1) выявило дислипопротеидемию 2Б типа, характеризующуюся достоверным повышением абсолютных концентраций общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), также достоверно сниженное (р< 0,05) 1="р2< 0,05)." n="19)" n="20)" n="19)" n="20)" 1="р2< 0,05)." n="19)" n="20)" > -
s-IgA >250 мкг/мл - 52 + 25** - 105 + 28*,** - 57 + 19** - 61 + 21** -
анаэроб. индекс 0,9 a 0,3 - 1,21 a 0,22 - 1,05 a 0,14 - 1,45 a 0,43 - 1,65 a 0,35 -


примечание: * - р< 0,05 1="р2< 0,05)." >С3 >С4) тем не менее сохранялась.

Таким образом, для жирового гепатоза характерен стандартный профиль ЛЖК и выраженный их количественный дефицит.

Полученные результаты объясняются следующим образом. ЛЖК вырабатываются строгими сахаролитическими анаэробами [24], составляющими почти 90% общей численности микробного сообщества. Значительное снижение количества ЛЖК прежде всего следует рассматривать как проявление тяжелых дисбиотических сдвигов, затрагивающих основные (с точки зрения численности и роли в поддержании гомеостаза) бактериальные семейства и роды, а именно, бифидобактерии, бактероиды, фузо- и эубактерии [18]. Иными словами, снижение концентрации ЛЖК отражает не просто картину дисбиотических нарушений, а изменение глубоких основ инфраструктуры микробного сообщества.

Полученные при анализе ЛЖК данные подтвердило определение величины анаэробного индекса (АИ), количественно оценивающего смещение окислительно-восстановительного потенциала (баланса) продуктов брожения и представляющего собой сумму окислительно-восстановительных потенциалов [24]. До лечения АИ в первой группе пациентов составил 1,21 a 0,22 ед, во второй 1,45 a 0,43 ед. (норма 0,9 a 0,3 ед.), р1=р2< 0,05. Повышение АИ свидетельствовало о серьезных сдвигах всоотношения анаэробы/аэробы в пользу последних, что, собственно говоря, еще раз доказывает и объясняет причину столь выраженного снижения уровней ЛЖК за счет уменьшения количества основных продуцентов уксусной кислоты (бифидо- и лактобактерий [18,24].

Известно, что ЛЖК образуются не только при различных видах брожения глюкозы [1], но и при распаде гликопротеидов, белков, липидов и т.д. [3,9]. Утилизируясь в колоноцитах в рамках цикла Кребса, ЛЖК в значительной (если не основной) мере восполняют энергетические потребности колоноцитов и, кроме того, осуществляют значительный вклад в липо- и гликонеогенез [19,27,41,45].

Возвращаясь к выявленным нарушениям функции печени (депрессия РЭС, ферментемия и дислипропротеидемия) у обследованных больных с жировым гепатозом при ЛДС, следует указать на истинные, наш взгляд, причины возможного развития этих патологических отклонений и роли в них кишечной микрофлоры.

Микрофлора, участвуя во всех процессах детоксикации, происходящих в печени, сама по себе способна осуществлять микробную трансформацию метаболитов, после чего они "легче" и быстрее разрушаются в печени. Кроме этого, сами метаболиты микрофлоры изменяют полярность различных соединений, уменьшая тем самым и скорость экскреции метаболитов, и их транслокацию из кишечника в кровеносное русло [2,3,7,10,22].

Если рассматривать дисбиоз толстой кишки как основной этиологический фактор развития ЛДС, то в защиту этой концепции необходимо дать некоторые пояснения.

В процессах деконъюгации комплексов желчных кислот с таурином и глицином ак- тивное участие принимают ферменты различных бактерий. В норме дезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты при участии секреторного IgA, влияющего на антимикробную активность этих кислот, подавляют рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов даже в естественных для организма концентрациячх [43]. Установленные нами в обеих группах больных в исходе достоверно низкие уровни секреторного s-IgA (таблица 4) свидетельствуют о снижении колонизационной резистентности толстой кишки с одной стороны, а с другой о создании всех условий при непременном участии IgA для развития хронического воспаления тостой кишки.

Дополнительным подтверждением вышеизложенному явились данные изучения корреляционных взаимосвязей ЛЖК с биохимическими показателями кала. Так, концентрация С2 положительно коррелировала с Тмах. печени (r= + 0,55), С3 с индексом затухания УЗ в ткани печени (r= + 0,69) и плотностью стенки желчного пузыря (r= + 0,51), уровень масляной кислоты влиял на значение плотности желчного пузыря (r= + 0,59), концентрации плазменных ферментов печени (r от + 0,77 до + 0,81) и плотность печени (r= + 0,50). АИ в большей степени был взаимосвязан со значениями изо-С4 (r= + 0,61), С5 (r= + 0,75) и плотностью печени (r= + 0,64) и желчного пузыря (r= + 0,71).

Полученные данные позволяют заключить, что нарушения функции печени при ЛДС являются прямым следствием нарушенного симбиоза в системе "микробиота-хозяин" в результате различных агрессивных воздействий (стресс, пищевая агрессия и т.д.). Эти нарушения порождают взаимную агрессию микробиоты и "хозяина". Побеждает в этом "метаболическом поединке" микробиота при помощи активации "ударного" ферментативного аппарата бактерий и высвобождения эндотоксинов. Последние, повреждая эпителий илеоцекального отдела кишечника, в значительной мере нарушают метаболизм желчных кислот в цикле их энтерогепатической циркуляции, проводя, в итоге, к дислипопротеидемии [18,30].

Для коррекции дисбиоза в 1 группе больных был использован препарат Дюфалак (Solvay Pharma). Основной терапевтический эффект препарата Дюфалак состоит в том, что лактулоза является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий [20] и способствует угнетению протеолитической микрофлоры, продуцирующей токсины, а также потенциально патогенной микрофлоры [20,21].

Применение лактулозы в течение 2 месяцев показало следующее. До лечения у 17 из 19 пациентов стул был со склонностью к запорам, составляя, в среднем, 3-4 дефекации в неделю, после приема препарата Дюфалак ежедневный и не зависел от погрешностей в диете. В контрольной группе пациентов на фоне плацебо характеристики стула не изменились (3-4 раза в неделю). Из клинических особенностей следует отметить транзиторный метеоризм после приема препарата Дюфалак у 12 пациентов в первые 4 недели лечения, позже этот симптом не выявлялся.

Важными считаем динамику теста связи чисел (ТСЧ). После лечения препаратом Дюфалак у 18 пациентов (95%) его значение было меньше 30 секунд и лишь у одного больного составил 34 секунды. В контрольной группе больных ТСЧ не изменился и соответствовал латентной стадии печеночной энцефалопатии.

Лечение лактулозой, в первую очередь, отразилось на показателях содержания ЛЖК в толстокишечном содержимом: их концентрация значительно повысилась, однако общий уровень остался достоверно ниже нормы, что можно объяснить коротким курсом лечения. Положительная динамика значений анаэробного индекса, профилей ЛЖК и их изомеров (таблица 4) позволяют считать лечение препаратом Дюфалак достаточно эффективным.

Неожиданные результаты были получены при исследовании липидного метаболизма и содержания ферментов печени. На фоне приема лактулозы произошло достоверное уменьшение содержания ХС, ТГ, ХСЛПНП (таблица 1). При этом также установлено достоверное уменьшение содержание ферментов печени, исключение составила величина ГГТП; уменьшившись вдвое, она сохраняла достоверно повышенные значения.

Вышеуказанное снижение уровней плазменных липидов может быть объяснено торможением активности рН-зависимой 7-a-гидроксилазы печени на фоне приема лактулозы [36]. Подобные факты были установлены и ранее [26,29,37,39]. Все авторы особенно выделяли способность лактулозы снижать уровни плазменных триглицеридов, значение которых в прогрессировании системного атеросклероза трудно переоценить.

Нормализация функции гепатоцитов также может быть обусловлена антиэндотоксическим действием лактулозы, на фоне приема которой установлено системное снижение концентрации эндотоксина и анаэробных грамотрицательных бактерий [28,32].

Полученный гепатопротекторный эффект лактулозы положительным образом сказывается на функции РЭС печени, активность корой достоверно увеличилась в 1 группе, оставаясь на прежнем уровне в контрольной (таблица 3).

В качестве резюме к анализу результатов лечения дисбиотических расстройств лактулозой с целью нормализации функции печени при ЛДС следует выделить главное.

Кишечная микрофлора представляет собой сложный метаболический орган, подобный печени [44], дефекты функционирования которого оказывают огромное влияние на здоровье. При липидном дистресс-синдроме происходит выраженные дисбиотические изменения кишечника, как толстого, так и тонкого, следствием этих нарушений является эндотоксемия, бактериальная транслокация, нарушение функций печени.

Рациональный подход к лечению патологических изменений микрофлоры, осуществляемый в поддержке роста существующей кишечной флоры, физиологически адекватной организму человека, способен нормализовать эти нарушения и стабилизировать течение ЛДС, т.е. уменьшить прогрессирование патологических изменений в органах-мишенях. Применение лактулозы, являющейся идеальной средой для бифидумбактерий и других лактопродуцирующих бактерий, способствует специфическому росту бактерий этих родов, положительным образом влияя на содержание ЛЖК и активность бактериальных ферментов.

Такой подход к лечению ЛДС позволит разработать новые перспективные направления и надеяться на их успех.

http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=726

Длительное применение препарата Дюфалак^

Метаболизация препарата Дюфалак^ в толстом кишечнике не приводит к образованию нефизиологических веществ. Дюфалак^ изменяет кислотность и объем содержимого кишечника, подобно пищевой клетчатке. Длительное применение препарата не только совершенно безвредно, но и полезно, так как помогает кишечнику сохранить или восстановить свою нормальную функцию. У многих больных доза препарата может быть постепенно снижена примерно через 2 месяца лечения. Совершенно невероятно, чтобы Дюфалак^ мог как-либо навредить во время его длительного применения. Это всего лишь сахар. Дюфалак^ сироп и Дюфалак^ порошок не содержат вкусовых добавок или консервантов.
Сахарный диабет

Многим больным, страдающим сахарным диабетом, требуется постоянная терапия по причине снижения активности их пищеварительной системы, что проявляется в форме хронического запора. Соответственно возникает вопрос о влиянии слабительного средства Дюфалак^, содержащего углеводы, на углеводный обмен.

Содержание хлебных единиц в препарате Дюфалак^ сироп составляет 1,4 ХЕ на 100 мл (за счет остаточных Сахаров, особенно лактозы и галактозы). Таким образом, в суточной дозе около 30 мл (эквивалентной 20 г активного вещества) больной должен получить около 0,3 ХЕ, что составляет примерно 1/30 от обычной диеты. В суточной дозе препарата Дюфалак^ порошок (20 г) практически не содержится ХЕ, а точнее содержится лишь около 0,1 ХЕ. Это объясняется тем, что само активное вещество (лактулоза) не абсорбируется организмом. Лишь короткоцепочечные жирные кислоты, образующиеся при метаболизации лактулозы бактериями, поставляют определенное количество энергии.

Дюфалак^ (лактулозу) часто путают с лактозой. Суточную дозу лактозы (40 г) можно считать эквивалентной 3-3,5 ХЕ. Дюфалак^, особенно порошок, не обладает сахароповышающей активностью. Напротив, научные исследования позволяют предполагать, что Дюфалак^ способен понижать уровень сахара в крови. Более того, если не говорить о лицах страдающих непереносимостью лактозы, лактоза практически не вызывает послабляющего эффекта при нормальной активности лактазы46. Исключение составляют лишь дети младшего возраста (из-за высокой скорости продвижения содержимого кишечника) и - в значительно меньшей мере - гериатрические пациенты (по причине снижения активности лактазы).
Вкус препарата Дюфалак^

Неразведенный сироп лактулозы имеет сладкий вкус. Большая часть этого сладкого вкуса приходится на долю остаточных Сахаров, присутствующих в составе препарата. Их содержание в сиропе составляет 20%. Показатель относительного уровня сладкого вкуса самого активного вещества составляет 0,8 (по сравнению с пищевым сахаром).

В препарате Дюфалак^ порошок практически не содержится остаточных Сахаров. Поэтому порошок значительно менее сладок.
Изменения массы тела

Пищевая ценность препарата Дюфалак^ очень мала. Поэтому прибавка в весе совершенно невозможна (даже при приеме препарата в больших дозах), и ни разу не наблюдалась в ходе длительных клинических исследований. Правда, не исключена возможность, что сладкий сироп способен влиять на аппетит, и тем самым увеличивать общее потребление пищи.

Эффект препарата Дюфалак^ как слабительного средства отличается от соответствующего эффс: .а других веществ, поскольку он не вызывает потери массы тела. Все питательные вещества продолжают всасываться как обычно, так как время продвижения содержимого по тонкой кишке не сокращается (в отличие от слабительных средств раздражающего действия). Потеря массы тела (и нарушения баланса электролитов) возможно лишь при некорректном приеме препарата, и о нем до сих пор не сообщалось (за исключением одного случая, когда у одной женщины, получавшей лечение препаратом Дюфалак^, масса тела снизилась за 6 месяцев со 160 до 100 кг).
Лактоза

В отличие от лактулозы, активного вещества препаратов Дюфалак^ сироп и Дюфалак^ порошок, лактоза абсорбируется и усваивается организмом (исключая больных с непереносимостью лактозы; см. ниже). Это происходит еще в тонкой кишке. Лактоза может действовать как слабительное средство только в толстой кишке. Только в случае приема очень большого количества лактозы незначительная ее часть может достигнуть толстой кишки. В связи с этим вызывается лишь очень слабый эффект, и приходится постоянно принимать лактозу в очень больших дозах. Кроме того, питательная ценность лактозы очень велика, и ее нельзя применять в качестве слабительного средства у больных, страдающих сахарным диабетом.
Непереносимость лактозы

У некоторых людей лактоза не усваивается в тонкой кишке из-за ферментативной недостаточности. Поскольку лактоза присутствует во многих обычных продуктах питания, таким больным приходится отказываться от этих продуктов, иначе у них развиваются желудочно-кишечные спазмы и диарея. В препарате Дюфалак^ порошок также содержатся небольшие количества лактозы, однако они не вызывают нежелательных явлений у больных с непереносимостью лактозы.
Побочные действия

В этом смысле Дюфалак^ является очень хорошо переносимым лекарственным средством. Если не принимать его в чрезмерно высоких дозах, побочные явления наблюдаются крайне редко, а если и наблюдаются, то бывают слабовыраженными. Основным побочным эффектом препарата Дюфалак^ является метеоризм. Это, может быть, неприятно, но совершенно безвредно. У большинства больных побочные явления исчезают через несколько дней. В процессе дальнейшего лечения препаратом никаких осложнений, как правило, не развивается. Только у очень чувствительных больных,или у больных с другими заболеваниями,или у больных, получающих дополнительно лекарственные препараты, могут наблюдаться более выраженные и более длительные побочные явления.

В препаратах Дюфалак^ сироп или Дюфалак^ порошок не содержится добавок (например, вкусовых агентов или консервантов), которые могли бы вызывать непереносимость препарата.
Противопоказания

Лактулоза противопоказана при непроходимости кишечника и при галактоземии, поскольку во всех ее препаратах содержатся небольшие количества галактозы. По той же причине все препараты лактулозы противопоказаны больным, страдающим также очень редким заболеванием - непереносимостью фруктозы (но не синдромом мальабсорбции). Кроме того, лактулозу не следует принимать больным с острыми воспалительными заболеваниями кишечника.
Применение препарата Дюфалак^ у больных пожилого возраста

Кишечник тоже стареет. Его функцию нужно усиливать осторожно и безопасно, в том числе (если это необходимо) при помощи слабительных средств. Нужно сохранять водно-солевой баланс и не допускать взаимодействий с другими лекарственными средствами. В связи с этим специалисты в области гериатрии рекомендуют лактулозу как идеальное слабительное средство для гериатрических пациентов. В некоторых особых случаях может возникнуть необходимость в применении других слабительных средств.

Поскольку запор у гериатрических пациентов часто бывает тяжелым и не поддается лечению, Дюфалак^ иногда может быть неэффективен в обычно рекомендуемых дозах от 10 до 20 г (особенно при злоупотреблении другими слабительными средствами); в таких случаях можно переходить на более высокие дозы.
Микозы и лактулоза

Сегодня модно говорить о микозах кишечника, однако, по всей вероятности, они не всегда представляют собой такую большую медицинскую проблему, как об этом говорят. Если грибки действительно присутствуют в кишечнике в больших количествах и если они вызывают соответствующие симптомы, тогда требуется терапевтическое вмешательство. При возникновении необходимости в применении слабительного средства можно безо всяких проблем принимать Дюфалак^. Активное вещество препарата лактулоза не метаболизируется грибками (Candida). Таким образом, применение препарата Дюфалак^ при микозах не противоречит рекомендациям, касающимся назначения безуглеводной (противогрибковой) диеты. Имеются даже данные, свидетельствующие о том, что Дюфалак^ активен в отношении грибков, поскольку измененная кишечная среда создает плохие условия для их жизнедеятельности.
Дюфалак^ во время беременности и в периоде лактации

Запор - это совершенно обычное явление во время беременности и в периоде лактации. В случае применения слабительных средств должны, конечно же, соблюдаться самые высокие стандарты безопасности, обеспечивающие нормальное развитие плода и ребенка, вскармливаемого грудным молоком. Вкладыши, содержащиеся в упаковках, или информационные материалы по назначению препарата рекомендуют подходить к этому вопросу с большой осторожностью. Следует также подчеркнуть, что клинические испытания, посвященные изучению безопасности и переносимости препарата, могут проводиться с участием лишь очень ограниченного числа больных этой категории. Именно поэтому приходится часто сталкиваться с фразой "... опыт применения отсутствует". По некоторым оценкам лактулозу получало более одного миллиона беременных женщин. При этом не было получено данных, которые бы говорили о необходимости ограничения применения лактулозы во время беременности (или в периоде лактации). В связи с этим лактулоза является слабительным средством, наиболее часто применяемым во время беременности. Пока еще не было проведено исследований по изучению частоты применения лактулозы в периоде лактации.
Дети

Благодаря не только своей эффективности, но и высокой безопасности и хорошей переносимости, Дюфалак^ представляет собой препарат, который можно назначать детям младшего и среднего возраста. Во многих странах лактулозу уже давно добавляют в молоко детям грудного возраста с целью повышения у них уровня бифидофлоры. Часто уже первый прием твердой пищи создает проблемы, связанные с запором. В таких случаях лактулоза, назначаемая даже в очень низких дозах, позволяет предотвратить развитие запора.

http://www.solvay-pharma.ru/duphalac/article.aspx?id=741

Дюфалак в лечении гастроинтестинальной аллергии у детей

Хавкин А.И., Н.С. Жихарева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России.

Актуальность данной проблемы обусловлена ростом числа детей с непереносимостью пищевых продуктов. Согласно современной концепции пищевая непереносимость различные случаи патологических реакций на пищевые продукты.

Пищевая непериносимость

Практически любой продукт может быть пищевым аллергеном
молоко: a-лактоальбумин, b-лактоглобулин, казеин
яйцо: белок (авамукоид, овальбумин+прямая гистаминолиберация, лизоцим, кональбумин, овомуцин), желток (аловиталины 1 и 2, фосфитин)
рыба: М-ларальбумин(летучий)
злаковые: проламин, глиадин, авентин, глютен

Факторы, участвующие в развитии пищевой аллергии
Генетическая предрасположенность к развитию аллергических заболеваний у носителей антигенов HLA B8 и DW3
Поступление антител в организм на внутриутробном периоде и через женское молоко
Продолжительность естественного вскармливания
Природа аллергена, его дозы, частоты введения
Возраст ребенка при первом контакте с аллергеном
Повышенная проницаемость слизистой ЖКТ
Снижение местного иммунитета кишечника
Изменение состава кишечной микрофлоры

Механизмы пищевой аллергии очень сложны. Основными факторами, участвующими в развитии пищевой аллергии являются:

Развитие дисбиотических нарушений в кишечнике имеет немаловажное значение в патогенезе пищевой аллергии. Поэтому в терапию пищевой непереносимости наряду с H1-гистаминоблокаторами, мебраностабилизаторами, глюкокортикоидами, ферментами и витаминами следует включать про- и пребиотки.

За последние годы много работ посвящено роли пробиотиков в лечении атопических состояний. Так Isolari в 2000 году, выявил позитивную роль бифидо- и лактобактерий при аллергическом воспалении. (Clin Allergy 2000; 30; 1604-10). Kalliomaki et al.

Пробиотики - живые микробные пищевые добавки или фармакологические препараты, содержащие микроорганизмы, оказывающие положительное влияние на микробный баланс кишечника

Механизм действия (1)
Формирование биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов
Продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида)
Конкуренция за пищевые субстраты (Clostridium difficile)
Продукция цитопротексивных веществ (аргинин, глютамин, полиамины, SCFA)

Механизм действия (2)
Ацидификация толстокишечного содержимого
Стимуляция иммунного ответа на патоген (синтез sIgA, IgG, повышение синтеза макрофагами и Т-клетками цитокинов, усиление фагоцитоза)
Стимуляция секреции муцина путем воздействия на MUC-3 ген

Определили, что Lactobacillus GG эффективны при профилактике ранней стадии атопических заболеваний у детей из группы риска. Кишечная микрофлора может быть скрытым источником естественных иммуномодуляторов и пробиотиков для профилактики атопических заболеваний (Lancet 2001; 357; 1076-9).

Другим методом коррекции дисбиотических состояний при пищевой аллергии является прием пребиотиков, т.е. частично или полностью неперивариваемых ингредиентов пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке.

Пребиотики
Олигосахариды
Фруктозо-олигосахариды (лук, цикорий, овес, чеснок)
Галакто-олигосахариды: женское и коровье молоко, детские молочные смеси ("Нутрилан-смесь", "Мамекс")
Инулин (топинамбур, цикорий, кукурузная каша "Колинска", каша с бананом "Хумана")
Лактулоза (дюфалак, лактофильтрум, "Семпер-бифидус"
Лактиол

Действие пребиотиков
Активизация жизнедеятеельности бифидобактерий и подавление вредных бактерий
Подавление синтеза токсичных метаболитов (аммиака, скатопа, индопа и др) и ферментов (b-глюкуранидазы, нитроредуктазы, азоредуктазы
Способствуют абсорбции минералов и укреплению костей
Размягчают фекалии, стимулируют перистальтику

Попадая в кишечник пребиотики активизируют жизнедеятельности бифидобактерий и подавляют вредные бактерии, подавляют синтез токсичных метаболитов (аммиака, скатола, индола и др.) и ферментов (b-глюкуронидазы, нитроредуктазы, азоредуктазы), способствуют абсорбции минералов и укреплению костей.

Олигосахариды
Включая N-ацетилглюкозамин, глюкозу, галактозу, олигомеры фруктозы или другие гликопротеины, которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий

Лактулоза (Дюфалак)
препарат выбора при функциональных запорах
Высокая эффективность
Редкие побочные действия
Положительное влияние на микрофлору

Часто на фоне гастроинтестинальной аллергии развиваются запоры.

В ходе метаболизма пребиотиков кишечной микрофлорой вырабатываются молочная, уксусная, и пировиноградная кислоты, которые размягчают фекалии, стимулируют перистальтику, тем самым облегчая продвижение каловых масс по кишечнику.



Лактулоза
Синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана n-1,4 связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизменном виде (лишь около 0.25-2,0% всасывается в неизменном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий

http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=1103

Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры

Каширская Н. Ю.

Русский медицинский журнал, 2000, 13-14

Научно-клинический отдел муковисцидоза МГНЦ РАМН, Москва.

Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание не только педиатров, но и врачей других специальностей (гастроэнтерологов, неонатологов, инфекционистов, бактериологов). Известно, что микроэкологическая система организма, как взрослого, так и ребенка, - очень сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) в определенных условиях среды обитания [4]. Состояние динамического равновесия между организмом хозяина, микроорганизмами его заселяющими и окружающей средой принято называть "эубиоз", при котором здоровье человека находится на оптимальном уровне [2].

Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз.

Дисбиоз представляет собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника (ДК) понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме [1]. ДК следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что ДК всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в Международном классификаторе заболеваний человека (МКБ-10), принятом в нашей стране, как и во всем мире [5].

В период внутриутробного развития жедудочно-кишечный тракт плода стерилен. Во время родов новорожденный колонизирует ЖКТ через рот, проходя по родовым путям матери. Бактерии Е. Coli и стрептококки можно обнаружить в ЖКТ через несколько часов после рождения, причем они распространяются ото рта к анусу. Различные штаммы бифидобактерий и бактероиды появляются в ЖКТ спустя 10 дней после рождения. Дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [23]. Только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерий [10,30,37,31], с чем связывают меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний. При искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [9]. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство - анаэробы, плохо поддающиеся культивированию. Все бактерии попадают в ЖКТ оральным путем. Плотность бактерий в желудке, тощей, подвздошной и ободочной кишках соответственно равна 1000, 10 000, 100 000 и 1 000 000 000 в 1 мл содержимого кишечника [6].Некоторые типичные представители кишечной флоры у взрослых
основной путь метаболизма
протеолитический сахаролитический
(* потенциально патогенные микроорганизмы)
Bacteroides
Proteus
Clostridium*
Ristella
Escherichia coli* (** полезные микроорганизмы)
Bifidobacterium
(различные виды)**
Lactobacillus
(различные виды**
Streptococcus faecalis




К факторам, влияющим на разнообразие и плотность микрофлоры в различных отделах ЖКТ, в первую очередь относятся моторика (нормальное строение кишечника, его нервно-мышечного аппарата, отсутствие дивертикулов тонкой кишки, дефектов илеоцекального клапана, стриктур, спаек и т.д.) кишечника и отсутствие возможных влияний на этот процесс, реализуемых функциональными расстройствами (замедление прохождения химуса через толстую кишку) или заболеваниями (гастродуоденит, сахарный диабет, склеродермия, болезнь Крона, язвенно-некротический колит и др.). Это позволяет рассматривать нарушение микрофлоры кишечника как следствие "синдрома раздраженной толстой кишки" - синдрома функциональных и двигательно-эвакуаторных расстройств ЖКТ с/без изменений биоценоза кишечника [6]. Другими регуляторными факторами являются: рН среды, содержание в ней кислорода, нормальный ферментный состав кишечника (поджелудочной железы, печени), достаточный уровень секреторного IgA и железа. Рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [3,6,7].

В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [2]. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий, естественных обитателей кишечника (табл.1). Таким образом, эти препараты в первую очередь должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [14].

Таблица 1. Примеры обычных пробиотиков и пребиотиковПробиотики
Lactobacilli
L. acidophilus
L.casei
L. delbrueckii subsp. Bulgaricus
L. reuteri
L. brevis
L. cellobiosus
L. curvatus
L. fermentum
L. plantarum
Gram-positive cocci
Lactococcus lactis subsp. cremoris
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus
Enterococcus faecium
S. diaacetylactis
S. intermedius
Bifidobacteria
B. bifidum
B. adolescentis
B. animalis
B. infantis
B. longum
B. thermophilum
Пребиотики
Фруктозо-олигосахариды
Инулин
Галакто-олигосахариды
Лактулоза
Лактитол



Пробиотики

Пробиотики - живые микроорганизмы: молочнокислые бактерии, чаще бифидо - или лактобактерии, иногда дрожжи, которые, как следует из термина "пробиотик", относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека.

Препараты-пробиотики на основе этих микроорганизмов широко используются в качестве питательных добавок, а также в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [15, 20]. Пробиотики не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей.

Пробиотики могут включаться в питание в качестве диетических добавок в виде лиофилизированных порошков, содержащих бифидобактерии, лактобактерии и их комбинации, используются без назначения врача для восстановления микробиоценоза кишечника, для поддержания хорошего состояния здоровья, поэтому разрешение на производство и применение пробиотиков в качестве диетических добавок от государственных структур, контролирующих создание лекарственных препаратов (в США - Food and Drug Administration: FDA, а в России - Фармакологический комитет и Комитет медицинских и иммунобиологических препаратов МЗ РФ) не требуется [12, 26, 32].

Пребиотики

К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [21]. Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должен абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, однако должен являться селективным субстратом для роста и/или метаболической активации одного вида или определенной группы микроорганизмов, заселяющих толстый кишечник, приводя к нормализации их соотношения [21, 35].

Ингредиенты питания, которые отвечают этим требованиям, являются низкомолекулярными углеводами. Свойства пребиотиков наиболее выражены во фруктозоолигосахаридах (ФОС), инулине, галакто-олигосахаридах (ГОС), лактулозе, лактитоле [15]. Пребиотики находятся в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, крупах, хлебе, луке репчатом, цикории полевом, чесноке, фасоли, горохе, артишоке, аспарагусе, бананах и многих других продуктах. На жизнедеятельность микрофлоры кишечника человека в среднем расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой пищи [8].

Несколько исследований, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерии в толстом кишечнике [19, 18, 27].

Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерии, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета II типа, имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [32, 36].

Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин [22], глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины [16], которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [33].

Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий [25]. Лактулоза уже более 40 лет применяется в педиатрии для стимуляции роста лактобактерий у детей грудного возраста [28].

В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого же повышается осмотическое давление, ведущее к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики [13, 25]. Использование лактулозы (Дюфалака) как источника углеводов и энергии приводит к увеличению бактериальной массы, и сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот [34]. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты лактулозы: при запорах, портосистемной энцефалопатии, энтеритах (Salmonella enteritidis, Yersinia, Shigella), сахарном диабете [17] и других возможных показаниях.

До настоящего времени еще мало изучены свойства таких пребиотиков, как маннозо-, мальтозо-, ксилозо- и глюкозо-олигосахаридов.

Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживляемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма индигенных лактобактерий и бифидобактерий [29, 26].

Рис. 1. Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути).




Рис. 2. Плотность популяций Clostridium и Bifidobacterium in vitro до, во время и после введения лактулозы.



Заключение

Таким образом, положительным следует считать тот факт, что в последнее время в России проблема дисбиоза (дисбактериоза кишечника) начала рассматриваться клиницистами с позиций, принятых в международной медицинской практике.

Важным фактом становится и то, что пересматриваются и научно обосновываются пути нормализации микрофлоры кишечника, где на первое место выходят прои пребиотики, а не биотерапевтические агенты, бактериофаги или антибиотики.

http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=740

Дюфалак. Научная монография. Часть 4

Клиническое применение

При использовании лактулозы в животноводстве были получены замечательные результаты, касающиеся ее пребиотического действия. Лактулоза в качестве пребиотика была использована у коров, домашней птицы, лошадей, свиней. Всего было проведено не менее 14 контролируемых исследований, в которые вошли 600 свиней и поросят, более чем 200000 куриц или индеек, около 200 коров и телят, а также 6 лошадей. Более того, в пяти исследованиях изучали влияние лактулозы на экскрецию сальмонелл у коров.
Применение в качестве пребиотика у свиней

У молочных поросят желудочно-кишечный тракт еще не адаптирован к приему пищи. Высококачественные поросята не нуждаются в дополнительном питании в период кормления молоком. В связи с этим, микрофлора и иммунная система желудочно-кишечного тракта таких поросят не приспособлена к приему другой пищи. После отлучения от груди, у них развивается дисбактериоз с диареей, в некоторых случаях даже с летальным исходом. В таких случаях для коррекции дисбактериоза обычно используют антибиотики.

Bolduan35 в 1999 году провел исследование, где сравнивал эффективность лактулозы (2 разные дозы) и авиламицина (антибиотическое средство) у отлученных от груди поросят. При этом автор изучал производительность животных, иммунологические, бактериологические параметры и уровень различных метаболитов. Во всех группах были получены сопоставимые результаты производительности животных. Авиламицин и лактулоза, стабилизируя микрофлору желудочно-кишечного тракта, уменьшали факторы, способствующие нарушению гомеостаза, например бактериальные токсины. Регуляция гомеостаза отражалась и на иммунологических параметрах, особенно в группе, получающей лактулозу. Что касается бактериологических параметров, значительной разницы в этих трех группах не наблюдалось. Показатели аммиака и КЖК были лучше в группах, получающих лактулозу.

Kruger и др.162 изучали действие различных пребиотических доз лактулозы на свиньях и их поросятах. При этом лабораторные свиньи (2) получали 30 мл сиропа лактулозы в расчете на одно животное в день, а свиньи, отобранные для испытаний в эксплуатационных условиях (71) получали 45 мл сиропа лактулозы ежедневно (10 дней до и 10 после родов). Контрольную группу составили свиньи (65), не получающие лактулозу. Поросята получали 15 мл сиропа лактулозы на 1 кг детского питания (10 дней до и 10 дней после отлучения от груди). Лактулоза влияла на следующие параметры производительности: число живорожденных поросят, смертность поросят до отлучения от груди, массу тела поросят и уровень ежедневной прибавки в весе. Лактулоза способствовала значительной ежедневной прибавке в весе поросят, значительному сокращению периода беременности свиней, уменьшению числа потерь поросят. Лактулоза также влияла на количество аэробных бактерий и количество C. Perfringens в фекалиях. В исследовании также было показано, что в группах, получающих лактулозу (у свиней и их поросят) уровень IgG к фосфолипазе C С.Perfringens был выше, чем в контрольной группе (см. рис.26). Таким образом, свиньи, получавшие лактулозу, и их поросята превосходили по всем параметрам контрольную группу. Для получения более значимых результатов авторы рекомендуют применение высоких доз лактулозы (около 80 мл сиропа в день).
Рисунок 26. Уровень IgG к фосфолипазе C (С.Perfringens) в крови поросят, родившихся от свиней получавших и не получавших лактулозу (по162).

Применение лактулозы в птицеводстве

В период яйцекладки, курицы страдают различными заболеваниям яйцекладущего аппарата, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и кожи.

Данные заболевания возникают из-за перегруженности иммунной системы, возникающей вследствие яйцекладки и неблагоприятных условий содержания птицы. Нарушение регуляции микрофлоры желудочно-кишечного тракта, возникающей в результате добавления в корм жиров и животных белков, в значительной степени способствуют этому. Дисбиотические нарушения в свою очередь способствуют накоплению бактериальных метаболитов, токсинов, ферментов, которые поражают желудочно-кишечный барьер, в результате чего в течение периода яйцекладки наблюдается значительный рост гибели животных из-за инфекционных заболеваний, поражающих яйцекладущий аппарат и брюшную полость.

Большое контролируемое исследование было проведено Lange172, в которым изучалось влияние лактулозы (0,8%, растворенной в питьевой воде) на число летальных случаев, при этом 7000 куриц получали лактулозу с 45 по 47 недели периода яйцекладки, а 12000 контрольных куриц оставались без лечения. Было выявлено, что лактулоза стимулирует рост животных. В контрольной группе чаще наблюдалось инфекционное воспаление яйцекладущего аппарата (яйцевода), чем в группе животных, получающих лактулозу. Кроме того, действие лактулозы продолжалось еще 3 недели после ее отмены. Таким образом, использование лактулозы с 45 по 47 неделю периода яйцекладки уменьшает процент инфекционных заболеваний и гибели животных. Автор считает, что лактулоза также способствует уменьшению тяжелых случаев воспаления яйцевода и перитонита.

Для оценки степени влияния лактулозы на регуляцию микрофлоры кишечника, с последующим восстановлением микробного и иммунологического гомеостаза, было проведено исследование, в котором яйцекладущим курицам в питьевую воду добавляли 0,5%, 1%, 2% лактулозы в течение 8 недель. В дозе 0,07 г на одно животное в день лактулоза способствовала оздоровлению животных, стабилизируя гастроинтестинальную флору, уменьшая прием пищи, что сопровождалось нормализацией веса. Противовоспалительное действие лактулозы было показано при изучении фекалий, сыворотки крови171.
Клиническое применение у свиней больных сальмонеллезным энтеритом

Серологические исследования, проведенные в Германии, выявили, что сальмонелла достаточно часто обнаруживается на животноводческих фермах. При этом длительное применение антибиотиков179 способствует развитию резистентности к ним. Кроме вакцинации и гигиенических мероприятий, особенно рекомендуется профилактическое использование лактулозы для нарушения способности сальмонелл к размножению и прикреплению к стенке кишечника.

При исследовании стада, состоящего из 7 групп по 200 свиней каждая, было обнаружено, что 35% всех животных являются хроническими носителями сальмонелл. Для оценки влияния лактулозы на экскрецию сальмонелл 200 свиней получали 0,7 г лактулозы на кг массы тела в течение 7 дней178. В результате наблюдалось значительное уменьшение носителей сальмонелл с 34 % (до лечения) до 4% (на 5 день лечения, рН< 0, 05). Через 4 недели после окончания лечения все еще сохранялось значительное сокращение числа носителей сальмонелл (11%). В другом контролируемом исследовании178, проведенном на той же ферме, 200 других свиней получали возрастающую дозу лактулозы (от 0,4 г лактулозы на кг массы тела до 0,9 г). В группе, получающей лактулозу, наблюдалось значительное уменьшение числа животных, выделяющих сальмонеллы (с 37,7% до 12,5 %) на 6 день лечения. При этом увеличение дозы способствовало значительному снижению процента животных, выделяющих сальмонеллы, в то время как в начале лечения (низкие дозы) можно было наблюдать временное повышение данного показателя. В контрольной группе, не получающей лечение, уменьшение было незначительным (с 30 % до 21,7%). Через 8 недель после окончания лечения только у 2 % животных было выявлено носительство. Препарат Дюфалак^ на фармацевтическом рынке Дюфалак^ уже на протяжении нескольких десятилетий является одним из самых успешных препаратов компании Solvay Pharma. На сегодняшний день компания Solvay Pharma занимает первое место в мире по производству лактулозы. Производится Дюфалак^ в Нидерландах и Канаде. Дюфалак^ является препаратом выбора в лечении печеночной энцефалопатии (ПЭ). Однако чаще данный препарат применяется при запорах. При этом лактулоза является наиболее используемым слабительным средством, а препарат Дюфалак^ является лидером на мировом фармацевтическом рынке среди препаратов лактулозы. Дюфалак^ и другие слабительные средства Полиэтиленгликоль (ПЭГ) ПЭГ это осмотическое слабительное средство. Особенностью осмотических средств, таких как ПЭГ, является то, что они либо не всасываются в кишечнике, либо всасываются в очень небольших количествах. ПЭГ является синтетическим полигликолем, который удерживает и выводит молекулы воды со стулом. Исследования, проведенные in vitro, показали, что ПЭГ не расщепляется микрофлорой толстой кишки до водорода и метана. В отличие от лактулозы, ПЭГ не метаболизируется бактериями или ферментами, вследствие чего не меняет уровень рН и кишечную микрофлору. Таким образом, ПЭГ не обладает пребиотическими свойствами. Пищевые волокна Пищевые волокна относятся к группе слабительных, увеличивающих объем содержимого кишечника. Данные вещества, состоящие преимущественно из натуральных или синтетических полисахаридов, не расщепляются и не всасываются (или всасываются в небольшом количестве) в кишечнике. Притягивая воду, они способствуют увеличению объема и смягчению каловых масс, растяжению стенки кишечника, что приводит к усилению моторики. Пищевые волокна принимаются с большим количеством воды, чтобы предотвратить развитие кишечной обструкции. Таким образом, они применяются только у пациентов, способных принять необходимое количество жидкости. Например, на поздних стадиях опухолевых заболеваний прием пищевых волокон не только не рекомендуется, но и может быть опасным156. Раздражающие слабительные Группу слабительных препаратов раздражающего действия составляют, например, бисакодил, сеннозиды, пикосульфат натрия. Данные вещества ингибируют реабсорбцию жидкости и натрия из полости кишечника. Более того, усиливая секрецию, они способствует поступлению натрия, хлоридов и жидкости в полость кишечника. Сеннозиды, воздействуя непосредственно на рецепторный аппарат слизистой оболочки, стимулируют моторику кишечника. Слабительные препараты относятся к наиболее злоупотребляемым препаратам121. Именно раздражающие слабительные часто применяются неправильно или бесконтрольно. Известно, что сеннозиды способствуют развитию меланоза толстой кишки (черно-коричневая пигментации слизистой толстой кишки). Необходимо также помнить, что препараты сенны могут вызывать схваткообразные боли. Дискутируется вопрос о связи сенносодержащих слабительных с раком толстой кишки или поражением нервной системы кишечника. При проведении большого эпидемиологического исследования было выявлено, что у людей принимающих дифенолы (бисакодил, пикосульфат натрия) и антрахинолоны (сеннозиды) повышен риск развития рака115 мочевыводящих путей. Кроме того, при длительном применении раздражающих слабительных может сформироваться, так называемый ленивый кишечник. Исходя из большого количества побочных эффектов, данные препараты могут быть использованы только при неэффективности осмотических или увеличивающих объем препаратов. Они не должны применяться более 1-2 недель без консультации врача. Бисакодил используют только при неэффективности антрахинолонов324. Таким образом, Дюфалак^ «вероятно является одним из самых безопасных препаратов, даже при длительном применении»121. Кроме того, Дюфалак^ единственный слабительный препарат, который обладает не только слабительным действием, но и является пребиотиком. Это уникальная особенность препарата Дюфалак^ не только выгодно отличает его от других слабительных, но и позволяет открыть новые области применения в ближайшем будущем. Информация о применении Информация о препарате Дюфалак^ сироп, представленная в этой главе, основывается на опыте длительного (более 40 лет) клинического применения лактулозы, а также на научных исследованиях безопасности и эффективности препарата. Показания Запор: регуляция физиологического ритма толстой кишки Необходимость размягчения стула (в том числе при геморрое, после хирургического вмешательства на толстой кишке/анальном канале) Печеночная энцефалопатия: лечение и предупреждение развития комы и прекомы. Противопоказания Галактоземия Кишечная непроходимость Гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата. Применение препарата Дюфалак^ во время беременности и в периоде лактации Препарат безопасен для применения при беременности и в период лактации. Побочное действие Метеоризм является основным побочным действием препарата. Как правило, он наблюдается в первые дни лечения, а затем проходит (через 2 дня). При дозах, превышающих рекомендуемые, возможно развитие диареи и абдоминальных болей. В случае применения повышенных доз в течение длительного времени при лечении печеночной энцефалопатии возможны нарушения электролитного баланса. Лекарственное взаимодействие Снижая рН толстой кишки, лактулоза может способствовать инактивированию кишечнорастворимых препаратов с рНзависимым высвобождением (например, 5-АСК). Доза, действие и продолжительность применения Доза препарата устанавливается индивидуально. При запорах или для размягчения стула в медицинских целях рекомендуются следующие дозы:Дюфалак^ сироп Начальная доза Поддерживающая доза Взрослые 15 45 мл 15 30 мл Дети (7 14 лет) 15 мл 10 15 мл Дети (1 - 6 лет) 5 10 мл 5 10 мл Дети до 3 лет 5 мл 5 мл Как правило, доза может быть снижена после 2 дней приема в зависимости от потребности пациента. Дозу желательно принимать целиком за один прием, во время завтрака. Клинически эффект наступает через пару дней. Если в течение двух дней приема состояние больного не улучшается, дозу препарата увеличивают. При лечении печеночной комы и прекомы: начальная доза 30-45 мл 3 - 4 раза в день. Поддерживающая доза подбирается так, чтобы мягкий стул был 2-3 раза в день. Показатель рН стула должен быть в пределах 5.0-5.5. В острых случаях Дюфалак^ можно назначать в виде удерживаемых клизм в соотношении 300 мл сиропа на 1 литр воды в течение 1 часа, при этом пациент должен находиться в позе Тределенбурга для поступления препарата в правые отделы толстой кишки32. В качестве пребиотика Дюфалак^ назначается в следующих дозах: у взрослых и детей старшего возраста 5-10 мл в день, у детей младшего возраста 2,55 мл.
http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=3050

Пищевые волокна в коррекции микроэкологических нарушений у детей

А. И. Хавкин, доктор медицинских наук, профессор,
С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор, Н. С. Жихарева

Согласно современным представлениям, дисбактериоз кишечника это симптомокомплекс, формирующийся в результате качественных и количественных изменений нормальной микробной флоры, влекущих за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющихся следствием каких-либо патологических процессов в организме. Это не диагноз, а состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания [10]. Дефицит аутохтонной микрофлоры кишечника приводит к утрате их витаминсинтезирующей, иммуномодулирующей, барьерной функций, к нарушению обмена веществ, компенсаторных механизмов, повреждению слизистой оболочки кишечной стенки и т. п.

Общепризнана ведущая роль анаэробной микрофлоры (бифидо- и лактобактерий) в поддержании здоровья человека. Этому вопросу посвящена обширная научная литература [2, 3, 6, 17, 18].

Так, симбионтная микрофлора активно участвует в витаминсинтезирующих процессах (синтезирует в физиологически значимых количествах тиамин, рибофлавин, пиридоксин, витамины В12 и К), стимулирует синтез биологически активных веществ (аланина, 5-аминовалериановой и аминомасляной кислот, медиаторов, влияющих на функцию ЖКТ, печени, сердечно-сосудистой системы и т. д.). Микрофлора кишечника обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами (микрофлора кишечника оказывает постоянное антигенное стимулирующее воздействие на иммунную систему человека, поддерживает высокий уровень лизоцима, секреторных иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов, пропердина и комплемента) [10]. Симбиотики участвуют в метаболизме холестерина и желчных кислот (способствуют превращению холестерина в копростанол; 5-20% желчных кислот выделяются с фекалиями в виде бактериальных метаболитов, их наличие в содержимом толстой кишки тормозит всасывание воды, препятствуя излишней дегидратации кала) [9]. Также симбиотики обеспечивают колонизационную резистентность организма (препятствуют росту и размножению патогенной и условно-патогенной микрофлоры), нормализуют морфокинетическое функционирование кишечника.

Здесь важно отметить, что все эти положительные факторы являются результатом метаболической деятельности симбиотической флоры толстого кишечника, точнее, воздействия конечных продуктов метаболизма конститутивных и индуцирующих ферментов: гликозидазы, уреазы, декарбоксилазы, азоредуктазы, нитроредуктазы и деаминозы. Фактически кишечная микрофлора имеет более высокую ферментативную активность, чем печень, поэтому она иногда рассматривается как своего рода анаэробный орган «хозяина», его «вторая печень».

Многие заболевания и патологические состояния приводят к нарушениям в составе микрофлоры кишечника. Это и инфекционные заболевания, и органические изменения ЖКТ, и функциональные нарушения пищеварительного тракта, и аллергические заболевания, и длительный прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на секрецию пищеварительных желез, моторику ЖКТ, антибиотиков, а также многие другие заболевания.

Из вышесказанного ясно, что нормализация микрофлоры кишечника очень важна. Этого можно добиться двумя способами:
методом заселения кишечника недостающими микроорганизмами. На этом подходе строится терапия с применением разного рода живых бактериальных культур (бифидумбактерина, лактобактерина и т. д.);
методом, основанным на введении веществ, способствующих активизации роста и жизнедеятельности собственной полезной микрофлоры - пребиотиков. Пребиотики - это частично или полностью неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке.

В последнее время многие врачи отмечают неэффективность первого метода, а также нестабильность результатов лечения дисбактериозов. Это связано с тем, что заселение толстого кишечника недостающими микроорганизмами сопряжено с рядом проблем. Во-первых, это защитная кислая среда желудка и щелочная среда двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, конкурентная борьба с местной микрофлорой толстого кишечника. И, что немаловажно, сложность получения этих препаратов. Микроорганизмы должны выживать в процессе производства и хранения подобных препаратов.

Второй же метод, то есть применение пребиотиков, имеет ряд преимуществ. Наблюдаются активизация жизнедеятельности симбиотической микрофлоры и подавление вредных бактерий, происходит подавление токсичных метаболитов (аммиака, скатола, индола и др.), а также вредных ферментов (b-глюкуронидазы, нитроредуктазы, азоредуктазы), пребиотики способствуют абсорбции кальция и укреплению костей. Ряд пребиотиков под действием бифидобактерий кишечника разлагаются до короткоцепочечных жирных кислот, которые снижают рН кишечника, стимулируют перистальтику, повышают влажность фекалий и их осмотическое давление [1]. Проведенные исследования показали наличие антиканцерогенного эффекта от употребления лактулозы (пребиотика). Данный эффект связан с активизацией иммунной системы клетками бифидобактерий, компонентами клеточных стенок и межклеточными компонентами [12, 13].

Какие же вещества являются пребиотиками?
Олигосахариды (фруктозоолигосахариды и галактоолигосахариды)
Инулин (топинамбур)
Лактулоза
Лактиол

Остановимся подробнее на каждом из них.

Олигосахариды N-ацетилглюкозамин, глюкоза, галактоза, олигомеры фруктозы и другие гликопротеины. Эти вещества в значительной пропорции составляют грудное молоко. Галактоолигосахарид (ГОС) состоит из 2 молекул галактозы и 1 молекулы глюкозы и представляет собой линейную структуру, содержащую 2-7 молекул вышеозначенных сахаров. ГОС входит в состав грудного молока и является естественным компонентом диеты человека. Фруктоолигосахарид (ФОС) состоит из 1 молекулы галактозы и 7 молекул глюкозы и представляет собой линейную структуру, содержащую от 5 до 60 молекул вышеозначенных сахаров. Он содержится в артишоках, цикории, луке-порее и является естественным компонентом диеты человека. Пребиотические свойства ГОС и ФОС обусловлены тем, что они не перевариваются под воздействием пищеварительных ферментов и достигают толстого кишечника неизмененными. В нижнем отделе толстого кишечника ГОС и ФОС подвергаются ферментации собственными бифидобактериями организма, что приводит к увеличению бактериальной массы и объема каловых масс. В процессе ферментации вырабатываются органические кислоты (в частности, молочная и уксусная), повышающие перистальтику кишечника. Поэтому микрофлора толстого кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, отличается от микрофлоры у детей, вскармливаемых искусственно. С этим связаны нарушения в здоровье ребенка. В настоящее время появились детские смеси, содержащие эти олигосахара, а значит, обладающие, как и грудное материнское молоко, пребиотическим свойством. Это смеси Нутрилон-Омнео с содержанием ГОС и ФОС, и Мамекс, в ней содержатся ГОС.

Инулин полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях артишоков и одуванчиков. При его гидролизе образуется фруктоза. Показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерий повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, то есть снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе. Фирма «Колинска Словения» выпускает кукурузную кашу с инулином.

Лактулоза синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2% всасывается в тонкой кишке) и служит отличным питательным субстратом для сахаролитических бактерий. В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочную, уксусную, масляную) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого повышается осмотическое давление, что ведет к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики. Действие лактулозы сопровождается активной утилизацией аммиака и азота (вредных продуктов разложения аминокислот). Лактулоза уже давно используется в педиатрической практике, в настоящее время она входит в состав следующих препаратов: дюфалака (содержание лактулозы в этом препарате составляет 67%, на сегодняшний день это самый высокий процент лактулозы в лекарственном препарате на российском рынке), лактофильтрума (комбинированного препарата, содержащего лактулозу и лигнин). Надо отметить, что лактулоза запрещена в ЕЭС в качестве пищевой добавки и используется только в составе препаратов. Исключение составляет Швеция, где фирма «Semper» выпускает детскую смесь Сэмпер-Бифидус, содержащую лактулозу.

Говоря про пребиотики, нельзя не остановиться на пищевых волокнах сумме полисахаридов и лигнина, которые не перевариваются эндогенными секретами желудочно-кишечного тракта человека. Пищевые волокна делятся на три группы:
ферментируемые бактериями:
пектин (овощи, фрукты);
камеди - водорастворимые клейкие полисахариды, состоящие из глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы, рамнозы и их уроновых кислот (используются в пищевой промышленности для придачи растворам вязкости, создания суспензий, эмульсий и гелей);
слизи (полисахариды из семян льна и морских водорослей);
гемицеллюлоза (злаковые, кукуруза);
частично ферментируемые:
целлюлоза (злаковые, кукуруза);
гемицеллюлоза;
неферментируемые:
лигнин.

Целлюлоза представляет собой неразветвленный полимер глюкозы, образованный 1-4 связями между мономерами. Молекула состоит из десятков тысяч мономеров, целлюлоза различных растений может различаться по длине цепи и по химическим и физическим свойствам. Гемицеллюлоза является полимером глюкозы, арабинозы, глюкуроновой кислоты и ее метилового эфира. Так же как и целлюлоза, разные варианты гемицеллюлозы неднородны по своими физико-химическим свойствам. Камеди являются разветвленными полимерами глюкуроновой и галактуроновой кислот, к которым присоединены остатки арабинозы, маннозы, ксилозы, а также соли магния и кальция. Слизи представляют собой разветвленные сульфатированные арабиноксиланы. Пектины это полимеры галактуроновой и гиалуроновой кислот. Пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок и межуточного вещества высших растений. Лигнин является полимерным остатком древесины после ее перколяционного гидролиза, который проводится в целях выделения целлюлозы и гемицеллюлозы. Альгинаты соли альгиновых кислот, в большом количестве содержащихся в бурых водорослях, молекула которых представлена полимером полиуроновых кислот.

Содержание пищевых волокон в разных продуктах различно. В средних количествах (1-1,9 г/100 г продукта) они содержатся в моркови, сладком перце, петрушке (как в корне, так и в зелени), редьке, репе, тыкве, дыне, черносливе, апельсине, лимоне, бруснике, фасоли, гречневой и перловой крупе, «Геркулесе», ржаном хлебе. Более высокое их содержание (2-3 г/100 г продукта) в чесноке, клюкве, красной и черной смородине, черноплодной рябине, ежевике, овсяной крупе, хлебе из белково-отрубной муки. Наконец, в наибольших количествах (более 3 г/100 г продукта) пищевые волокна содержатся в укропе, кураге, клубнике, малине, чае (4,5 г/100 г), овсяной муке (7,7 г/100 г), пшеничных отрубях (8,2 г/100 г), сушеном шиповнике (10 г/100 г), жареном кофе в зернах (12,8 г/100 г), овсяных отрубях (14 г/100 г). Примером рафинированного продукта может служить растворимый кофе, в котором в отличие от исходного продукта пищевые волокна не содержатся вообще.

Пищевые волокна обладают многочисленными физиологическими эффектами, что определяет их значение для нормального функционирования организма.

Пищевые волокна удерживают воду, влияя тем самым на осмотическое давление в просвете желудочно-кишечного тракта, электролитный состав кишечного содержимого и массу фекалий, увеличивая их объем и вес, стимулируя в конечном итоге моторику желудочно-кишечного тракта. Пищевые волокна обладают высокой адсорбционной способностью, чем объясняется их детоксицирующее действие.

Наконец, пищевые волокна являются важными регуляторами состава кишечной микрофлоры. Переваривание ферментируемых и частично ферментируемых пищевых волокон, поступающих в кишечник, реализуется микрофлорой толстой кишки, которая получает таким образом энергетический и пластический материал. С другой стороны, короткоцепочечные жирные кислоты, образующиеся в результате активности микрофлоры, необходимы для нормального функционирования эпителия толстой кишки. Нормальный состав микрофлоры и нормальное функционирование колоноцитов обеспечивают физиологические процессы в толстой кишке и ее нормальную моторику.

Точная суточная потребность человека в пищевых волокнах не установлена. Предполагается, что взрослый человек должен за сутки съедать 20-35 г пищевых волокон, в то время как в среднем европеец потребляет около 13 г пищевых волокон в сутки.

Отсутствие пищевых волокон в диете может привести к ряду патологических состояний, многие из которых так или иначе связаны с нарушением состава микрофлоры кишечника. Наиболее очевидна связь недостатка пищевых волокон в питании с развитием запоров. С дефицитом пищевых волокон в пище связывают развитие ряда заболеваний и состояний, таких, как рак толстой кишки, синдром раздраженного кишечника, запоры, желчно-каменная болезнь, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, варикозное расширение и тромбоз вен нижних конечностей и многие другие. Однако в большинстве случаев эта связь остается недоказанной.

Таким образом, пищевые волокна не являются лишь «балластными веществами», как считалось ранее, и должны присутствовать в рационе как взрослого человека, так и ребенка.

В современных условиях человек, живущий в более-менее развитых странах, из-за особенностей диеты и наличия большого количества высокорафинированных продуктов испытывает определенный дефицит пищевых волокон, с которым отчасти связывают более высокую частоту перечисленных выше заболеваний и состояний, наблюдающуюся в странах Европы, США и Канаде. Болезнью цивилизации в этой связи называют синдром раздраженного кишечника, в частности функциональные запоры. Соответствующая коррекция диеты является первым шагом как в профилактике, так и в лечении этих болезней. В рационе ребенка и взрослого обязательно должны присутствовать овощи и фрукты, введение которых уже на первом году в виде пюре способствует профилактике запоров.

Для лечения детей первого года жизни разработаны смеси, содержащие пищевые волокна. Такими смесями являются, например, Хумана ЛП и Хумана ЛП+СЦТ низколактозные безглютеновые смеси для детей с расстройствами желудочно-кишечного тракта. Наряду с фрукто-олигосахаридами они содержат пищевые волокна в виде лигнина, целлюлозы, гемицеллюлозы и клетчатки банана в количестве 224 мг/100 мл продукта. В Хумане ЛП+СЦТ в отличие от первой смеси липиды на 55% представлены среднецепочечными триглицеридами, всасывание которых в тонкой кишке облегчено по сравнению с длинноцепочечными. Введение пищевых волокон обеспечивает эффективное восстановление пищеварительных процессов, микрофлоры и моторики кишечника.

Другой пример лечебного использования пищевых волокон препараты фильтрум и лактофильтрум. Оба препарата содержат компонент из группы пищевых волокон полифан (медицинский лигнин) полимер растительного происхождения, продукт переработки древесины, обладающий высокой сорбционной способностью. В связи с этим препарат связывает и выводит из организма токсины, патогенные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности. Вместе с тем пищевые волокна полифам, как и другие волокна, способствуют восстановлению микрофлоры и нормализации моторики кишечника. Лактофильтрум помимо полифана содержит лактулозу, которая усиливает пробиотический и слабительный эффекты препарата.

Таким образом, пищевые волокна являются необходимыми компонентами питания человека на протяжении всей его жизни. Дефицит пищевых волокон приводит к ряду патологических состояний, одним из которых являются запоры. Для коррекции этих состояний следует соответствующим образом составить диету пациента, а при необходимости дополнить ее препаратами пищевых волокон. Профилактика заключается в организации рационального питания ребенка и взрослого.

В заключение хотелось бы отметить, что пребиотики это не панацея. Они занимают определенную нишу в терапии и профилактике дисбиотических нарушений. В то же время несвоевременное применение данных препаратов может привести к серьезным нарушениям в состоянии человека.

http://www.medlinks.ru/article.php?sid=32948

Дюфалак. Научная монография
Загрузить в формате .pdf (558 КБ).

Список сокращений
Введение
Химические свойства
Фармакологические свойства
Клиническое применение
Препарат Дюфалак^ на фармацевтическом рынке
Информация о применении
Библиография
Список сокращений

ХЕ - хлебная единица = углеводная единица; соответствует приблизительно 15 г углевода

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ПЭ - печеночная энцефалопатия

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ЛД50 - стандартизованная единица измерения для выражения и сравнения токсичности химических веществ; доза, убивающая 50%, подвергшихся тестированию животных (ЛД = «летальная доза»).

ПЭГ - полиэтиленгликоль

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты
Введение

Активным веществом препарата Дюфалак^ является лактулоза. Этот сахар не встречается в природе и представляет собой дисахарид, синтезированный из лактозы. Оба эти вещества очень сходны по названию, и их легко можно перепутать. Однако между ними существуют значительные физиологические и клинически выраженные различия. Принципиальное действие препарата Дюфалак^ вытекает из того факта, что молекула лактулозы не расщепляется ферментами тонкой кишки, вследствие чего она остается интактной вплоть до попадания в толстую кишку, где происходит ее разложение под действием бактерий, и она распадается на низкомолекулярные органические кислоты главным образом, молочную, уксусную, масляную и пропионовую. В результате, подкисляется содержимое кишечника, повышается осмотическое давление в толстой кишке (рис.1).
Рисунок 1. Сравнение путей метаболизма и физиологического действия лактозы и препарата Дюфалак^.


Такой фармакологически простой механизм действия препарата Дюфалак^ имеет самые различные точки приложения в зависимости от введенной дозы. Этим объясняют различные возможности применения:

1. Лечение запоров и стимуляция дефекации: Дюфалак^ является мягким регулятором функции кишечника и слабительным средством, он особенно показан для лечения запоров, устойчивых к лечению диетой с высоким содержанием пищевых волокон и другим лечебным мероприятиям.

2. Профилактика и лечение печеночной энцефалопатии (ПЭ): Дюфалак^ считается стандартным препаратом, предназначенным для профилактики и лечения даже самых тяжелых форм ПЭ.

3.Являясь пребиотиком, поддерживающим полезные для здоровья функции физиологической микрофлоры кишечника, Дюфалак^ имеет широкий спектр терапевтических возможностей, что позволяет с успехом использовать препарат при разных заболеваниях: инфекции желудочно-кишечного тракта (сальмонеллезные энтериты, деконтаминация хронических носителей инфекции), инфекции мочевыводящих путей, эндотоксинассоциированные инфекции, желчнокаменная болезнь и рак толстой кишки.

Лактулоза, активное вещество препарата Дюфалак^, была впервые описана в 1929 г. Montgomery и Hudson213 под названием «лактокетоза». В 1959 г. Mayerhofer and Petuely205 показали ее пригодность для лечения запора у детей. В 1966 г. Bircher29 впервые сообщил об успешном лечении печеночной энцефалопатии при помощи препарата Дюфалак^, а в 1975 г. Hoffmann131 опубликовал первые результаты применения этого препарата в качестве терапевтического средства у хронических носителей сальмонелл (см. табл. 1).
Табл. 1. Важнейшие вехи в истории препарата Дюфалак^Год Событие
1929 Химический синтез лактулозы как лактокетозы213.
1957 Petuely240 открывает бифидогенную активность (вызывает рост бифидофлоры у детей) лактулозы и называет ее "бифидогенным агентом". Это название используется до сих пор.
1959 Mayerhofer и Petuely205 описывают лактулозу как идеальное слабительное средство для детей младшего возраста.
1960 Голландская компания Филлипс-Дюфар (позднее Дюфар, в настоящее время Солвей) начинает производство препарата лактулоза сироп.
1964 Первое официальное одобрение препарата Дюфалак^ в Нидерландах.
1965 Ingelfinger138 постулирует полезный эффект лактулозы при ПЭ.
1966 Bircher и др.29 сообщают об успешном лечении ПЭ при помощи лактулозы.
1967 Первая официальная регистрация препарата Дюфалак^.
1970 "Я попробовала его, и он сработал" - заявляет Sheila Cherlock на международном конгрессе гепатологов и способствует тем самым внедрению лактулозы в клиническую практику.
1971 Bircher и др.28 сообщают о неионной диффузии аммиака в кровь.
1974 Bown и др.41 сообщают о радиотелеметрических измерениях рН кишечного содержимого при его продвижении через кишечник и демонстрируют вызванное лактулозой снижение рН до 5 и ниже.
1975 Hoffmann131 сообщает об успешной деконтаминации при помощи лактулозы хронических носителей сальмонелл без клинических проявлений.
1977 Conn и др.62 публикуют результаты первого двойного слепого клинического исследования современного дизайна и демонстрируют эквивалентность неомицина и лактулозы, отмечая преимущества лактулозы с точки зрения переносимости и безопасности. Сразу же после этого клинического испытания лактулоза признается во всем мире стандартным лекарственным средством, предназначенным для лечения даже самых тяжелых случаев портосистемной энцефалопатии, и продолжает удерживать эту позицию по сей день.
1979 Josimovic145 сделал заявление о профилактическом эффекте лактулозы в отношении рака толстой кишки. Однако оно не получило признания (см. 1993 г.).
1980 Kist154 публикует результаты плацебо-контролируемого клинического исследования, участниками которого были больные, страдавшие сальмонеллезным энтеритом (включая симптоматических больных).
1981 Thornton и Heaton299 сообщают о выраженном снижении литогенного показателя желчи, обусловленном лактулозой.
1991 Первое сообщение, демонстрирующее эффективность препарата при рецидивирующем вагинальном микозе19.
1993 Успешная профилактика инфекций мочевых путей в ходе двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования194.
1993 Roncucci и др.259 публикуют результаты контролируемого клинического исследования, касающиеся вторичной профилактики аденомы толстой кишки. В этом испытании лактулоза в комбинации с витаминами-антиоксидантами превосходит эффект плацебо в отношении профилактики рецидивов аденомы.
1993/1994 Первые данные о противодиабетическом эффекте лактулозы107,26.
1996 Проф. Bircher вместе с проф. Vonk председательствует на симпозиуме, посвященном 30-й годовщине своей первой публикации о применении лактулозы для лечения портосистемной энцефалопатии. Симпозиум называется "Лактулоза - 30 лет спустя: управление флорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом: последствия для организма"321.
1999 Bolduan35 показывает на поросятах, что действие лактулозы на характеристики животных, иммунологические и микробиологические параметры животноводства сопоставимо с действием антибиотического вещества авиламицина.
2003 Rinne255 сообщает об улучшении атопичсеких проявлений у детей при использовании низких доз лактулозы.


Эти первые публикации, посвященные возможности клинического применения лактулозы, впоследствии были дополнены многочисленными исследованиями, подтвердившими эффективность препарата Дюфалак^ в случае его использования по указанным направлениям. Кроме того, авторы постоянно обращали внимание на очень низкую частоту побочных эффектов при его применении. Поэтому длительное применение препарата Дюфалак^, часто необходимое, прежде всего при хроническом запоре, не сопровождается такими нежелательными явлениями, как потеря электролитов или развитие толерантности, которые наблюдаются при применении других слабительных средств. Несмотря на то, что Дюфалак^ является синтетическим соединением, доказано, что он представляет собой высокофизиологическое вещество, которое можно рассматривать как химически созданную клетчатку, подобную по действию на организм пищевой клетчатке.
Химические свойства
Активное вещество и структурная формула

Активным веществом препарата Дюфалак^ является лактулоза, синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана b-1,4-связью с молекулой фруктозы. Эта связь и является той причиной, по которой лактулоза не разрушается ферментами человека или животных.

Дюфалак^ синтезируется посредством химической изомеризации из лактозы.

Структурная формула лактулозы (4-0-b-D-галактопиранозил-D-фруктоза), эмпирическая формула С12Н22О11 и молекулярная масса (342,3) представлены на рис.2.
Рисунок 2. Химические свойства лактулозы.

Дюфалак^
Чистота 100 мл сиропа
Активное вещество 66,7 г лактулозы
Прочие ингредиенты дистилированная вода
< >10 г на кг массы тела, которая не приводила к токсическим эффектам и гибели животных.
Подострая и хроническая токсичность

Скармливание препарата Дюфалак^ поросятам в течение 16 недель не вызвало значимого по сравнению с лактозой изменения в потреблении корма или в росте животных. Незначительная задержка роста наблюдалась у крыс и бабуинов, что, возможно, объяснялось высокой дозой препарата от 4 до 12 мл/кг массы тела. Такая доза может уменьшать время прохождения содержимого кишечника и, соответственно, снижать всасывание и усвоение питательных веществ. Для оценки подострой и хронической токсичности сиропа лактулозы, крысы получали 0,5, 1,0, 2,0 и 5,0% сироп вместе с основной пищей в течение 21 недели. При этом наблюдали за потреблением пищи, прибавкой массы тела, физическими данными. Ни в одной группе признаки токсичности лактулозы не выявлялись. Вскрытие также не обнаружило признаков токсичности препарата14. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют об отсутствии токсического действия при добавлении данных доз лактулозы в пищу.
Токсичность и репродукция

Исследования, проведенные на кроликах, крысах и мышах, показали, что ежедневное введение от 3 до 12 мл препарата Дюфалак^ на кг массы тела не оказывало неблагоприятного действия на гаметогенез, спаривание, плодовитость, имплантацию, развитие эмбриона и плода, родовой акт, размер приплода или постнатальное развитие потомства.
Канцерогенность и мутагенность

Продолжительные исследования на животных не выявили каких-либо канцерогенных свойств препарата. Проведение исследований для изучения мутагенного потенциала лактулозы не представляется возможным.
Лактулоза и кариес

Сахаролитические бактерии присутствуют в ротовой полости и на зубах. В связи с этим, при длительном применении препарата вызывает интерес кариесогенный потенциал сахара. Лактулоза, характеризующаяся низким ацидогенным потенциалом in vivo, обладает, таким образом, лишь незначительной способностью вызывать кариес216 и является значительно менее вредной для зубов, чем сахароза197.
Механизм действия Лактулозы общие представления

Доклинические и клинические исследования, а также терапевтическое применение лактулозы в повседневной клинической практике в течение десятилетий способствовало постепенному выявлению разнообразных эффектов данного препарата. Лактулоза широко используется в качестве слабительного средства, а также при печеночной энцефалопатии и в лечении хронического носительства сальмонелл. Интерес к лактулозе значительно возрастает, вследствие ее пребиотического действия, демонстрирующего невероятно широкий диапазон многообразных и взаимосвязанных эффектов, на которые нельзя не обратить внимание. Общие представления о разнообразных механизмах действия лактулозы, известных на сегодняшний день, приведены на рис.3
Рисунок 3. Потенциальные механизмы действия лактулозы.

Клиническое применение

Лактулоза зарегистрирована как лекарственное средство более чем в 100 странах. Она применяется при запорах, печеночной энцефалопатии (ПЭ), а в некоторых странах - еще и при хроническом носительстве сальмонелл. Дозы препарата варьируют от 15 до 60 мл сиропа в день при запорах и вплоть до 135 мл в день при печеночной энцефалопатии в зависимости от тяжести заболевания.
Запор

Во введении к статье на тему частоты дефекаций в обычной популяции Heaton и др. заявляют, что з всех функций человеческого организма дефекация остается наименее понятной и наименее изученной125.

В течение длительного времени запор трактовали как продолжительную задержку содержимого кишечника в пищеварительном тракте или замедленное опорожнение уплотненного стула277. Однако частота дефекаций подвержена индивидуальным различиям. Согласно результатам ранних исследований, проведенных с участием амбулаторных больных, посещавших общие врачебные учреждения, но не страдавших желудочно-кишечными заболеваниями, эвакуация каловых масс трижды в день или трижды в неделю считается "нормальной"254. Как бы то ни было, корреляция между частотой дефекаций и диагнозом "запор" совсем не обязательна. Существенную значимость имеют такие аспекты, как боль или затруднение эвакуации, а также плотный стул или чувство неполного опорожнения прямой кишки (обзор в:103,176,286,301,302).

В 1992 г. Heaton и др. отвергли в несколько нравоучительном тоне существующие взгляды и воззрения на то, что такое запор125. В 1991 г. международной группой экспертов339 было предложено два альтернативных определения («Римские критерии»):
Наличие не менее двух из следующих симптомов в течение не менее 12 месяцев без применения слабительных:
частота стула менее трех раз в неделю
чрезмерное натуживание при не менее 25% актов дефекаций
чрезмерно твердый стул при не менее 25% актов дефекаций
ощущение неполного опорожнения при не менее 25% актов дефекаций

или
Частота стула менее трех раз в неделю на протяжении не менее 12 месяцев.

Согласно Римским критериям II298, пересмотренным в 1998 г., функциональным хроническим запором следует считать наличие двух или более следующих симптомов, существующих в течение, по меньшей мере, 12 недель за последние 12 месяцев:
натуживание при не менее 25% актов дефекаций
фрагментированный (бобовидный) или твердый стул при не менее 25% актов дефекаций
ощущение неполного опорожнения прямой кишки при не менее 25% актов дефекаций
ощущение аноректальной обструкции (блокады) при не менее 25% актов дефекаций
мануальная помощь при осуществлении не менее 25 % актов дефекаций
менее трех дефекаций в неделю

и
отсутствие поноса и достаточного количества критериев, на основе которых можно диагностировать синдром раздраженного кишечника

В 1999 г. "Немецкое общество гериатров" в своем научном докладе92 предложили следующее определение:
хроническим запором следует считать наличие не менее двух из следующих симптомов:
чрезмерное натуживание при дефекации
твердый стул
ощущение неполного опорожнения прямой кишки
мануальная помощь при осуществлении дефекации (в каждом случае имеется в виду: на протяжении более 25% нормального времени испражнения и при более 25 % дефекаций)
частота стула менее трех раз в неделю

Это лишь научное определение, которое зачастую имеет мало общего с ежедневной врачебной практикой и может не отражать субъективных ощущений больного.
Патофизиология

Запор - это не болезнь, а признак или симптом болезни339. В известной степени любая форма запора является следствием патологического состояния. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о возможной роли наследственности в развитии запоров.

Основными причинами развития запоров (в модификации по277, 92) являются:
нарушения питания (алиментарные);
желудочно-кишечные причины: функциональные нарушения транзита по толстой кишке, спру, синдром раздраженного кишечника, сужение кишечника, дивертикулез, склеродерма, патология анального канала;
неврогенные причины: заболевания спинного мозга, болезнь Паркинсона, болезнь Гиршпрунга, параплегия;
медикаментозные средства: анальгетики, антихолинергические препараты, противосудорожные, антидепрессанты, гипотензивные препараты, диуретики (см. табл. 3);
метаболически-эндокринологические: сахарный диабет, порфирия, гипокалиемия, гипотиреоз, гиперкальциемия;
нарушения опорожнения прямой кишки: заболевания прямой кишки (например, выпадение прямой кишки, ректоцеле) и слабость мышц брюшного пресса, например, при эмфиземе, асците и чрезмерной тучности;
функциональные/психогенные: малоподвижный образ жизни, болевой синдром, депрессия, подавление позыва к дефекации.
Табл. 3. Препараты, способные вызвать запор в качестве побочного действияамитриптилин клонидин
антацидные средства (с алюминием или кальцием) холестипол
антихолинергические средства дизопирамид
трициклические антидепрессанты мочегонные средства
нестероидные противовоспалительные средства препараты железа
сульфат бария опиоиды
препараты висмута фенотиазины
блокаторы кальциевых каналов фенитоин
холестирамин (и смолы) пропантелин
скополамин сукральфат
симпатомиметические средства винкристин


Дальнейшее изучение патогенеза запора, безусловно, важно для развития наших представлений об этом заболевании. Например, после проведения исследования, в котором участвовало 15 000 человек273, было сделано предположение, что пища усваивается особенно эффективно именно у больных, страдающих запором, которые из-за своего заболевания едят меньше, чем другие люди. В результате лишь небольшое количество непереваренной и неабсорбируемой пищи, а, следовательно, и небольшое количество клетчатки, входящей в состав этой пищи, достигает толстой кишки. Такой дефицит массы в толстой кишке приводит, в конечном счете, к запору. Согласно этой гипотезе у больных, не страдающих запором, пищеварение менее эффективно и соответственно больше непереваренной массы достигает толстой кишки, где под воздействием кишечной микрофлоры образуются короткоцепочечные или летучие жирные кислоты. Это в свою очередь предупреждает запор.

Патогенетическая значимость таких факторов, как клетчатка, входящая в состав пищи, прием жидкости и физические упражнения, никогда официально не исследовалась. Однако эти факторы считаются ведущими, и их восполнение должно лежать в основе лечения запоров. Правда, в печати довольно часто появляются данные, опровергающие данное утверждение339, но, как бы то ни было, физические упражнения могут влиять на время продвижения пищевых масс по желудочно-кишечному тракту151.

Недостаточное потребление клетчатки и жидкости может способствовать развитию запора, однако еще предстоит установить, может ли соответствующая компенсация дефицита этих веществ считаться изначально адекватной и достаточной, или же больному следует с самого начала назначать на определенный период безопасное и хорошо переносимое слабительное средство.
Лечение

Для лечения запора имеется широкий спектр терапевтических возможностей: в качестве основного назначения всегда рекомендуется увеличение потребления жидкости и пищи с повышенным содержанием клетчатки. Принимая во внимание большие сложности, связанные с устойчивым изменением привычного стереотипа питания, эффект таких мер часто оказывается недостаточным и временным.

В результате больные зачастую начинают принимать слабительные средства, делая это либо по назначению врача, либо по собственной инициативе. Наиболее часто, после анальгетиков, в целях самолечения применяются слабительные препараты121. Доступные слабительные средства подразделяются на отдельные группы в зависимости от механизма их действия223:
осмотические слабительные: солевые, многоатомные спирты, макроголь (полиэтиленгликоль)
средства, увеличивающие объем содержимого кишечника: отруби, семена, синтетические вещества
слабоабсорбируемые ди- и олигосахариды (лактулоза)
слабительные средства раздражающего действия: антрахиноны (сенна, алоэ), дифенолы (фенолфталеин, бисакодил, пикосульфат натрия), жирные кислоты (касторовое масло)
размягчающие фекалии (жидкий парафин)
другие средства: прокинетики (домперидон, метоклопрамид), метопрокламид, эритромицин, мизопростол, антагонисты опиатных рецепторов

Таким образом, для лечения запора имеется широкий спектр терапевтических возможностей, из которых следует выбрать наиболее правильную с точки зрения безопасности лекарственного средства. Исходя из различных литературных данных, касающихся эффективности слабительных302, 239, нельзя однозначно говорить о превосходстве того или иного препарата. Следовательно, для назначения оптимальной терапии следует обращать внимание не только на безопасность и переносимость данного слабительного, но и на дополнительные свойства препарата, например, пребиотические, которые могут быть полезными для пациента.
Применение препарата Дюфалак^ при запоре
Механизм действия

Механизм действия препарата Дюфалак^ у больных, страдающих запором, имеет следующие составляющие (рис. 4).
Рисунок 4. Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути)..


1. Дюфалак^ не расщепляется и не всасывается в тонкой кишке, в связи с чем он достигает толстой кишки, где в процессе бактериального разложения распадается на короткоцепочные жирные кислоты (молочную, уксусную, пропионовую и масляную). Это снижает рН содержимого толстой кишки и стимулирует перистальтику.

2. Разложение до короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) повышает также осмотическое давление и способствует задержке воды в просвете кишки и увеличению объема химуса, что, в свою очередь, стимулирует перистальтику130 и ускоряет продвижение содержимого толстой кишки (дозозависимое действие)90.

Поскольку кишечные бактерии метаболизируют Дюфалак^ очень быстро, начало действия наблюдается уже через несколько минут после попадания активного вещества в толстую кишку. При приеме препарата на пустой желудок оно может наблюдаться уже через один-два часа. Если сахаролитической флоры недостаточно, она сначала должна вырасти, чтобы потом, через один-два дня, в результате ферментации введенной дозы препарата Дюфалак^ образовалось достаточное количество метаболитов. Следовательно, основное (слабительное) действие препарата проявляется через 2-10 часов.

Дюфалак^ является предпочитаемым источником углеводов для лактатпродуцирующих бактерий (особенно различных видов Bifidobacterium и Lactobacillus)12,13, которые за его счет могут значительно увеличить свою массу. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что, например, количество бифидобактерий увеличивается в 1000 раз (примерно с 109 до 1012)13. В свою очередь увеличение объема биомассы бактерий может вносить вклад в слабительный эффект, стимулируя перистальтику. Таким образом, обеспечивается третий, отсроченный механизм действия.

Увеличивая осмотическое давление в просвете кишечника примерно в четыре раза, Дюфалак^ обладает менее выраженным осмотическим эффектом, нежели неабсорбируемые соли, увеличивающие осмотическое давление более чем в десять раз. Такой эффект слишком мал для забора воды из организма, но позволяет несколько уменьшить ее всасывание из толстой кишки. Это относится только к реабсорбируемой в толстой кишке (9-10 л в сутки) фракции воды.

Сочетание трех умеренных по силе действия физиологических механизмов вызывает клинический эффект, сравнимый с эффектом других слабительных средств.

В последнее время в литературе появились данные (Johnson142), связывающие возникновение запора с присутствием Clostridium в подвздошной кишке. В связи с продукцией среднецепочечных жирных кислот, Clostridia увеличивает всасывание воды, тем самым уплотняет каловые массы, что способствует возникновению запора. Поскольку только нормальная кишечная микрофлора способна метаболизировать лактулозу, в данном случае бифидо- и лактобактерии будут способствовать вытеснению клостридий.
Клиническое применение

Дюфалак^ до сих пор причисляют, как правило, к группе слабительных средств, повышающих осмотическое давление. Из-за сложного механизма действия он лишь отчасти может быть отнесен к этой группе слабительных.

Дюфалак^ является неперевариваемым дисахаридом. Таким образом, он представляет собой самую короткую форму олигосахаридов и может быть, во многих отношениях, сравним с теми веществами, которые продаются в виде пищевых продуктов или пищевых добавок. Некоторые из них одновременно и, несомненно, являются медицинскими продуктами и пищевыми добавками (сорбитол, маннитол). Дюфалак^ был с самого начала классифицирован как лекарственное средство, поскольку в то время, когда он был создан, действовали иные критерии оценки. Дюфалак^ является наиболее широко распространенным слабительным в мире.

При изучении частоты применения различных слабительных среди498 пожилых людей, проживающих в домах престарелых Великобритании, было выявлено, что большинство из них принимают Дюфалак^42. Такое же исследование, проведенное среди голландских домов престарелых, показало, что 39% из 215 пациентов, употребляют лактулозу33.

В 1959 г. Mayerhofer и Petuely205 опубликовали первое сообщение о применении препарата Дюфалак^ для лечения запора и, подобно другим исследователям48, особенно рекомендовали его в качестве безопасного лекарственного средства для лечения детей. С тех пор было проведено большое количество клинических испытаний с целью изучения эффективности препарата Дюфалак^ при запоре.

Дюфалак^ зарекомендовал себя в качестве эффективного лекарственного средства среди пациентов самых различных групп (см. данные в табл.)Больные, которым может быть показана лактулоза:
дети младшего возраста,
дети среднего возраста,
подростки,
взрослые пожилого и старческого возраста,
больные, страдающие сопутствующими заболеваниями,
больные, страдающие сахарным диабетом,
беременные женщины, женщины в послеродовом периоде,
матери, кормящие грудью,
больные, страдающие почечной недостаточностью, больные с дивертикулами различной локализации,
больные, получающие опиаты,
больные, получающие медикаменты, вызывающие запор
недавно прооперированные больные,
больные, страдающие рассеянным склерозом,
больные с параплегией и др.


Дюфалак^ также показан при указанных ниже заболеваниях, когда необходимо стимулировать дефекацию, уменьшив потуги и обеспечив более мягкий стул (см. в табл).Для облегчения дефекации при
геморрое,
дивертикулах,
трещинах заднего прохода,
перианальном тромбозе,
крупных грыжах,
после операций на сердце,
после инсульта.

http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=3047

Дюфалак. Научная монография. Часть 2

ГОУ ВПО Ивановская Государственная Медицинская Академия МЗ РФ

кафедра фармакологиии и клинической фармакологии

Лекция для врачей:

Клиническая фармакология препаратов, применяемых для лечения

дисбактериоза кишечника

Авторы: к.м.н. Лиминова Ольга Адольфовна, к.м.н., Федотова Любовь Эдуардовна, доцент Садин Андрей Вячеславович

Редактор д.м.н., профессор Громова О.А.

2007

ВВЕДЕНИЕ

С современных позиций нормальную микрофлору человека рассматривают как сбалансированную экосистему, характеризующуюся определенным составом, занимающую ту или иную биологическую нишу. Эта микрофлора включает более 500 видов бактерий, общее количество которых достигает 1014, что превышает численность всех клеток организма человека.

Эволюционно сложившийся симбиоз микрофлоры кишечника находится в состоянии биологического равновесия с клетками человеческого организма и подвержен частым нарушениям под воздействием неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды.

Термин "дисбактериоз" был предложен в 1916 году А. Nissle, который под этим явлением понимал только уменьшение количества высеваемой из фекалий кишечной палочки.

В настоящее время под дисбактериозом понимают нарушения качественного и количественного состава симбиотической микрофлоры, связанные, по формулировке А.Ф.Билибина, с " проявлением срыва адаптации, нарушением защитных и компенсаторных приспособлений организма", что является пусковым механизмом для расстройства обменных процессов, развития аллергических реакций, возникновения различных соматических заболеваний.



Идея корректирующего влияния на внутреннюю среду организма человека путем целенаправленного изменения состава микрофлоры принадлежит основоположнику отечественной и мировой микробиологии лауреату Нобелевской премии И.И. Мечникову (1908). Именно ему принадлежит открытие: "Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека". Предложенный им метод энтерального введения живых культур молочнокислых бактерий в качестве антагонистов гнилостных микробов явился фундаментом современных работ по созданию биопрепаратов. Лактобациллин И.И. Мечникова представлял собой сквашенное молоко, получаемое в результате жизнедеятельности культур болгарской палочки и молочнокислого стрептококка, выделенных из йогурта.

Наиболее часто дисбаланс кишечной флоры возникает на фоне приема больным различных лекарственных препаратов - антибиотиков, сульфаниламидов и др. Кроме того, причиной его развития может быть токсикоинфекция, воздействия аллергенов, прием цитостатиков, радиационное поражение кишечника (постлучевой синдром), злоупотребление процедурами гидромеханического очищения толстой кишки (гидроколонотерапия), отравления химическим веществами.Изменение состава воды и пищи также влияет на баланс микроорганизмов, обитающих в просвете желудочно-кишечного тракта.

По данным Российской академии наук, до 90 % населения страны страдают теми или иными отклонениями от оптимального состава симбиотической флоры. Наиболее незащищенными являются дети, особенно первого полугодия жизни. Даже у находящихся на грудном вскармливании отклонения в биоценозе кишечника встречаются с частотой до 25 %.

Наиболее часто кишечный дисбактериоз развивается в старческом и детском возрасте. Во-первых, в детском возрасте микроэкологическая система кишечника переживает период становления и адаптации к расширяющейся пищевой нагрузке. Это делает саму микроэкологическую систему нестабильной и особо уязвимой по отношению к воздействию неблагоприятных факторов. Во-вторых, склонность к более быстрому и легкому развитию дисбактериоза связана также с ферментативной, иммунной и двигательной незрелостью кишечника.

В старческом возрасте возникновение дисбактериоза обусловлено ослаблением ферментативной и иммунологической активности слизистой оболочки кишечника, возрастными изменениями образа жизни и питания.





Состав микрофлоры кишечника достаточно индивидуален и формируется с первых дней жизни.

Микробиоценоз кишечника претерпевает в первые дни и недели жизни существенные изменения. Причем, существует устойчивое мнение, что эти изменения наблюдаются только на протяжении первого месяца жизни ребенка. Так, А.М. Запруднов и Л.Н. Мазанкова выделяют 3 фазы микробного заселения кишечника в первый месяц после рождения:

1 этап (асептический) - длится 10-20 часов с момента рождения;

2 этап - длится первые 2-4 дня, на данном этапе происходит первичное заселение кишечного тракта новорожденного различными микроорганизмами, в первую очередь кокками;

3 этап - длится 1-1,5 месяца - это период, когда микрофлора кишечника становится такой, какой она будет свойственна данному организму.

В кишечнике человека содержится около 500 видов микроорганизмов. Принято различать постоянную (индигенную, облигатную, главную) микрофлору, преобладающая по численности колониеобразующих единиц (КОЕ), но ограниченная по видовому составу, и транзиторную (факультативную, условно-патогенную) микрофлору, отличающуюся разнообразием микробного мира, но уступающую первой по плотности заселения.

Индигенная микрофлора тонкого кишечника достаточна проста и немногочисленна: в повздошной кишке общее количество бактерий составляет 106 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл, а в остальных отделах тонкого кишечника - менее 104 КОЕ/мл. Если в двенадцатиперстной и тощей кишках доминируют стрептококки, лактобациллы и вейлонеллы, то в повздошной - кишечная палочка и анаэробные бактерии.



Толстая кишка отличается высокой степенью обсемененности, которая определяется ассоциациями анаэробных и факультативно анаэробных микроорганизмов (см. Приложение 1).:

g бифидобактерий (108 - 109 КОЕ/г фекалий);

g лактобацилл (106 - 108 КОЕ/г фекалий);

g эшерихий (106 - 108 КОЕ/г фекалий);

g энтерококков (105 - 106 КОЕ/г фекалий);

g пептострептококков (105 - 106 КОЕ/г фекалий).



Кроме вышеназванных облигантных (главных) микроорганизмов кишечник заселен факультативной (условно-патогенной) микрофлорой. К ней относят: бактероиды, пептококки, стрептококки, клостридии, плесневые грибы и другие (стафилококки, аэробные бациллы, кандида, протей, цитробактер, серрации, фузобактерии, эубактерии, катенобактерии).



В зависимости от характера питания, образа жизни, состояния окружающей среды допускается наличие небольших (до 102 КОЕ/г) концентраций других транзиторных видов микроорганизмов (неферментирующие грамотрицательные палочки, флавобактерии, некоторые псевдомонады, ацинетобактер и др.).

Относительная стабильность индигенной микрофлоры кишечника является важным фактором в поддержании постоянства внутренней среды.

Исключительно важное и многогранное значение функций симбиотической микрофлоры дает все основания расценивать ее как самостоятельный "экстракорпоральный" орган человеческого тела.


Функции симбиотической микрофлоры:

1. Микрофлора играет исключительную роль в процессах пищеварения и обмене веществ за счет выработки ею значительного количества ферментов, участвующих в метаболизме белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот, холестерина, а также способствующих всасыванию кальция, железа, витамина Д. Благодаря действию летучих жирных кислот бифидобактерии активизируют абсорбцию ионов калия, натрия, хлора, кальция, магния, железа, цинка, регулируют содержание бикарбоната натрия и уровень рH, поддерживая тем самым водный, электролитный и кислотно-щелочной балансы макроорганизма. Микрофлора способна синтезировать необходимые организму вещества: витамины (группы В, К), незаменимые аминокислоты. Облигантные микрорганизмы нормализуют перистальтику кишечника, предотвращают метеоризм, участвуют в утилизации пищевых субстратов, стимулируют пристеночное пищеварение.

Установлено, что лактобациллы в сочетании с бифидобактериями составляют основное звено микрофлоры кишечника, коррелирующее с феноменом долгожительства у населения Кавказа. У них количество лактобацилл с возрастом не уменьшается и сохраняется на высоком уровне, даже у лиц старше 95 лет. Расшифровка природы этой закономерности заслуживает дальнейшего детального изучения.



2. Индигенная микрофлора участвует в формировании колонизационной резистентности, т.е. обеспечивает предотвращение заселения организма хозяина патогенными или условно-патогенными (гемолизирующей кишечной палочкой, кишечной палочкой с измененными ферментативными свойствами, лактозонегативными энтеробактериями) микроорганизмами.



3. Микрофлора участвует в процессах детоксикации ксенобиотиков (лекарственных средств и т. п.). Принципиальным отличием метаболизма, протекающего в кишечнике, является то, что в нем доминируют процессы реакции гидролиза и восстановления, тогда как в печени - окисления и синтеза с образованием гидрофильных продуктов.





4. Микрофлора принимает участие в механизмах формирования гуморального и клеточного иммунитета, а также неспецифических защитных реакциях организма (стимуляция образования интерферона, лизоцима и т.п.). Особое внимание исследователей привлекает способность лактобацилл ингибировать продукцию канцерогенов за счет нейтрализации нитрозаминов, усилении митогенной активности Т- и В- лимфоцитов, в секреции фактора некроза опухолей, активации системы нейтрофилов.



Дисбактериоз (ДБ) кишечника является синдромом и всегда вторичным состоянием, развивающимся при любом неблагополучии в ЖКТ. Таким образом, нарушения колонизационного спектра ЖКТ замыкают патогенетически порочный круг, разорвать который необходимо как для успешного лечения основного заболевания, так и для ликвидации его последствий.



Согласно классификации И.Б. Куваевой, К.С. Ладодо (1991) можно выделить четыре степени ДБ кишечника:



I степень - лантентная. Выражается снижением на 1-2 порядка молочнокислой флоры (лакто- и бифидобацилл) и кишечной палочки. Как правило, начальная фаза не вызывает дисфункций кишечника и возникает как реакция организма практически здорового человека на воздействие неблагоприятных факторов, таких, как нарушение режима питания и т.д.



II степень - пусковая. Происходит дефицит бифидо- и лактобацилл, дисбаланс кишечных палочек и снижение полноценных E. coli. Функциональные расстройства пищеварения выражены неотчетливо спорадически жидким стулом зеленоватого цвета с неприятным запахом, со сдвигом рH в щелочную среду; либо задержкой стула, иногда отмечается и тошнота.

При дефиците защитных компонентов кишечной микрофлоры происходит размножение таких патологических видов, как плазмокоагулирующих стафилококков, протеев, грибов рода Кандида. Вегетирование данных микроорганизмов в этой фазе развития ДБ чаще транзиторное, чем постоянное.



III степень - агрессия аэробов. Эта фаза дисбиоза проявляется дисфункциями кишечника с расстройствами моторики, секреции ферментов и всасывания.

Фаза характеризуется отчетливым нарастанием патологических микроорганизмов, таких как золотистый стафилококк, протей (до десятков миллионов в ассоциациях), гемолитический энтерококк. Замещение полноценных эшерихий бактериями рода клебсиелла, энтеробактер, цитробактер и др.



IV степень - ассоциированный ДБ, характеризуемый выраженными расстройствами пищеварения и гомеостаза, дефицитом массы тела; бледностью кожных покровов; снижением аппетита; частым стулом с примесью слизи, зелени, иногда крови и с резким гнилостным запахом. Для данной патологии характерно вегетирование энтеропатогенных серотипов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл и других возбудителей острых кишечных инфекций. Возможно размножение клостридий.



Для лабораторной диагностики ДБ кишечника наиболее распространенным и часто единственным методом является бактериологический метод, позволяющий определить количественный состав и качественную характеристику аэробной и анаэробной облигатной микрофлоры, а также условно-патогенных микроорганизмов с учетом чувствительности к фагам и антибактериальным препаратам.

Кроме классического бактериологического метода, разработан ряд биохимических экспресс-методов определения ДБ:



- газожидкостная хроматография (определение в фекалиях метаболитов микрофлоры - летучих жирных кислот, ароматических соединений, аминов);

- ионная хроматография (определение желчных и карбоновых кислот);

- определение антилизоцимной, ДНК- и РНК-зной активности;

- определение водорода в выдыхаемом воздухе и т.д.



Классификация биопрепаратов, применяемых при лечении дисбактериоза кишечника



1. Для восстановления дефицита микрофлоры назначают пробиотики - препараты, состоящие из живых или убитых микроорганизмов или их структурных компонентов, метаболитов, проявляющие лечебный эффект через регуляцию нормальной индигенной микрофлоры кишечника. Ожившие в кишечнике бактерии продуцируют уксусную и молочную кислоты, создавая кислую среду, угнетающую гнилостные и газообразующие микроорганизмы (клостридии, протей, бактероиды и пр.). С этих позиций широко использовавшийся ранее термин "эубиотики" должен быть отнесен к узкой группе биопрепаратов, имеющих своим действующим началом живые культуры симбиотической микрофлоры.



Требования к биопрепаратам (производственным штаммам микроорганизмов):

-наличие полезного воздействия на организм хозяина, подтвержденным лабораторными исследованиями и клиническими наблюдениями;

-штаммы должны быть идентифицированы с учетом генетических признаков;

-при длительном использовании они не должны вызывать побочных эффектов; штаммы должны быть непатогенными и нетоксичными;

-наличие колонизационного потенциала, то есть сохранение в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного действия (должны быть устойчивыми к низким значениям рН, желчным кислотам, антимикробным субстанциям, продуцируемым индигенной микрофлорой с адгезией к эпителию соответствующих слизистых оболочек);

-наличие выраженной антагонистической активности по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам;

-наличие стабильных характеристик как в клиническом, так и в технологическом плане (обладать производственно-ценными свойствами);

-наличие высокой скорости роста и размножения в условиях, близких к таковым в кишечном тракте; накопление биомассы с высоким количеством жизнеспособных клеток не менее 1d108 - 1d109 КОЕ в 1 см3;

-штаммы молочнокислых палочек должны продуцировать преимущественно L (+) -изомер молочной кислоты;

-при введении в больших количествах они должны обладать минимальной способностью к транслокации из просвета пищеварительного тракта во внутреннюю среду макроорганизма;

-наличие четкой физиолого-биохимической и генетической маркировки как для исключения фальсификации, так и для периодического контроля идентичности свойств исходных и производственных культур.



Одним из важных путей усовершенствования биопрепаратов является создание естественных барьеров против так называемой "физиологической бактериемии", которая на короткое время наступает вслед за попаданием в пищеварительный тракт препаратов с высоким содержанием микробных тел. Необходима разработка лекарственных форм, свободных от регидратации в тонкой кишке, каковыми являются пероральные кислотозащищенные желатиновые капсулы и применяемые ректально медицинские свечи.


Таблица 1

Классификация пробиотиков (Г.Г. Онищенко, 2002)




Монокомпонентные



Бифидосодержащие
Бифидумбактерин



Лактосодержащие
Лактобактерин, биобактон, лактобацил, нутролин



Колисодержащие
Колибактерин, мутафлор



Спорообразующие (самоэлинирующиеся антагонисты)
Энтерол, бактисубтил, споробактерин, бактиспорин, биоспорин



Поликомпонентные

Бифилонг, бификол, окарин, ацилакт, линекс, бифидин, бифинорм

Комбинированные (синбиотики)

Бифидумбактерин форте, бифилиз, бифиформ, бактистатин, примадофилиус, полибактерин, пробифор, кипацид, аципол



Рекомбинантные (генно-инженерные)

Субалин



Бифидумбактерин - лиофильно взвешенная взвесь живых бифидобактерий (B.bifidum1, 791). В одной дозе содержится не менее 100 млн. живых микробных клеток. Форма выпуска для энтерального применения - флаконы с сухой биомассой, пакеты с порошком и таблетки. Противопоказаний для препарата и побочных реакций на его прием нет.

Показания:

- для лечения детей, особенно первого года жизни, перенесших острую кишечную инфекцию, страдающих длительной кишечной дисфункцией неустановленной этиологии, детей, находящихся с первых дней жизни на исскуственном вскармливании, недоношенных;

- для применения через 3-5 дней после отмены антибиотиков, при назначении совместно с антибиотиками надо учитывать совместимость (см. таблицу);

- при отягощенном фоне (рахит, гипотрофия, анемия);

- в комплексной терапии больных тяжелыми инфекционными заболеваниями, локальными гнойничковыми поражениями, при любых дисфункциях кишечника (метеоризм, изменение частоты и характера стула);

- больным с заболеваниями органов пищеварения (независимо от возраста);

- людям,страдающим ферментопатиями, наследственными заболеваниями обмена веществ;

- при длительной гормонотерапии;

- при облучении.



Содержимое флакона разводят кипяченой водой комнатной температуры за 20-30 мин до еды. Недопустимо разводить горячей водой и хранить в растворенном виде.


Таблица 2

Антибиотикограмма бифидобактерий


Антибиотик
Бифидобактерии
Антибиотик
Бифидобактерии



Бензилпенициллин

Ампициллин

Ампиокс

Оксациллин

Карбенициллин

Клиндамицин

Гентамицин

Цепорин
Кефзол

Клафоран

Фортум

Эритромицин

Олеандомицин
+++

+++

+++

++

+++

++++

++

+++

+++

+++

+++

+++

+++


Канамицин

Мономицин

Неомицин

Тобрамицин

Тетрациклин

Стрептомицин

Левомицетин

Леворин

Нистатин

Фуразолидон

Сульфаниламиды

Бисептол

Линкомицин
-

-

-

-

+++

-

++

-

-

-

-

+++

+++




Примечание: ++++ очень чувствительны, +++ чувствительны (погибают), ++ умеренно устойчивы (частично погибают), - устойчивы (выживают)



Лактобактерин - препарат, состоящий из лиофилизированных живых лактобактерий (L. аcidophilus), активно подавляющих жизнедеятельность дизентерийных энтеропатогенных палочек, патогенных стафилококков и протея. Одна доза препарата содержит не менее 1 млрд. живых микробных клеток лактобацилл. Антагонистическая активность лактобактерий связана с действием L - молочной кислоты, которая является сильным антисептиком. Создаваемая лактобактерином кислая среда, способствует развитию в кишечнике бифидумфлоры. Лактобактерин выгодно отличается от бифидумбактерина и колибактерина тем, что может применяться одновременно с антибиотиками, так как штаммы лактобактерина устойчивы к наиболее часто применяемым антибиотикам.

Назначается лактобактерин за 1 час до еды. Содержимое флакона разводят 5 мл кипяченой воды комнатной температуры. Новорожденным по 1,5-2 дозы в сутки. Для коррекции дисбактериоза, развившегося в результате антибиотикотерапии, назначают от 1 до 3 доз в сутки в течение 2-3 недель. Больным с неспецифическим язвенным колитом, реконвалесцентам дизентерии и энтероколита по 1 дозе 3 раза в день.



Биобактон (производство России) представляет собой лиофилизированную взвесь живых лактобактерий во флаконе, содержащем не менее 20 млрд. микробных тел на 50-100 мл регенирированной водной взвеси. Предназначается при острых кишечных инфекциях, остром и хроническом гепатите, при длительном лечении антибиотиками, при пищевой аллергии, анемии и др.



Колибактерин - препарат из живой культуры кишечной палочки штамма М-17, выделенного из кишечника здорового человека. Одна доза колибактерина содержит не менее 6 млрд. живых микробных этого штамма. Штамм характеризуется антагонистической активностью к патогенным микроорганизмам, возбудителям дизентерии, брюшного тифа и паратифов, холерного вибриона, патогенных стафилококков.

Колибактерин эффективен при различных формах хронического колита, дисбактериозе, особенно с угнетением кишечной палочки, в стадии реконвалесценции различных инфекций.

Детям до 6 месяцев применять колибактерин не рекомендуется, так как препарат может сам вызвать у этих детей дисфункцию кишечника.

Назначается до 1 года перед кормлением по 2 дозы за 30-40 мин до еды 2 раза в день, после 1 года по 2 дозы 3 раза в день, старше 5 лет - по 3 дозы 3 раза в день. Курс лечения в зависимости от тяжести и длительности заболевания продолжается от 3 недель до 2 месяцев.





Мутафлор, Colifant (производство ФРГ)- действующим началом является штамм кишечной палочки "E. coli Nissle 1917", послуживший родоначальником серии штаммов E. coli, использованных в работах Л.Г. Перетца, итогом которых явилась селекция варианта М-17. Препарат прост в употреблении и не вызывает побочных явлений. Его выпускают в кислотоустойчивых капсулах, растворяющихся в толстой кишке. Препарат производится в трех вариантах содержания микробных клеток: 1d109 в 4 мг биомассы, 5d109 в 20 мг биомассы и 25d109 в 100 мг биомассы.

Биопрепарат из спорообразующих микроорганизмов, выпускаемый рядом зарубежных фирм (Югославии, Франции, США) под названием бактисубтил, представляет собой высушенную биомассу живых микробных клеток штамма IP-5832 со свойствами Bacillus subtilis. Выпускается в твердых желатиновых капсулах, содержащих чистую культуру с 1млрд. спор. Прорастание спор в вегетативные формы бацилл при поступлении в кишечник сопровождается выделением ферментов, гидролизующих углеводы, жиры, белки и участвующих в расщеплении остатков пищи. Образующаяся при этом кислая среда препятствует росту патогенных микрооорганизмов. Штамм продуцирует фермент, способный лизировать микробные клетки протеев, энтеропатогенных E. coliи патогенных стафилококков, не оказывая влияния на нормальную симбиотическую флору. В связи с резистентностью штамма к большинству антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидам допустимо применение бактисубтила с проведением антибактериальной терапии. Показаниями к назначению являются диареи различного происхождения у детей и взрослых, колиты, энтероколиты, энтериты, нарушения ферментативной функции пищеварительного тракта, сопровождаемые метеоризмом. Препарат применяют энтерально в капсулах, а для детей младшего возраста и грудных используют биомассу, извлеченную из капсулы, в смеси с небольшим количеством воды, сока или молока.



Энтерол (Франция) содержит лиофильно высушенную биомассу сухой культуры особого рода дрожжей Saccharomyces boulardii с добавлением лактозы и сахарозы, выпускаются в твердых желатиновых капсулах или расфасованных в пакеты. В одной дозе содержится 1 млрд. живых микробных клеток, устойчивых к антибиотикам. Характеризуется наличием антагонистической активности портив патогенных и условно- патогенных микроорганизмов: клостридий, золотистого стафилококка, синегнойной палочки, грибов Кандида, а также лямблий и Entamoeba histolytica, антитоксическим и ферментативным эффектами, трофическим действием на ткани слизистой кишечника, способностью стимулировать местную иммунную защиту путем повышения продукции секреторного IgA и др. Применение показано для лечения и профилактики дисфункций кишечника, обусловленных антибиотикотерапией, для лечения ОКИ, предупреждения диареи, ассоциированной с кормлением через зонд, лечения синдрома раздраженного кишечника и др. Преимуществом этого препарата является быстрота наступления антидиарейного эффекта (10-20 минут), допустимость одновременного применения с антибиотиками.





Споробактерин представляет собой лиофилизированную массу живых микробных клеток Bacillus subtilis штамма 534 в ампулах. В одной дозе препарата содержится не менее 1 млрд. клеток бацилл. Данный штамм способен продуцировать антибактериальное вещество широкого спектра действия, подавляющее развитие патогенных и условно-патогенных бактерий, при этом рост нормальной микрофлоры кишечника не угнетается. Применяют при хирургических инфекциях мягких тканей, остеомиелите (при отсутствии крупных секвестров), при дисбактериозах кишечника, при ОКИ (в том числе острой дизентерии, сальмонеллезе и др.). Препарат назначают взрослым пациеноам и детям старше 6 месяцев. Перед применением сухую биомассу препарата в ампуле растворяют кипяченой водой комнатной температуры и используют для приема внутрь или местно (для промывания ран и при перевязках). В последнем случае рекомендуется использовать гипертонические растворы натрия хлорида (10%), глюкозы (40%), мочевины (10-30%).





Бактиспорин, биоспорин - это лиофилизированные массы живых микробных клеток Bacillus subtilis штамма 3H в ампулах. Одна доза препаратов содержит 1-5 d109 живых клеток бацилл. Бактиспорин и биоспорин характеризуются теми же свойствами, что и споробактерин. Назначают детям с 1 месяца жизни (бактиспорин), с 1 года (биоспорин). Применяют в виде водной суспензии. Взвесь используют для энтерального или интравагинального применения (для лечения бактериального вагиноза).

Вопросы механизма клинической эффективности споровых биопрепаратов являются предметом широкого обсуждения и углубленных исследований. Заслуживают внимания особенности персистирования строго аэробных микроорганизмов данной группы в анаэробных условиях полости кишечника и почти полное отсутствие у них адгезивной активности в отношении колоноцитов и энтероцитов.



К поликомпонентым препаратам относят Бификол, состоящий из бифидумбактерий и кишечной палочки штамма М-17. Имеет сходные показания как и для колибактерина: хронический колит, реконвалесцентный период ОКИ, дисбактериоз после антибиотикотерапии.До 6 месяцев препарат не применяется. Курс лечения при хронических колитах составляет 45-60 дней, для реконвалесцентов -21-30 дней.

В последние годы в России получил известность компонентный препарат Окарин, в который входят три штамма кишечной палочки, не родственные E. coli М-17, и один штамм E. faecum. Препарат представляет собой лиофильно высушенную биомассу во флаконах или ампулах, предназначен для детей старше 3-х лет и взрослым при дисбиотических нарушениях функции пищеварительного тракта.





Бифилонг - это двухкомпонентный пробиотик, состоящий из штаммов B. bifidum 791 и B. longum, усовершенствованный бифидумбактерин путем сокращения сроков наращивания биомассы, удешевления питательной среды и повышения выхода препарата с 1 л среды.

В последние годы в практику отечественного здравоохранения внедрен новый препарат Бифидин сухой. Его действующее начало B. adolescentis и B. bifidum. Именно штамму Bifidobacterium adolescentis принадлежит существенная роль на протяжении всей жизни человека: у искуственно вскармливаемых младенцев с первых дней, а начиная с трех лет у всех детей и взрослых частота выделения бифидобактерий этого вида достигает 56 % и более. Кроме того, эти штаммы обладают высокой природной устойчивостью к антибиотикам.





Ацилакт - это трехкомпонентный препарат L. Acidophilus - NK1, 100аш и К3Ш24. В одной дозе препарата содержится не менее 100 млн.живых микробных тел. Взвесь используют для применения через рот или интравагинально. Ацилакт выпускается также в таблетированной форме и в медицинских свечах. Отличительные особенности - наиболее широкий спектр и наиболее высокий уровень антагонистической активности в отношении шигелл, сальмонелл, протея и др. Ацилакт проявил высокую санацию взрослых пациентов от возбудителя дизентерии до более высокой степени, чем фуразолидон. Накапливается опыт применения ацилакта в комплексной лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно ассоциированной с Helicobacter pylori. По разделу акушерства и гинекологии выявлена эффективность ацилакта на уровне 90-93 % при неспецифических кольпитах, бактериальном вагинозе, вагинальных дисбактериозах в сочетании с воспалением внутренних половых органов, а также в процессе предоперационной подготовки гинекологических больных и при подготовке к родам беременных групп риска с целью предотвращения восходящего инфицирования, обеспечения доношенного ребенка и устранения риска перинатальной патологии. Ацилакт применяют при воспалительных заболеваниях полости рта (глосситы, афтозные стоматиты), при множественном поражении зубов кариесом, пародонтите.





Линекс (Словения) - это трехкомпонентный препарат, в состав которого входят Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Enterococcus faecalis, устойчивые ко многим антибиотикам. Показания: острая и хроническая диарея (особенно у детей), при изменении режима и характера питания, при нарушении метаболизма и всасывания, аллергического генеза. Противопоказаний не выявлено. Грудным детям для удобства приема препарата можно давать содержимое капсулы вместе с чаем.



К пробиотикам последнего поколения относят комбинированные препараты, т.е. симбиотические сообщества доминантных микроорганизмов, в том числе штаммы длительноживущие, устойчивые к действию многих антибиотиков в сочетании с соединениями (питательной средой или иммуноглобулиновыми комплексами), стимулирующие рост представителей нормальной микрофлоры. Эти препараты называют синбиотиками.





Бифидумбактерин форте представляет собой высушенную микробную массу живых бифидобактерий (B. longum, В. adolescentis и B. bifidum), иммобилизованных на сорбенте (косточковый активированный уголь "Карболонг"). Интенсивная адгезия микроколоний на эпителии слизистой способствует ускоренному заселению кишечника бифидобактериями. В одной дозе содержится не менее 100 млн. колониеобразующих единиц бактерий. Форма выпуска препарата - пакеты по 5 доз порошка. Препарат Пробиофор представляет собой вариант будумбактерина форте с пониженным содержанием лактозы. Они предназначены для лечения тяжелых форм дисбактериоза кишечника, синдрома раздраженного кишечника с диареями и запорами, язвенных колитов и проктосигмоидитов. Оказывают быстрый дезинтоксикационный и антидиарейный эффекты. В ряде случаев может быть использован как альтернатива антибактериальной терапии.

В состав Бифилиза (Россия) входят живые бифидобактерии штамма B. bifidum I и лизоцим. В одной дозе препарата содержится не менее 100 млн. живых бифидобактерий и 10 мг лизоцима. Лизоцим оказывает бифидогенное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, стимулирует метаболические, репаративные процессы и эритропоэз, проявляет синергизм со многими антибиотиками. Бифилиз применяют взрослым больным и детям без ограничения возраста при дисбактериозах различного генеза, в том чилсе у новорожденных, при ОКИ, при хронических колитах различной этиологии.





Примадофилиус (производство США)- препарат, содержащий специально отобранные виды бактерий L. аcidophilus и L. rhamnosus на высококонцентрированной, не содержащей молока ацидофильной среде. Эффективен против 25 видов вредных бактерий, включая сальмонеллу, стрепто - и стафилококк. Обладает также способностью противодействовать развитию простудных заболеваний, вызываемых вирусом герпеса I типа. Примадофилиус - гипоаллергенное средство, поэтому его принимать даже люди, страдающие от аллергии на различные белки. Противопоказаний нет.





Полибактерин (производство России) - лиофильно высушенная микробная масса из 7 значимых штаммов живых бифидобактерий и лактобацилл в среде культирования (инулина и яблочного пектина).

Инулин представляет собой пищевые волокна углеводной природы образованный, чаще всего, из 30-36 молекул фруктозы. Инулин содержится в более чем 36000 растений, обычно в корнях, и является резервным источником энергии, обеспечивающим прорастание и развитие растений. В значительных количествах содержится в артишоках, спарже, топинамбуре, лопухе, одуванчике, луке, чесноке, цикории. Способность инулина увеличивать число бифидобактерий и отчасти лактобацилл убедительно доказана во многих исследованиях. Инулин в виде концентрата их топинамбура, корня одуванчика, цикория и других растений ) помимо стимулирования роста бифидобактерий и лактобацилл, повышает всасывания Са (+21%) и Mg (+19%) в тонком кишечнике, снижает риск развития сахарного диабета, атеросклероза, обладает антиканцерогенными свойствами. Инулин и другие короткоцепочечные углеводные пищевые волокна не усваиваются нашим организмом. Они полностью "съедаются" в толстом кишечнике позитивной флорой - бифидобактериями и лактобациллами. Действие пектина основано на закислении просвета кишечника, что оказывает блокирующее влияние на физиологические процессы всасывания - экскреции, являясь следствием прекращения диареи и ослабления токсического синдрома.





Назначается в комплексной терапии заболеваний полости рта, желудочно-кишечного тракта, женских гениталий, сопровождающихся нарушениями нормальной микрофлоры, как общеукрепляющее средство при длительных курсах антибиотико- и химиотерапии, рентгеновском и радиационном облучении. Препарат назначают детям от 3 лет и взрослым. Противопоказания к приему препарата не выявлены.



Бактистатин состоит из трех взаимоусиливающих компонентов и представляет собой смесь стерилизованной культуральной жидкости Bacillus subtilis 3, цеолита и гидролизата соевой муки. Bacillus subtilis 3 (200мг) обладает бактерицидным и бактериостатическим действием, продуцирует лизоцим, липазу, амилазу и протеолитические ферменты, которые способствуют очищению воспалитеотных очагов от некротизированных тканей. Цеолит (195 мг) участвеут в селективном ионообмене, регулируя негативное влияние на оррганизм ионов алюминия, синергически взаимодействуя с магнием и фтором за счет входящих в состав цеолита. Гидролизат соевой муки (100 мг) является источником хорошо усвояемого растительного белка и аминокислот, создает благоприятные условия для увеличения количества бифидобактерий. Назначается взрослым по 1-2 капсулы 2 раза в день во время еды. Противопоказаний не выявлено.





Аципол (Россия) - лиофилизированная масса живых микробных клеток L. аcidophilus NK1, NK2, NK5 в среде культивирования штаммов в сочетании с биомассой инактивированных прогреванием кефирных грибков. Одна доза препарата содержит нее менее 100 млн. живых клеток лактобацилл и 3-5 мг биомассы кефирных грибков. Выпускается в иде сухой биомассы во флаконах и в форме таблеток. Препарат обладает антагонистической активностью против многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, повышает иммунологическую реактивность человека.Аципол назначают взрослым и детям без ограничения возраста, начиная с первых дней жизни.

Для повышения иммунологической резистентности у ослабленных больных и детей раннего возраста, кровь которых отличается низким содержанием иммуноглобулинов А и М, наиболее обоснованным следует считать применение обогащенных иммуноглобулиновых комплексов с микробными эубиотиками. К ним относится препарат Кипацид. Действие этого микробно-сывороточного препарата наряду с местным влиянием на микрофлору патологического очага направлено на быструю санацию от возбудителя при помощи антимикробных антител через иммунную систему. Препарат содержит антимикробные антитела против кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, псевдомонад и менингококка. Изготовлен в 2 формах: в таблетках для орального приема и медицинских суппозиториях для интравагинального или ректального применения.

Иммуномодулирующим влиянием обладает Субалин (штамм Bifidobacterium subtilis, несущий клонированные гены, контролирующие синтез альфа-интерферона).



2. Для стимуляции роста и развития микроорганизмов нормофлоры кишечника назначают пребиотики - вещества немикробного происхождения. Их назначение оправдано только в случаях определения в фекалиях нормального содержания лактобацилл.

К числу пребиотиков относят: олигосахариды (лактулоза, фруктозоолигосахарид, галактоолигосахарид, соевый олигосахарид, ламинариосахарид),пантотенат кальция, памба (параминобензойная кислота), лизоцим, , гидролизат казеина, дрожжевой экстракт, молочная сыворотка, муцин, гликопептиды молозива, инулин и т.д. Из готовых форм известны Хилак-форте, Дюфалак, Лактофильтрум, Милайф, Адаптохит.





Хилак форте-капли (ФРГ, Австрия) представляют собой стерильный концентрат продутов метаболизма лактобацилл, грамполоожительных и грамотрицательных симбионтов тонкой и толстой кишок (E. coli и E. faecalis), молочную кислоту, лимонную кислоту, буферные соли, лактозу, короткоцепочечные летучие жирные кислоты. Значение рН 3,2. Одна капля препарата соответствует биологически активным веществам 100 млрд. бактерий. Рекомендуется к применению в качестве пребиотика на любом этапе коррекции микробиоценоза. Показаниями к применению являются общие расстройства процесса пищеварения - метеоризм, понос, запор, тошнота; нарушения функции ЖКТ после приема антибиотиков, сульфаниламидов, лучевой терапии; диареи при ОКИ; хронические аллергические заболевания кожи - экземы, крапивница. Нежелательные эффекты и противопоказания не установлены. Не рекомендуется применять препарат вместе с молоком или с молочными продуктами.





Дюфалак (нормазе) - действующее начало лактулоза (67%).Под влиянием препарата происходит изменение флоры толстого кишечника (увеличение количества лактобацилл), что приводит к повышению кислотности в просвете кишечника и стимулирует его перистальтику. Прием дюфалака на фоне антибиотикотерапии улучшает всасывание пероральных антибиотиков и витаминов. Происходит также поглощение аммиака толстым кишечником, уменьшение образования азотсодержащих токсических веществ в его проксимальном отделе и всасывания их в систему полой вены. Лактулоза обладает способностью ингибировать рост сальмонелл в толстом кишечнике. Препарат практически не всасывается из кишечника, не вызывает привыкания. Назначают детям с 6-недельного возраста один раз в день утром во время еды. Противопоказаниями являются галактоземия, повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью назначают больным с сахарным диабетом, особенно при воспалительных поражениях толстого кишечника. При длительном применении препарата (более 6 месяцев) следует регулярно контролировать уровень калия, хлора и углекислого газа в плазме крови.





Лактофильтрум комбинированный препарат, содержащий лактулозу и лигнин (из группы пищевых волокон), который усиливает пробиотический (сорбционный) и слабительный эффекты.



Препарат Милайф (Россия) представляет собой биомассу мицелия монокультуры высшего гриба Fusarium sambicium. Состав его характеризуется наличием широкого спектра аминокислот, в том числе ненасыщенных жирных кислот, умбихинонов Q6, Q9, Q10, яблочной, лимонной и янтарной кислот, всех витаминов группы В, также многих эссенциальных макро- и микроэлементов. Препарат обладает иммунокорргирующими свойствами, действует на клеточное звено иммунитета, нормализует продукцию a и g-интерферона и интерлейкинов, ускоряя репаративные процессы в слизистой и повышая ее защитные свойства путем восстановления синтеза секреторного IgA. Это определяет показания к назначению милайфа при острых и хронических инфекциях вирусной, вирусно-бактериальной и хламидийно-бактериальной этиологии, при генерализованных воспалительных процессах, при дисбактериозах кишечника различного генеза. Препарат выпускается в форме капсул и таблеток для приема внутрь.



Адаптогенный препарат Адаптохит (Россия) представляет собой водорастворимые олигосахариды крабовых панцирей. Препарат оказывает корректирующее воздействие на иммуную систему и микрофлору кишечника.

Характеризуя пребиотики, нельзя не остановиться на пищевых волокнах сумме полисахаридов и лигнина, которые не перевариваются эндогенными секретами желудочно-кишечного тракта человека. Пищевые волокна делятся на три группы:

ферментируемые бактериями:

g пектин (овощи, фрукты)

g камеди водорастворимые клейкие полисахариды, состоящие из глюкозы, галактозы, маннозы, арабинозы, рамнозы и их уроновых кислот

g слизи, альгинаты (полисахариды из семян льна и водорослей)

частично ферментируемые:

g целлюлоза (злаковые, кукуруза)

g гемицеллюлоза

неферментируемые

g лигнин



Пищевые волокна обладают многочисленными физиологическими эффектами, что определяет их значение для нормального функционирования организма.

1) Пищевые волокна удерживают воду, влияя тем самым на осмотическое давление в просвете ЖКТ, электролитный состав кишечного содержимого и массу фекалий, увеличивая их объем и вес, стимулируя моторику ЖКТ.

2) Они обладают высокой адсорбционной способностью, чем объясняется их детоксицирующее действие.

3) Пищевые волокна являются важными регуляторами состава кишечной флоры. Переваривание ферментируемых и частично ферментируемых пищевых волокон, поступающих в кишечник, реализуется микрофлорой толстой кишки, которая получает энергетический и пластический материал. Короткоцепочечные жирные кислоты, образующиеся в результате активности микрофлоры, необходимы дл янормального функционирования эпителия толстой кишки.

4) Отсутствие пищевых волокон в диете может привести к ряду патологических состояний. Наиболее очевидна связь недостатка пищевых волокон в питании с развитием запоров.



Таким образом, пищевые волокна не являются лишь «балластными веществами», как считалось ранее.

Пищевые волокна входят в состав лечебных препаратов фильтрум и лактофильтрум. Оба препарата содержат полифан (медицинский лигнин) полимер растительного происхождения, продукт переработки древесины, обладающий высокой сорбционной способностью.

Точная суточная потребность человека в пищевых волокнах не установлена. Предполагается, что взрослый человек должен за сутки получать 20-35 г пищевых волокон, в то время как в среднем европеец потребляет около 13 г пищевых волокон в сутки. Содержание пищевых волокон в продуктах питания изложено в приложении 3.

Термин "функциональное питание" определяет систематическое использование продуктов естественного происхождения, которые оказывают регулирующее влияние на функции определенных органов, систем или организма в целом. Согласно представлениям японских исследователей, которым принадлежит приоритет в разработке данного направления, к основным категориям питания следует отнести пищевые волокна, эйкозапентаноиковую кислоту, бифидобактерии, олигосахариды.

Исследования последних лет позволяют расширить перечень функционального питания за счет включения продуктов, содержащих антиоксиданты (витамины С, Е и других групп), интерферон-альфа, органические кислоты (пропионовую), лактобациллы, сахаромицеты, растительные и микробные экстракты (морковный, кукурузный, картофельный, тыквенный, дрожжевой). Особенности механизмов их влияния на макроорганизм дают возможность рассматривать функциональное питание как особую форму пробиотиков.

Кисломолочный продукт Actimel, получаемый на закваске из лактобацилл вида L. casei, производится широко известной фирмой Danone и распространен в ряде стран Европы. Изготавливается в виде напитка или йогурта с добавлением кусочков натуральных фруктов, богат витаминами и мироэлементами. В отличие от многих кисломолочных продуктов, дольше сохраняет активность в кишечнике, регулирует микрофлору, поддерживает естественный уровень резистентности макроорганизма.

В России известен лечебно-профилактический продукт Эколакт, представляющий собой смесь из соков свеклы, моркови и капусты, заквашенную лактобациллами.

Кисломолочный продукт Наринэ представляет собой выращенную на молоке культуру штамма Lactobacillus acidophilus, селекционированного Л.А. Ерзинкяном в Армении. Продукт применяют для восстановления микрофлоры, в том числе у больных раком толстой кишки.

К группе лечебно-диетических продуктов принадлежит Геролакт (Украина). В отличие от кефира, ряженки геролакт содержит больше белков, углеводов, минеральных солей, витаминов группы В, С, Е. Состав белков и жиров изменен с учетом возрастных особенностей организма пожилого человека.

Используют специальные препараты с отрубями - отечественные Нутрикон, Литовит, зарубежные- Li-fiber, Nutricleans, Vita green pius. Растительные пищевые волокна создают в просвете кишечника дополнительную поверхность для фиксации микроорганизмов. Образующие при этом микроколонии группируются в своеобразную биопленку, повышающую метаболическую активность бактериоценоза, способствующую связыванию и удалению токсических субстанций, положительно влияющий на метаболизм желчных кислот.

Самостоятельную группу лечебно-диетических продуктов с пробиотическими свойствами составляют нативные кисломолочные формы, используемые в детском питании. В их числе детская кисломолочная смесь Бифилин. Продукт готовят путем заквашивания смеси "Малютка" бифидобактериями B. adolescentis. В этом продукте в результате сквашивания молока происходит изменение структуры белка, что улучшает его усвоение и снижает аллергизирующие свойства. Рекомендован для недоношенных и больных ОКИ детей.

Пользуются известностью кисломолочный продукт Бифилюкс, улучшающий бактериоценоз кишечника и биохимические показатели крови; кисломолочные продукты с использованием L. acidophilus - Агуша, Солнышко, Мечников, Бифинорм, обеспечивающие стабильную нормализацию микрофлоры кишечника, восстановление микрофлоры кишечника у новорожденных и детей раннего возраста. Применение Кисломолочного Бифидумбактерина показано детям с трехмесячного возраста. Продукт производится на молочных кухнях и в лечебно-профилактических учреждениях различных регионов России. Разработаны и внедрены в практику кисломолочные продукты Бифи-лайф, Бивит, Бифитон, заквашенные культурами бифидо- и пропионобактерий. Бифидосодержащий кисломолочный продукт Бифидок представляет собой цельный кефир, обогащенный лиофилизированной культурой бифидобактерий. Он совмещает в себе лечебно-профилактические свойства бифидумбактерина и питательную ценность кефира. Содержит полный набор незаменимых аминокислот, комплекс витаминов, ферментов и биологически активных веществ. Выпускается молочными кухнями для детей от 6 месяцев и молочными заводами для детей от 2 лет и взрослых.





3. Подавление размножения условно-патогенных микроорганизмов или их ассоциаций.

С целью избирательного влияния на условно-патогенную флору применяют



Фаги:

- коли-протейный бактериофаг (активен в отношении наиболее распространенных сероваров энтеропатогенных эшерихий, протеев);

- синегнойный бактериофаг;

- стафилококковый бактериофаг (активен против золотистого и эпидермального стафилококков);

- клебсиеллезный поливалентный очищенный бактериофаг;

- пиобактериофаг комбинированный жидкий (активен против клебсиелл пневмонии, синегнойной и кишечной палочек, протея, стафилококка, стрептококка);

- пиобактериофаг поливалентный (активен против стафилококков, стрептококков, клебсиелл пневмонии, синегнойной и кишечной палочек, протеев, очищен от бактериальных метаболитов);

- интести-бактриофаг жидкий.



Бактериофаги назначают с учетом чувствительности к ним соответствующих микроорганизмов, поэтому предварительно следует провести бактериологическое исследование каловых масс больного. Недостатками такого способа лечения являются отсроченность назначения препаратов (в среднем на 4-5 дней) в связи с необходимостью проведения микробиологической диагностики. До завершения бактериологического исследования можно назначить интести-бактериофаг жидкий, так как в состав препарата входит широкий спектр фагов.

Антибиотики применяют только в случае декомпенсированного дисбактериоза. Лечение антибактериальными препаратами должно быть кратковременным - 5-7 дней с учетом вида условного патогена, преобладающего в биоценозе, и его индивидуальной чувствительности.

Выбор антибиотика должен осуществляться дифференцировано: в случае необходимости только селективной деконтаминации кишечной микрофлоры предпочтительно применение препарата, не всасывающегося из кишечника; при вторичных очагах инфекции внекишечной локализации необходимо использовать антибиотики как локального, так и резорбтивного действия.

Антибактериальную терапию можно сочетать с лечением бактериофагами или проводить сразу после курса фаготерапии. Для защиты нормальной микрофлоры кишечника антибактериальную терапию осуществляют на фоне одновременного или раннего (на 3-5 день от начала лечения антибиотиками) подключения некоторых пробиотиков (лактобактерина, бактисубтила, бифидумбактерина форте).


ТАКТИКА ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ ДИСБАКТЕРИОЗЕ

КИШЕЧНИКА

При проведении лечебных мероприятий у больных с дисбиотическими нарушениями микрофлоры кишечника необходимо придерживаться следующих принципов терапии:



- Диетотерапия;



- Назначение пробиотиков (эубиотиков), пребиотиков, синбиотиков;



- Фаготерапия ("волшебная пуля") - селективный штаммоспецифичный бактерицидный эффект;



- Антибиотикотерапия.



Во всех случаях лечебные мероприятия должны быть комплексными с учетом не только изменений в микрофлоре кишечника, но и характера и фазы основного заболевания, изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а так же других факторов: в частности, наличие сопутствующих заболеваний.

Самыми физиологичными препаратами при дисбиоценозе являются пробиотики и пребиотики, однако все эти средства должны применяться дифференцировано при различных формах дисбиотических нарушений.



При латентном дисбактериозе бывает достаточно включить диету (см. Приложение 1), пре- или пробиотики и витаминотерапию в комплекс лечебных мероприятий для улучшения состояния больного.



I курс коррекции проводиться пребиотиками (например, хилак-форте, пектин, инулин из топинамубура или одуванчика и т.п.) или поликомпонентными пробиотиками с содержанием бифидо- и лактобацилл (бифилонг, линекс и т.д.). Курс лечения составляет 14 дней. Однако при высоком уровне бифидобактерий и резко сниженном содержании лактобацилл терапию начинают с однокомпонентного лактосодержащего пробиотика, например - ацилакт, лактобактерин. Не рекомендуется начинать коррекцию с применения колибактерина, т.к. нормальная кишечная палочка может восстанавливаться сама при повторных курсах бифидо- и лактопрепаратами, без лечения колибактерином.



II курс пробиотиков назначают при отсутствии улучшений, в сочетании с препаратами, влияющими на иммунологическую резистентность организма (например, кипацид), витаминные, десенсибилизирующие препараты.



При клинических проявлениях, характерных для стадии субкомпенсации, и известных результатах микробиологического исследования проводится точный подбор препаратов для элиминации избыточного роста микроорганизмов по спектру чувствительности: бактериофаги, пробиотики из апатогенных представителй рода Bacillus. При необходимости назначают антибактериальные препараты, которые оказывают минимальное влияние на симбионтную микробную флору и подавляют рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов микроорганизмов. К ним относятся кишечные антисептики: интетрикс (тихинол+тилброхинол), нифуроксазид (эрцефурил), макмирор (нифурател), фуразолидон и др. Далее назначается курс одного из поликомпонентных или комбинированных пробиотиков. Курс лечения составляет 21 день. По показаниям, вместе с препаратами для элиминации условно патогенной микрофлоры, назначается симптоматическая терапия, которая может продолжаться и в сочетании с пробиотиками: иммунотерапия, витаминотерапия, ферментные препараты, прокинетики, антацидные препараты, сорбенты, десенсибилизирующие средства.



У больных с декомпенсированной формой, протекающей с органическими поражениями различных органов ЖКТ, проводят деконтаминацию кишечника антибактериальными средствами направленного действия, лечебными бактериофагами, а также пробиотиками с бактериопротекторным эффектом (спорообразующие пробиотики).

Из противомикробных средств назначают аминогликозидные и макролидные антибиотики, монобактамы, пенициллины, цефалоспорины, противогрибковые препараты, а также нитроимидазолы, фторхинолоны с учетом чувствительности патогенной флоры. Длительность курса составляет 5-12 дней в зависимости от клинических проявлений и используемых препаратов. В последующем в зависимости от характера изменений микрофлоры необходимо полностью восстановить нарушенный биотоп кишечника с помощью поликомпонентных или комбинированных пробиотиков или пребиотиков. Курс пре- и пробиотиков назначается на 7-10-12-21 день в зависимости от препарата.

Особое внимание у больных с декомпенсированной формой должно быть уделено повышение компенсаторных возможностей организма, таких, как введение препаратов с иммуномодулирующими свойствами общего и местного действия: ликопид, натрия нуклеинат, КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат, содержащий антитела к энтеробактериям и к другим грамотрицательным микроорганизмам). Иммуномодуляторы позволяют уменьшить дозы антибактериальных средств и/или сократить продолжительность лечения. Во время приема антибактериальных средств показаны кисломолочные продукты, содержащие бифидо- и лактобактерии.

Вместе с препаратами для селективной деконтаминации кишечника по показаниям назначается симптоматическая терапия: витаминотерапия, ферменты, сорбенты, десенсибилизирующие препараты.



Таким образом только комплексное проведение лечебных мероприятий у больных при дисбиотических нарушениях кишечника может быть эффективно, способствовать предупреждению и ликвидации патологического очага.


Приложение 1



Качественный и количественный состав микрофлоры кишечника у здоровых людей (количество бактерий в 1 г содержимого кишечника)


Название групп микроорганизмов
Дети первого года жизни
Дети старше года и взрослые
Пожилые люди



Бифидобактерии

Лактобактерии

Бактероиды

Молочнокислый стрептококк

Энтеробактерии

Фузобактерии

Эубактерии

Пептострептококки

Клостридии

E. coli типичные

E. coli лактозонегативные

E. coli гемолитические

Другие условно-патогеные энтеробактерии

Стафилококк золотистый

Стафилококк сапрофитный

Неферментирующие бактерии

Грибы рода Candida,

плесневые грибы


1010-1011

106-107

107-108

107-108

106-107

< 106 href="http://www.ortho.ru/6_Paper/2_5_GKT/Disbakterioz_Ivanov.htm" >http://www.ortho.ru/6_Paper/2_5_GKT/Disbakterioz_Ivanov.htm

Фармакокинетические свойства

Включен в программу ОНЛС
Всасывание

Дисахарид Дюфалак^ не встречается в природе, и организм человека не располагает ферментами, способными гидролизировать его до соответствующих моносахаридов (галактозы и фруктозы). В связи с этим Дюфалак^ проходит через желудочно-кишечный тракт и достигает толстой кишки в неизмененном виде69. Только около 0,25-2,0% введенной дозы всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке (возможно в процессе пассивной диффузии)109. Эта доля может быть несколько выше у больных, страдающих, например, болезнью Крона, или в том случае, если поражены либо атрофированы кишечные ворсинки тонкой кишки108. При целиакии всасываемое количество препарата соответствует тяжести заболевания109, хотя у детей, страдающих глютеновой энтеропатией, усиления всасывания не наблюдается129. Доля всасываемого препарата может увеличиваться также при одновременном применении гиперосмолярных растворов86,193.
Распределение

Дюфалак^ не распределяется в тканях организма, так как активное вещество обычно не всасывается. Небольшие абсорбированные количества выводятся в неизмененном виде главным образом через почки.
Биотрансформация кишечной микрофлорой

Кишечник взрослого человека содержит около 1014 бактерий 400 различных видов и подвидов общим весом от 1 до 1,5 кг. В физиологических условиях протеолитические и сахаролитические бактерии совместно участвуют в расщеплении остаточного белка и неперевариваемых углеводов, достигающих толстой кишки (см. табл. 2).

В толстой кишке Дюфалак^ является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий, которые растут и быстро размножаются при применении препарата8. В такой ситуации соперничество за питательные вещества приводит к угнетению протеолитической, продуцирующей токсины и потенциально патогенной кишечной флоры7,8.

Дюфалак^ сначала гидролизируется до моносахаридов (фруктозы и галактозы), а затем - до обладающих низкой молекулярной массой органических кислот, известных как короткоцепочечные жирные кислоты (short chain fatty acids = SCFA). Это вызывает снижение концентрации среднецепочечных жирных кислот (с 4-6 С-атомами), которым приписываются токсические эффекты115,26 и которые образуются вследствие расщепления белка.

Бактериальная трансформация препарата Дюфалак^ до короткоцепочечных жирных кислот вызывает целый ряд физиологических эффектов в толстой кишке. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты препарата Дюфалак^ при запоре, портосистемной энцефалопатии, сальмонеллёзном энтерите и других возможных показаниях. Возможные механизмы действия препарата Дюфалак^ при различных показаниях описываются ниже.

Суточные дозы препарата Дюфалак^ от 45 до 50 г полностью метаболизируются, тогда как более высокие дозы частично выводятся в неизмененном виде; в то же время, при постоянном применении препарата доступная для метаболизации доза быстро достигает 95 г. Более того, неметаболизированный Дюфалак^ также участвует в снижении концентрации аммиака в тонкой кишке.

Продукты биотрансформации препарата Дюфалак^, т.е. короткоцепочечные жирные кислоты, подкисляют содержимое проксимальной и (в зависимости от дозы) дистальной частей толстой кишки. Это ограничивает достоверность измерения значений рН как индикатора эффективности лактулозы, так как относительно низкие кислые или нейтральные значения рН кала совсем не обязательно свидетельствуют об отсутствии эффективности препарата.
Выведение

Очень небольшие количества неметаболизированного препарата Дюфалак^ обнаруживаются в моче92. В желчи и кале обычно присутствуют лишь следы препарата.
Токсикология

Острая токсичность
При внутрибрюшинном введении препарата новорожденным крысам ЛД50 составила 30 мл (или 20 г) на кг массы, а при введении внутрь взрослым крысам - 43 мл/кг. Это примерно в 50 раз больше максимальной терапевтической дозы, рекомендуемой для человека. Доза, почти равная объему желудка, не приводила к гибели бабуинов.

Подострая и хроническая токсичность
Скармливание препарата Дюфалак^ поросятам в течение 16 недель не вызвало значимого по сравнению с лактозой изменения в потреблении корма или в росте животных. Незначительная задержка роста наблюдалась у крыс и бабуинов, что, возможно, объяснялось высокой дозой препарата от 4 до 12 мл/кг массы тела. Такая доза может уменьшать время прохождения содержимого кишечника и, соответственно, снижать всасывание и усвоение питательных веществ.

Токсичность и репродукция
Исследования, проведенные на кроликах, крысах и мышах, показали, что ежедневное введение от 3 до 12 мл препарата Дюфалак^ на кг массы тела не оказывало неблагоприятного действия на гаметогенез, спаривание, плодовитость, имплантацию, развитие эмбриона и плода, родовой акт, размер приплода или постнатальное развитие потомства.

Лактулоза и кариес
Сахаролитические бактерии присутствуют в ротовой полости и на зубах. В связи с этим, при длительном применении препарата вызывает интерес кариесогенный потенциал сахара. Лактулоза, характеризующаяся низким ацидогенным потенциалом in vivo, обладает, таким образом, лишь незначительной способностью вызывать кариес116 и является значительно менее вредной для зубов, чем сахароза".
Фармакодинамка

Механизм действия при запоре

Механизм действия препарата Дюфалак^ у больных, страдающих запором, имеет две главные составляющие (рис. З).

Рис. 3. Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути




1. Дюфалак^ не расщепляется и не всасывается в тонкой кишке, в связи с чем он достигает толстой кишки, где в процессе бактериального разложения распадается на короткоцепочные жирные кислоты (молочную, уксусную, пропионовую и масляную). Это снижает рН содержимого толстой кишки и стимулирует перистальтику.

2. Разложение до короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) повышает также осмотическое давление в просвете кишки. Зависимое от дозы ускорение продвижения содержимого толстой кишки46 вытекает из увеличения объема химуса, обусловленного задержкой воды внутри просвета кишки и усилением кишечной перистальтики69.

Третий механизм, по всей вероятности, не вносит вклад в начальную фазу действия (2-10 час). Поскольку Дюфалак^ является источником углеводов и энергии для сахаролитических бактерий, возможно увеличение их биомассы в кишечнике. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что, например, количество бифидобактерий увеличивается в 1000 раз (примерно с 109 - 1012)8. Это может приводить к увеличению объема содержимого кишечника.

Увеличивая осмотическое давление в просвете кишечника примерно в четыре раза, Дюфалак^ обладает менее выраженным осмотическим эффектом, нежели неабсорбируемые соли, увеличивающие осмотическое давление более чем в десять раз. Такой эффект слишком мал для забора воды из организма, но позволяет несколько уменьшить ее всасывание из толстой кишки. Это относится только к фракции воды, которая может быть реабсорбирована в толстой кишке (9-10 л в сутки).

Сочетание двух умеренных по силе действия физиологических механизмов вызывает клинический эффект, сравнимый с эффектом других слабительных средств. Поскольку кишечные бактерии метаболизируют Дюфалак^ очень быстро, начало действия наблюдается уже через несколько минут после попадания активного вещества в толстую кишку. При приеме препарата на пустой желудок оно может наблюдаться уже через один-два часа. Если сахаролитической флоры недостаточно, она сначала должна вырасти, чтобы потом через один-два дня произвести достаточные количества метаболитов введенной дозы препарата Дюфалак^. Дюфалак^ представляет собой источник углеводов, предпочитаемый лактатпродуцирующими бактериями (особенно различными видами Bifidobacterium и Lactobacillus)7,8, которые за его счет могут значительно увеличить свою массу. Связанное с этим увеличение объема биомассы бактерий может вносить вклад в слабительный эффект. Однако не все исследователи наблюдали отмеченное увеличение объема.

Механизм действия при портосистемной энцефалопатии

(Общепринятые синонимы термина портосистемная энцефалопатия (для краткости ПСЭ): печеночная энцефалопатия и портокавальная энцефалопатия).

Следует признать, что механизм действия препарата Дюфалак^ при печеночной энцефалопатии все еще недостаточно ясен. Отдельные теории, касающиеся механизма действия, пока только разрабатываются либо находятся в стадии обсуждения186.

Предположение Ingelfinger75 и Вircher и др.16, согласно которому лактулоза способствует росту ацидофильных бактерий (например, Bifidobacterium), в результате чего угнетается пролиферация протеолитических микроорганизмов и одновременно уменьшается образование аммиака, в настоящее время считается несущественным с точки зрения вклада в общий эффект препарата Дюфалак^. Было обнаружено, что уровень аммиака значительно снижается задолго до изменений в кишечной флоре15,28,175,198.

Другая гипотеза утверждает, что аммиак ионизируется вследствие подкисления содержимого толстой кишки и уже не может транспортироваться через слизистую оболочку. Хотя основное предположение, согласно которому Дюфалак^ снижает рН в просвете кишки, и это изменение рН может влиять на транспорт аммиака, вполне корректно, тем не менее зарегистрированные изменения рН были совершенно недостаточны для объяснения наблюдавшегося эффекта. Повышение концентрации аммиака в кале было незначительным и составляло лишь 1% от общего азота в кале после введения препарата182.

Таким образом, должны существовать другие механизмы, объясняющие выраженное снижение уровня аммиака под действием препарата Дюфалак^.

Важные данные были получены Vince и др.176 в исследованиях с системой инкубации кала. Эти исследователи обнаружили, что Дюфалак^ увеличивает поглощение аммиака из среды и уменьшает образование аммиака бактериями. Подкисление, происходящее вследствие метаболизма препарата, оказывает лишь дополнительный ингибирующий эффект на образование аммиака, но не ответственно за поглощение аммиака из просвета толстой кишки. Эти наблюдения согласуются с результатами лабораторных и клинических исследований, показавшими, что добавление углеводов стимулирует рост кишечной флоры и потребление ею азота124,97,164. Углеводы способны также ингибировать бактериальное разложение аминокислот при помощи механизма, известного как катаболическое ингибирование или угнетение125. Все эти эффекты приводятся на рис. 4.

Рис. 4. Механизм действия при ПСЭ (см. также пояснения в тексте и табл. 3)



Разнообразные кишечные протеолитические бактерии (например, Clostridium, Enterobacter, Bacteroides) являются особо активными производителями аммиака. Снижение рН и присутствие источников углеводов приводят независимо друг от друга к уменьшению количества аммиака, продуцируемого этими микроорганизмами177. Этот эффект наблюдается176 под действием терапевтической дозы препарата Дюфалак^, которая снижает рН в просвете слепой кишки до 519. Ballongue и др.7 продемонстрировали выраженное замещение бифидобактериями протеолитических бактерий (Clostridium и Bacteroides) in vitro под влиянием лактулозы (рис. 5).

Рис. 5. Ингибирующее действие Bifidobacterium на Clostridium и Bacteroides в присутствии лактулозы в условиях с одновременной и замедленной инкубацией




Образование длинноцепочечных жирных кислот, происходящее главным образом за счет разложения аминокислот, ингибируется ацидофикацией под влиянием препарата Дюфалак^115.

В толстой кишке Дюфалак^ представляет собой мощный источник углеводов и энергии, доступный кишечной микрофлоре. Происходит увеличение бактериальной массы, сопровождающееся активной утилизацией аммиака и азота аминокислот.

Поскольку рост ацидофильных бактерий при пониженном значении рН (4,5 или несколько ниже) тоже снижается, особо поразительным является то, что этот эффект развивается несмотря на ацидофикацию.

Исследования, посвященные изучению образования мочевины, а также ее кишечного и почечного илиренса, показали, что при снижении образования мочевины общий азотный баланс сохранялся, так как выведение азота через кишечник увеличивалось за счет уменьшения выведения азота через почки. Последующие результаты показали, что этот эффект не может быть объяснен исключительно уменьшением времени продвижения содержимого кишечника.

Таким образом, в заключение можно сделать вывод, что Дюфалак^, вероятно, снижает уровень аммиака в крови посредством изменения метаболической активности кишечной микрофлоры. Дюфалак^ обладает широким спектром влияния на метаболизацию азота кишечной микрофлорой, и тем самым характеризуется значительным потенциалом воздействия не только на аммиак, но и на другие бактериальные токсины. Изменение бактериального метаболизма зависит от двух основных факторов: во-первых, это сам Дюфалак^, являющийся богатым источником энергии и углеводов, а во-вторых - ацидофикация за счет короткоцепочечных жирных кислот, представляющих собой продукты бактериальной биотрансформации.

Soerters с сотр.163 положили в основу своих дальнейших исследований данные, полученные Matsutaka и др.104, Windmniler и SpKth196, Schalm и Van der Mey154, а также Weber и Veach187. Soerters и др. тщательно исследовали значимость глутаминзависимого образования аммиака в подвздошной кишке. Более половины аммиака в толстой кишке обязано своим происхождением небактериальному глутаминзависимому образованию в тонкой кишке. Совершенно неожиданным открытием явился тот факт, что Дюфалак^ эффективен и в отношении этого источника аммиака172. Других данных, касающихся этого аспекта и возможного механизма действия препарата Дюфалак^, не имеется.

Конечно же, данные, полученные Soerters, не остались без обсуждения135.

Одним из объяснений может служить то обстоятельство, что сахара способны связывать аммиак через образование водородных мостиков. Согласно этой модели две интактные молекулы лактулозы связывают в тонкой кишке одну молекулу аммиака191.

Таким образом, эффективность действия препарата Дюфалак^ при печеночной энцефалопатии может реализовываться через ряд механизмов (табл. 3).

Табл. 3. Механизмы снижения концентрации аммиака при портосистемной энцефалопатии Эффект лактулозы Следствия
подкисляет содержимое толстой кишки - угнетение образования аммиака бактериями
модифицирует бактериальный метаболизм - усиленный метаболизм углеводов замедляет разложение белка
служит источником углеводов для сахаролитических бактерий - угнетение разложения аминокислот до NH3
служит источником энергии для сахаролитических бактерий - растущая биомасса бактерий использует аммиак и азот аминокислот для синтеза бактериального протеина -
ингибирует разложение мочевины бактериями уменьшение уровня аммиака (как продукта разложения)
сокращает время продвижения содержимого толстой кишки -сокращение времени на образование аммиака

-ускорение выведения аммиака
снижает уровень аммиака в подвздошной кишке - уменьшение количества глутаминергического аммиака, возможно, вследствие угнетения активности глутаминазы, или за счет связывания через водородные мостики одной молекулы аммиака с двумя молекулами лактулозы, или за счет других неизвестных физико-химических эффектов



Механизм действия при хроническом носительстве сальмонелл

В 1975 г. Hoffmann70 первым показал эффективность лечения препаратом Дюфалак^ хронических носителей сальмонелл без клинических проявлений. Можно считать, что эффективность препарата у этих больных обусловлена подкислением содержимого кишечника. Подобно большинству кишечных патогенных бактерий сальмонелла предпочитает нейтральную или слабощелочную среду.

Рост сальмонелл полностью останавливается в течение двух дней при рН 4,5 или ниже. Поскольку Дюфалак^ способен снижать рН кала (в норме 7) до 5-6, а иногда даже ниже 5, рост сальмонелл существенно ограничивается. В большинстве случаев этого бывает достаточно для деконтаминации хронических носителей сальмонелл. Кроме того, рост бифидобактерий и связанные с ним процессы также могут вносить вклад в механизм действия.

http://www.solvay-pharma.ru/duphalac/article.aspx?id=739

Лечение дисбактериоза у беременных

Лебедев В.А., Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Загрузить в формате .pdf (700 КБ).


С целью изучения пребиотических свойств Дюфалака обследованы 56 беременных с дисбактериозом кишечника. Диагноз был установлен на основании жалоб пациенток на повышенное газообразование, метеоризм, изменения характера дефекации (у 67,8% обследованных отмечался нерегулярный жидкий стул, у 32,2% задержка дефекации на 23 сут). Дисбактериоз кишечника также подтверждался микробиологическим исследованием кала. Дюфалак назначали в индивидуально подобранных дозах: при наличии дисбактериоза, сопровождающегося частым стулом, препарат назначали по 510 мл в сут (в комплексе с эубиотиками), а при запоре по 25 мл сиропа в течение 4 нед. В результате проведенной терапии клиническое выздоровление было отмечено у всех обследованных пациенток, а совместное действие препарата Дюфалак и эубиотиков привело и к микробиологической нормализации кала.

Ключевые слова: дисбактериоз кишечника у беременных, терапия, Дюфалак.

Дисбактериоз кишечника при беременности встречается у 4,517,5% женщин [13]. При этом у большинства беременных отмечается нарушение микроэкологии влагалища (бактериальный вагиноз, генитальный кандидоз) и нередко выявляются различные формы ИППП (хламидиоз, мико- и уреаплазмоз, вирусная инфекция).

Основными путями воздействия на микрофлору кишечника с целью лечения дисбактериоза являются применение пробиотиков и пребиотиков.

Пробиотики это живые микроорганизмы молочнокислые бактерии, чаще бифидо- или лактобактерии, иногда дрожжи, которые относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека и улучшают микробный баланс кишечника.

Пребиотики неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке. Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, а поступать в толстую кишку для селективной стимуляции роста и/или метаболической активации полезных, заселяющих толстый кишечник бактерий, приводя к нормализации их соотношения. Лекарственное средство (ЛС) «Дюфалак» отвечает всем требованиям, предъявляемым к пребиотикам.

Для лечения дисбактериоза кишечника обычно применяют пероральное введение биологических препаратов из живых лиофилизированных бактерий и бифидобактерий в течение 14 или 21 сут.

В ряде работ установлено пребиотическое действие препарата Дюфалак, что явилось обоснованием включения его в состав комплексной терапии дисбактериоза кишечника у беременных [10, 18, 19].

Активным веществом Дюфалака является лактулоза, синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана b1,4-связью с молекулой фруктозы [3, 15, 18]. Эта связь и является той причиной, по которой лактулоза не разрушается ферментами человека или животных. Дюфалак синтезируется посредством химической изомеризации из лактозы и имеет молекулярную массу 342,3.

Препарат выпускается под следующими торговыми названиями: Дюфалак, Бифитерал, Бификрал, Бетулак, Гель-озе, Лактогель, Лактикралин (основной торговый знак: Дюфалак^).

Дисахарид Дюфалак не встречается в природе, и в организме человека не существует ферментов, способных гидролизировать его до соответствующих моносахаридов (галактозы и фруктозы). В связи с этим Дюфалак проходит через желудочно-кишечный тракт и достигает толстой кишки в неизмененном виде. Только около 0,252,0% введенной дозы ЛС всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке (возможно, в процессе пассивной диффузии). Эта доля может быть несколько выше у больных, страдающих, например, болезнью Крона, или в том случае, если поражены либо атрофированы кишечные ворсинки тонкой кишки.

Дюфалак не распределяется в тканях организма, так как активное вещество обычно не всасывается. Небольшие абсорбированные количества выводятся в неизмененном виде, главным образом, через почки.

Кишечник взрослого человека содержит около 1014 бактерий 400 различных видов и подвидов общим весом от 1 до 1,5 кг. В физиологических условиях протеолитические и сахаролитические бактерии совместно участвуют в расщеплении остаточного белка и неперевариваемых углеводов, достигающих толстой кишки. В толстой кишке Дюфалак является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий, которые растут и быстро размножаются при приеме препарата [10, 15, 18]. Соперничество в такой ситуации за питательные вещества приводит к угнетению протеолитической, продуцирующей токсины и потенциально патогенной кишечной флоры.

Дюфалак сначала гидролизируется до моносахаридов (фруктозы и галактозы), а затем до обладающих низкой молекулярной массой органических кислот, известных как короткоцепочечные жирные кислоты (short chain fatty acids, SCFA). Это вызывает снижение концентрации среднецепочечных жирных кислот (с 46 С-атомами), которым приписывают токсические эффекты и которые образуются вследствие расщепления белка.

Бактериальная трансформация Дюфалака до короткоцепочечных жирных кислот вызывает целый ряд физиологических эффектов в толстой кишке. Эти изменения в конечном счете ответственны за профилактический и терапевтический эффекты препарата Дюфалак при запоре, портосистемной энцефалопатии, сальмонеллезном энтерите и др. Суточные дозы ЛС Дюфалак от 45 до 50 г полностью метаболизируются, тогда как более высокие частично выводятся в неизмененном виде; в то же время при постоянном применении лекарственного средства доступная для метаболизации доза быстро достигает 95 г. Более того, неметаболизированный Дюфалак также участвует в снижении концентрации аммиака в тонкой кишке.

О высокой терапевтической активности Дюфалака при запорах у беременных, а также для предоперационной подготовки гинекологических больных ранее сообщалось в ряде работ [25, 10, 11, 14].

Основной причиной запора у беременных является понижение тонуса гладкой мускулатуры толстой кишки вследствие повышенного уровня прогестерона, обуславливающего снижение моторной функции желудочно-кишечного тракта [2, 8, 9]. Во второй половине беременности к запорам может приводить изменение пространственных соотношений в области живота вследствие сдавления кишечника беременной маткой [3, 15]. Препараты железа, постельный режим, применяемые для лечения осложнений гестации, также могут способствовать возникновению запоров.

Механизм действия препарата Дюфалак у больных, страдающих запором, имеет две главные составляющие [6, 7, 11, 18].
лексредство не расщепляется и не всасывается в тонкой кишке, в связи с чем оно достигает толстой кишки, где в процессе бактериального разложения распадается на короткоцепочечные жирные кислоты (молочную, уксусную, пропионовую и масляную). Это снижает рН содержимого толстой кишки и стимулирует ее перистальтику;
разложение до короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) повышает также осмотическое давление в просвете кишки. Зависимое от дозы ускорение продвижения содержимого толстой кишки вытекает из увеличения объема химуса, обусловленного задержкой воды внутри просвета кишки и усилением кишечной перистальтики.

Поскольку Дюфалак является источником углеводов и энергии для сахаролитических бактерий, возможно увеличение их биомассы в кишечнике. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что, например, количество бифидобактерий увеличивается в 1000 раз (примерно, с 109 до 1012) [1, 7, 19]. Это может приводить к увеличению объема содержимого кишечника.

Препарат Дюфалак обладает также выраженным пребиотическим эффектом, что обуславливает его применение в целях восстановления нормальной микрофлоры кишечника для лечения ряда заболеваний, в том числе дисбактериоза кишечника [1, 17, 19].

Под влиянием Дюфалака бифидобактерии способны особенно мощно ингибировать Candida; в культуре Bifidobacterium и Candida плотность популяции дрожжевых грибов интенсивно снижается в течение 24 ч. Данные результаты, полученные in vitro, имеют важное клиническое значение, что было подтверждено при лечении пациентов с симптоматическим микозом кишечника [18, 19]. До лечения у многих обследованных отмечались низкий титр Bifidobacterium и высокое значение рН кала.

Микрофлора толстой кишки обладает выраженной метаболической активностью, среди которой можно выделить вредные и полезные компоненты [1, 1719]. К вредным компонентам следует отнести формирование токсических метаболитов и осмотически активных субстанций, которые способствуют диарее; образование сульфида способствует возникновению язвенного колита. Синтез токсических субстанций, вторичных желчных кислот, гидроксилированных жирных кислот, диацилглицерола и нитрита создают патогенетические условия для возникновения рака толстой кишки.

Полезными компонентами метаболических процессов кишечной микрофлоры являются:
короткоцепочечные жирные кислоты, образующиеся в процессе метаболизма препарата Дюфалак, обуславливают нормальную пролиферацию колоноцитов, служат источником энергии и в определенной степени защищают от рака толстой кишки;
наличие витаминов В, К приводит к повышению витаминного статуса содержимого и стенки толстой кишки;
связывание азота и его выведение способствуют профилактике печеночной энцефалопатии;
связывание фосфатов и их выведение снижают риск хронической почечной недостаточности;
формирование осмотически активных субстанций является профилактикой запора;
деградация оксалатов выполняет защитную функцию от развития почечных камней;
удаление желчных кислот и нейтральных стеролов приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [18, 19].

В кишечнике взрослого человека содержится около 1014 бактерий более чем 400 различных видов и подвидов общей массой от 1 до 1,5 кг, что эквивалентно массе печени [1, 6, 19]. Бактерии представляют собой одноклеточные организмы, и в отличие от клеток ткани, не организуются в соответствии с их функцией. Иными словами, они способны осуществлять все жизненно важные метаболические процессы. Подобно печени кишечная флора в своей совокупности представляет собой необычайно крупный и сложный метаболический орган человеческого организма.

К микроорганизмам, доминирующим в толстом кишечнике, относятся бактерии рода Bifidobacterium. Эти бактерии обладают выраженным влиянием на иммунитет. Лактулоза, являющаяся идеальной питательной средой для бифидобактерий и других лактатпродуцирующих микроорганизмов, избирательно способствует росту бактерий этих родов, тогда как потенциально патогенные микроорганизмы типа E. cоli, Clostridium или сальмонелл с трудом метаболизируют лактулозу и подавляются бифидобактериями [12, 16, 18, 19]. Бактерии, как правило, не могут колонизировать толстый кишечник необратимо. В связи с этим рациональный подход к противодействию патологическим изменениям в кишечной микрофлоре (с целью профилактики или лечения) состоит в поддержке роста существующей кишечной флоры, которая физиологически адекватна организму человека. Применение лактулозы может вызывать заметные изменения в микрофлоре, сохраняющиеся в течение определенного времени после окончания лечения. Взаимосвязанные изменения в образовании короткоцепочечных жирных кислот, потенциально токсичных ароматических соединений, а также в активности бактериальных ферментов (азоредуктаза, 7-a-дегидроксилаза, b-глюкуронидаза, нитроредуктаза, уреаза) и их продуктов, воздействуют на микроэкологию кишечника и содержание токсичных агентов в кишечнике [1, 17]. Таким образом, Дюфалак оказывает бифидогенное действие и стимулирует рост полезной микрофлоры толстого кишечника.

Нами апробированы пребиотические свойства Дюфалака. Для этого обследованы 56 беременных с различными сроками гестации. В I триместре их было 14 (25,0%), во II 18 (32,1%) и в III 24 (42,9%) женщин. Течение беременности у 7 (12,5%) пациенток осложнилось ранним токсикозом, 16 (28,6%) угрозой выкидыша и у 8 (14,3%) гестозом (у 4 из них с развитием СЗРП).

Все обследованные предъявляли жалобы на повышенное газообразование, периодические вздутия живота, изменение характера дефекации: у 38 (67,8%) пациенток отмечался нерегулярный жидкий стул, а у 18 (32,2%) задержка дефекации на 23 сут. При этом задержка стула сопровождалась неполным опорожнением кишечника, малым количеством плотного кала и необходимостью сильных потуг при дефекации, а также схваткообразными болями внизу живота.

Для подтверждения диагноза дисбактериоза кишечника проводилось микробиологическое исследование кала (культивация на селективных средах): концентрация E. coli в 1 мл исследуемого материала превышала 34 x 108, лактозоотрицательных форм было более 10%, определялись гемолизированные формы E. coli. Лактозоотрицательные Enterobacter и Clebsiella составляли более 5% всех микроорганизмов, отмечалось значительное снижение концентрации бифидобактерий.

Дюфалак применяли в индивидуально подобранных дозах: при наличии дисбактериоза, сопровождающегося частым стулом, препарат назначали по 510 мл в сут, а при запоре по 25 мл сиропа в течение 4 нед.

В результате лечения препаратом Дюфалак клиническое выздоровление было установлено у всех обследованных пациенток, а совместное действие этого ЛС и эубиотиков привело к микробиологической нормализации кала, что было подтверждено лабораторными методами. Отрицательного воздействия проведенной терапии на фетоплацентарную систему не отмечено.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что Дюфалак является не только эффективным слабительным препаратом, он обладает выраженным пребиотическим действием на микрофлору толстой кишки, способствуя ее нормализации.

Таким образом, правильный подбор дозы обеспечивает проявление только пребиотического действия препарата Дюфалак, что позволяет рекомендовать его в качестве метода комплексной терапии для лечения дисбактериоза у беременных.
Литература
Голиков С.Н., Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И. Рациональная фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний. СПб., 1993; 288.
Зароченцева Н.В. Эффективность применения препарата Дюфалак при беременности. Гинекология 2001; 3(1): 289.
Лебедев В.А., Рыбин М.В. Клиническая эффективность препарата Дюфалак в лечении запоров у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2(3): 947.
Лебедев В.А. Клиническая эффективность применения препарата Дюфалак для подготовки пациенток к гинекологическим операциям. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2(5-6): 836.
Лебедев В.А., Давыдов А.И. Применение препарата Дюфалак для подготовки пациенток к сочетанным и симультанным операциям в гинекологии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2(2): 1034.
Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Слабительные средства в терапии запоров. Терапевтический архив 1999; (4): 603.
Маев И.В. Хронический запор. Лечащий врач 2001; (7): 159.
Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н. Лечение запоров у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2(2): 1034.
Мурашкин В.В., Лебедева А.А., Вотякова Н.В. Амбулаторное ведение беременных, страдающих запорами. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2004; 3(4): 858.
Парфенов А.И. Профилактика и лечение запоров у беременных. Гинекология Consilium Medicum 2002; 4(3): 215.
Парфенов А.И. Запор: от симптома к болезни. Гастроэнтерология 2003; 5(1): 238.
Пелещук П.А., Ногаллер А.М., Ревенок Е.М. Функциональные заболевания органов пищеварения. К.: Плеяда, 2000; 422.
Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М., 2003.
Стрижакова М.А., Толорая К.О. Применение препарата Дюфалак для подготовки пациенток перед влагалищной гистерэктомией. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2(4): 878.
Сидорова И.С., Данилова О.С. Оценка эффективности использования препарата Дюфалак для лечения запоров у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2004; 3(2): 978.
Фролькис А.В. Прокинетические средства (прокинетики) в лечении моторных расстройств желудочно-кишечного тракта. Терапевтический архив 1988; 2: 6972.
Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. Клиническая фармакология и терапия 1998; 7(1): 1720.
Ballongue J., Schuman C., Quignon P. Effects of lactulose and lactitol on colonic microflora and enzymatic activity. Scand J Gastroenterol 1997; 14(6): 95101. 19. Tuohy, et al. Microbal ecology in health and disease. 2002.

http://www.solvay-pharma.ru/articles/article.aspx?id=3044