Г. Д. Фадеенко
Кишечная микрофлора и ее роль при дислипидемиях
Г. Д. Фадеенко, д. м. н. профессор
Институт терапии им. Л. Т. Малой АМН Украины, Харьков
С позиций современных представлений о физиологии кишечника значение кишечной микрофлоры в организме человека трудно переоценить. Желудочно-кишечный тракт является сложной симбиотической экосистемой, которая сформировалась в процессе его эволюции. Симбиоз макро- и микроорганизмов состоит в том, что хозяин опекает микрофлору кишечника, обеспечивая ее питательными веществами, а микрофлора обеспечивает макроорганизм нужными ему метаболитами и защищает от внедрения патогенных микробов.
На рубеже ХХ и ХХ¶ веков благодаря использованию новых методов исследования (газовой хроматографии, масс-спектрометрии), которые базируются на детектировании микроорганизмов по нелетучим жирным кислотам, были получены новые сведения о кишечной микробной флоре и ее функции [8, 9].
Известно, что количество кишечных микроорганизмов на порядок превышает число собственных клеток организма хозяина, что дает повод утверждать, что это особая, весьма сложная и еще недостаточно изученная система [9]. Человек рождается практически со стерильным кишечником. Микробная колонизация кишечника младенца начинается с первых дней его жизни и продолжается до 12 лет, когда приобретает сходство с микрофлорой взрослого человека.
В норме в просвете кишки и пристеночном содержимом находится значительное количество микроорганизмов. Нормальная микрофлора человека представляет собой некий экстракорпоральный орган, состоящий из микроорганизмов, объединенных в единую экологическую систему. О важной биологической роли микрофлоры желудочно-кишечного тракта можно судить по суммарной биомассе микробов кишечника, которая у взрослого человека доходит до 3 кг [1, 4, 6].
Микрофлора тонкой кишки относительно немногочисленна. В верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстной, тощей, проксимальном отделе подвздошной кишки) в норме доминируют стрептококки и лактобактерии при отсутствии облигатно-анаэробных бактерий и энтеробактерий. В дистальном отделе подвздошной кишки, наряду с увеличением бактериальной плотности, внутрипросветная микрофлора превалирует над пристеночной, а количество аэробных и анаэробных бактерий становится равным. Исследования последних лет показали, что на поверхности слизистой оболочки тонкой кишки находится до 1011 микроорганизмов на 1 г ткани, что на 6 порядков больше, чем в ее полости. Существенную долю микробиоты тонкой кишки (1,3 х 1010 ед./г) составляют актиномицеты и близкие к ним микроорганизмы, широко распространенные в почве, воде и воздухе. Именно они превосходят всю прочую сапрофитную флору по продукции витаминов, веществ, обеспечивающих колонизационную резистентность, и обладают мощным ферментативным аппаратом [1, 8].
Традиционные представления о микрофлоре кишечника базируются на бактериологическом анализе 1015 микроорганизмов из 500 видов, населяющих кишечник:
A анаэробы (до 99 % всего состава): бифидобактерии (1081010 КОЕ/г), бактероиды (1091010 КОЕ/г), лактобактерии (106107 КОЕ/г), вейлонеллы, пептострептококки, клостридии;
A аэробы (менее 1 % микрофлоры толстой кишки): кишечная палочка, лактозонегативные энтеробактерии (протей, энтеробактер, цитробактер, серрации и др.), энтерококки, стафилококки, дрожжеподобные грибы (количество каждого вида 103108 КОЕ/г).
Бактерии составляют 3550 % от объемного состава толстой кишки, составляя массу до 1,52,5 кг или 4157 % сухой массы фекального вещества [1].
Количество бактериальных клеток к нижележащим отделам увеличивается, а доминирование внутрипросветной флоры над мукозной в дистальном направлении становится более выраженным. Анаэробы бифидобактерии и лактобактерии являются одними из главных представителей среди других видов бактерий в толстом кишечнике [4, 6].
В физиологических условиях слизистая оболочка кишечника покрыта биопленкой (бактериальным гликокаликсом), внутри которой имеются экзополисахаридный матрикс микробного происхождения и муцин бокаловидных клеток слизистой оболочки. Микробные ассоциации желудочно-кишечного тракта характеризуются сложной иерархической структурой, различными межвидовыми отношениями и многоступенчатыми метаболическими процессами, конечным результатом которых являются биологически активные соединения микробные метаболиты [1].
Нормальная микрофлора кишечника влияет на структуру его слизистой оболочки и ее адсорбционную способность. Присутствие микрофлоры в 2 раза ускоряет процесс обновления слизистой. Кишечные микроорганизмы играют неоценимую роль в обменных процессах организма человека: обмене жирных кислот, метаболизме липидов, желчных кислот, билирубина, водно-солевом обмене и газообмене, участвуют во многих ферментативных реакциях. Они синтезируют витамины группы В (В1, В2, В6, В12), никотиновую, фолиевую, пантотеновую и другие кислоты, витамин К. Микрофлора кишечника участвует в формировании иммунитета хозяина. Нарушение ее состава может приводить к ослаблению клеточных и гуморальных факторов иммунитета и неспецифической резистентности, напряженности иммунитета (в том числе поддержание необходимого тонуса противоопухолевой защиты). Благодаря естественному микробному антагонизму и продуцированию антибиотических соединений, естественная микрофлора желудочно-кишечного тракта защищает организм от внедрения и размножения патогенной флоры. Так, бифидобактерии образуют в процессе жизнедеятельности молочную, уксусную, муравьиную, янтарную кислоты, создающие кислую среду в кишечнике (рН 4,03,8); лактобактерии в процессе брожения молочной кислоты образуют антибиотические вещества лактолин, лактоцидин, лактоферрин, ацидофилин. Кислая среда и антибиотические вещества препятствуют росту и размножению попавшим извне посторонних микроорганизмов условно-патогенных и патогенных (энтеропатогенные кишечные палочки, клебсиеллы, протеи, сальмонеллы, шигеллы, золотистый стафилококк и др.) [1, 1416].
Количество бифидобактерий уменьшается с возрастом. Чем старше человек, тем количество бифидо- и лактобактерий становится меньше. В связи с освобождением экологических ниш количество гнилостных и патогенных бактерий с возрастом увеличивается. У большинства людей нарушение баланса микрофлоры кишечника заключается в количественном сдвиге в сторону условно-патогенных бактерий, которые начинают доминировать. К основным причинам такого сдвига относят: уменьшение употребления грубоволокнистой пищи, содержащей необходимое для нормального пищеварения количество клетчатки; употребление продуктов, содержащих вещества, подавляющие полезную микрофлору (консерванты, антибиотики); нерациональное использование антибиотиков широкого спектра действия (без оправданных показаний, бесконтрольный прием), уничтожающих не только патогенную, но и полезную микрофлору [46].
К потенциально патогенной микрофлоре относят: бактероиды, клостридии, эшерихии коли, энтеробактер, ристеллы. Доказано, что гнилостные и патогенные бактерии производят в кишечнике токсические вещества: эшерихия коли и клостридии аммиак, амины, нитрозоамины, фенолы, крезолы, индол, вторичные желчные кислоты, агликоны; бактероиды и стрептококки нитрозоамины, вторичные желчные кислоты, агликоны; протей аммиак, амины, индол. Продукты метаболизма патогенных и гнилостных бактерий оказывают токсическое воздействие на организм человека. Так, аммиак является гепато- и нейротоксичным ядом; амины, фенолы, крезолы, индол, скатол, вторичные желчные кислоты канцерогенами. В норме у здорового человека концентрация этих токсинов низкая [4, 6].
Для поддержания здоровья очень важным является сохранение в кишечнике высокого уровня нормофлоры (бифидо- и лактобактерий) и низкого уровня гнилостных и патогенных микроорганизмов. В противном случае развивается патологическое состояние микрофлоры толстого кишечника дисбиоз, или синдром избыточного бактериального роста (bacterial overgrowth). Устаревший термин дисбактериоз использовать не совсем корректно, поскольку это название не в полной мере отражает сущность развивающихся нарушений. С точки зрения микробиологии избыточный бактериальный рост проявляется значительным уменьшением количества анаэробных представителей (лакто- и бифидобактерий), увеличением общего числа функционально неполноценных кишечных палочек, содержанием гемолитических форм ешерихий коли, кандид [5].
Вместе с тем, необходимо помнить, что сами по себе дисбиотические нарушения кишечной микрофлоры, как правило, имеют определенную причину. Дисбиоз кишечника это не самостоятельная нозологическая форма, а синдром, сопровождающий заболевание. В связи с этим, клинический диагноз дисбиоз (дисбактериоз) кишечника столь же неприемлем, как и диагноз лейкоцитоз и другие подобные заключения, касающиеся лабораторных исследований.
Для постановки диагноза, прежде всего, необходимо установить причину нарушения состава микробной флоры. Диагностика дисбиоза кишечника подразумевает анализ картины основного заболевания с выявлением возможной причины нарушения микробного пейзажа кишечника. С этой целью проводят дополнительное эндоскопическое и рентгенологическое исследования кишечника для выявления нарушений анатомического строения, оценки его перистальтики, биопсию кишки для установления явлений воспаления и ферментной энтеропатии. По данным этих методов можно косвенно судить о наличии кишечного дисбиоза. Малодоступными на сегодняшний день, но более точными методами являются аспирация содержимого и посев биоптатов из слизистой тонкой и толстой кишки на питательные среды, неинвазивный дыхательный тест с лактулозой, исследование уровня летучих жирных кислот в кале, газо-жидкостная хроматография [8, 9].
Посев фекалий на питательные среды, широко используемый на практике как метод оценки микробного биоценоза кишечника, в развитых странах признан неинформативным и практически не используется, поскольку даже при максимальном приближении к правилам проведения микробиологического исследования может дать представление лишь о микробном составе дистального отдела толстой кишки. Таким образом, в практической работе следует в большей степени ориентироваться на клинические проявления основного заболевания, косвенные данные, полученные при инструментальных методах обследования, а так же на имеющиеся сведения доказательной медицины.
Доказано, что кишечный дисбиоз ведет к нарушению целого ряда функций и способствует развитию нарушений многих органов и систем:
A активно развивается и увеличивается патогенная микрофлора (поскольку сниженное количество нормальной микрофлоры вырабатывает недостаточное количество низкомолекулярных метаболитов, специальных токсинов и антибиотиков, подавляющих жизнедеятельность патогенных микроорганизмов в кишечнике, родовом тракте и носоглотке);
A ухудшается усвоение многих питательных веществ и минералов, вследствие чего в организме образуется их дефицит, что приводит к нарушению обмена веществ;
A ослабляется детоксикация токсичных метаболитов, которые образуются в процессе пищеварения, и они в большем количестве всасываются в кровь, что увеличивает нагрузку на печень;
A патогенные бактерии выделяют большое количество токсинов, которые, всасываясь в кровь, также увеличивают нагрузку на печень;
A нарушается энергетическое обеспечение организма, т. к. в процессе неполноценного брожения выделяется недостаточное количество энергии;
A нарушается перистальтика кишечника;
A снижается энергообеспечение эпителия толстой кишки (колоноцитов), что является одним из звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний (неспецифического язвенного колита) и функциональных заболеваний (синдром раздраженной толстой кишки);
A ухудшается синтез витаминов (В12, пантотеновой кислоты и др.);
A снижается противовирусная защита;
A уменьшается участие микрофлоры в противоопухолевом надзоре, нарушается местный иммунитет.
Таким образом, кишечный дисбиоз обуславливает нарушение функций практически всех органов и систем организма человека и как следствие ведет к существенному ослаблению его здоровья и возникновению целого ряда заболеваний. Микроэкологические нарушения флоры толстого кишечника сопровождают, прежде всего, заболевания органов пищеварения. Дисбиоз различной степени выраженности отмечен почти у 100 % больных: с острыми кишечными инфекциями, хроническим энтероколитом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническим панкреатитом, хроническим холециститом, неспецифическим язвенным колитом, циррозом печени и др. Доказано, что кишечный дисбиоз может способствовать развитию целого ряда заболеваний, не связанных с пищеварением, экземы, бронхиальной астмы, сахарного диабета, общей интоксикации, аллергии, иммунодефицита, остеохондроза и рахита (как следствие плохого усвоения минеральных веществ) [4, 5]. Исследования последних лет показали, что нарушение состава кишечной флоры тесно связано с заболеваниями сосудов и сердца: артериальной гипо- и гипертензией, острой мезентериальной ишемией, дислипидемиями и др. [1, 1113, 17].
Известно, что главным физиологическим механизмом холестеринового гомеостаза является экскреция желчных кислот с желчью в процессе их энтерогепатической циркуляции по принципу обратной связи, регламентирующему внутрипеченочный синтез стероида и его метаболизм в желчные кислоты. В настоящее время, благодаря фундаментальным исследованиям в области теоретической медицины, накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о том, что морфогенез различных заболеваний, связанных с патологией липидного обмена, во многом обусловлен нарушениями взаимодействия гепатоцитов с обеспечивающей его функции системой синусоидальных клеток и нарушением кооперативных связей в самой этой системе. Так, нарушение обмена липидов лежит в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза сосудов, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии) [1, 10, 17, 18].
При синдроме избыточного бактериального роста микробиота толстого кишечника при помощи ударного ферментативного аппарата бактерий и высвобождения эндотоксинов поражает слизистую оболочку кишки. В частности, эндотоксины повреждают эпителий илеоцекального отдела кишечника, в значительной мере нарушают метаболизм желчных кислот в цикле их энтерогепатической циркуляции, приводя в итоге к дислипопротеидемии. Основным органом-мишенью при этом становится печень [10].
Установлено, что при дислипидемии (облитерирующем атеросклерозе, жировой инфильтрации печени, метаболическом синдроме и др.) происходят выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых является эндотоксемия, бактериальная транслокация, нарушение функции и структуры печени. Нарушения функции печени при дислипопротеидемии обусловлены, главным образом, выраженным дисбиозом толстой кишки, выражающимся понижением общего уровня летучих жирных кислот и повышением анаэробного индекса, характерных для угнетения резидентной микрофлоры кишечника. Таким образом, создается порочный круг: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот нарушение функции печени нарушение обмена липидов нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) нарушение обмена липидов поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [10].
Традиционное лечение дислипидемий основано на блокаде энтеропатической циркуляции желчных кислот (фибраты, статины). Вместе с тем, в результате проведенных исследований [10] было получено теоретическое обоснование лечения дислипопротеидемий путем коррекции кишечного дисбиоза, приводящего к уменьшению выработки эндотоксинов и улучшению функции печени, в первую очередь синтеза и обмена липидов [10].
Выявлена тесная взаимосвязь между прогрессированием симптомов хронической сердечной недостаточности, связанными с ней нарушениями кровообращения кишечной стенки, сопутствующим нарушением функции системы местного иммунитета слизистой оболочки кишечника и количественным и качественным составами кишечной микрофлоры. Так, при хронической сердечной недостаточности выявлено снижение количества бифидо- и лактобактерий в пристеночном слое, снижение колонизационной резистентности, нарушение целостности эпителиального слоя кишечника, нарушение процессов всасывания, которые приводили к снижению трофики у таких больных. При этом степень тяжести нарушений в кишечнике (его микробного спектра, структуры и функции слизистой оболочки) прямо коррелировала с тяжестью функционального класса хронической сердечной недостаточности [1]. В крови больных хронической сердечной недостаточностью было выявлено повышение количества эндотоксина грамотрицательных бактерий, причем наибольшие значения эндотоксемии наблюдались при наличии у больных цианоза и периферических отеков. Данные изменения сопровождались параллельным повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови больных.
Ряд проведенных исследований позволил объяснить некоторые патофизиологические механизмы хронической сердечной недостаточности. Как оказалось, эндотоксин, входящий в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий, является причиной местной воспалительной реакции, которая вначале ограничивается слизистой оболочкой кишки. Бактерии и продукты их жизнедеятельности фагоцитируются макрофагами кишечной стенки и клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Активированные макрофаги проникают в региональные лимфоузлы, где бактерии разрушаются и в кровь попадают продукты их распада (фрагменты ДНК), активированные макрофаги, которые приводят к системной активации иммунной системы. Каждый новый период сердечной декомпенсации с нарастанием застойных явлений в большом кругу кровообращения (отечного синдрома, цианоза) усугубляет изменения в стенке кишечника, что приводит к увеличению количества грамотрицательных бактерий, их перемещению в дистальные отделы тонкой кишки и увеличению проницаемости кишечной стенки для бактериального эндотоксина. Бактериальный эндотоксин, попадая в систему портальной вены, а затем в печень, активирует макрофагальную систему печени, вызывая как иммунное воспаление ткани печени (приводящее к ее фиброзу и циррозу), так и системное воспаление и системную цитокинемию [1].
Однако при лечении заболеваний, связанных с нарушением липидного обмена (атеросклероза, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома), и состояний, сопровождающихся хронической сердечной недостаточностью, как правило, не ставится задача относительно нормализации кишечной флоры. Исключения составляют случаи, когда больные предъявляют жалобы на расстройство стула и метеоризм.
Какие средства для восстановления микробной флоры кишечника в данном случае может использовать врач-терапевт? Ведь их, по сути, приходится назначать что называется вслепую, поскольку современные и точные методы определения состава и количества микробной кишечной флоры для практической медицины не доступны. Какие из них могут сочетаться с основным базисным лечением и лишены побочных эффектов?
Известно, что для восстановления кишечного микробиоценоза необходимо подавление патогенной микрофлоры и создание при этом благоприятных условий для размножения полезной: бифидум-, лакто-, пропионо- и других бактерий.
Существуют два подхода в лечении кишечных дисбиозов [2]. Первый заключается в восполнении полезных микроорганизмов путем внедрения (интервенции) чужих микроорганизмов в кишечник. При этом в качестве лечебных средств используют различные культуры пробиотических бактерий в форме специальных препаратов или обогащенные этими бактериями продукты питания (биокефир) [1, 5]. Однако отмечена недостаточно высокая эффективность такого подхода, а результаты лечения часто нестабильны. Это связано с тем, что значительная часть бактерий погибает в агрессивной кислой среде желудка и щелочной среде двенадцатиперстной кишки, а толстой кишки достигает недостаточное для полноценной коррекции дисбиоза их количество. Кроме того, не все бактерии, достигшие толстого кишечника, могут прижиться, выдержав конкуренцию со стороны патогенной микрофлоры. В настоящее время предпринимаются попытки преодолеть эти трудности, в частности, путем подбора и культивирования специальных штаммов бифидобактерий (В. Longum) и лактобактерий (L.G.G.), устойчивых к кислой среде желудка, а также путем создания специальных проводников защиты в виде устойчивых капсул.
Второй, более доступный путь использование в лечении кишечных дисбиозов препаратов, содержащих продукты жизнедеятельности нормальной флоры, так называемых пребиотиков специальных веществ, которые, достигая толстой кишки, образуют питательную среду для собственной нормальной флоры, что в конечном итоге способствует ее нормализации [2, 10].
Ранее существующий принцип лечения санировать и вновь заселять кишечник не соответствует современным представлениям о патогенезе избыточного бактериального роста и применяться не должен.
В качестве средства, содержащего продукты обмена физиологических микроорганизмов толстого и тонкого кишечника, целесообразно использовать препарат Хилак-Форте. Механизм его действия состоит в стимуляции роста ацидофильной анаэробной кишечной флоры, которая является природным антагонистом для патогенных и некоторых видов условно-патогенных микробов. Хилак-Форте выпускается в виде капель для приема внутрь, по 4060 капель 3 раза в день. При назначении препарата у пациентов с нарушением липидного обмена наблюдалось достоверное улучшение не только микробного спектра толстого кишечника, о чем судили по уровню летучих жирных кислот в кале, а и функции печени и липидного спектра крови (уровни триглицеридов, индекса атерогенности в крови). Препарат практически лишен побочных эффектов и не имеет возрастных и соматических ограничений [10].
Известно, что основными пищевыми субстратами для анаэробной кишечной микрофлоры являются полисахариды, не гидролизуемые собственными пищеварительными ферментами. Они выполняют двойную функцию: во-первых, служат источником энергии для микроорганизмов; во вторых, в результате сбраживания бифидобактерий до уксусной, молочной и других кислот, способствуют уменьшению уровней рН внутри толстой кишки, что создает неблагоприятные условия для развития других родов бактерий; кроме того, сами кислоты и другие метаболиты подавляют развитие гнилостной микрофлоры. Считается, что нейтральные углеводы осуществляют более эффективную коррекцию микрофлоры кишечника, чем другие производные, поскольку для усиления роста микрофлоры необходим источник энергии.
Наиболее изученным и распространенным полисахаридом, используемым в медицине, является лактулоза. В толстом кишечнике лактулоза становится пищевым субстратом для сахаролитической микрофлоры: бифидо- и лактобактерий, что способствует ее активному росту и угнетению жизнедеятельности гнилостных и условно-патогенных бактерий. Угнетая патогенную флору, лактулоза тем самым сокращает проникновение в кровь токсинов (нейротоксинов, канцерогенов) продуктов жизнедеятельности патогенных и гнилостных бактерий. В толстом кишечнике из 1 г лактулозы образуется около 0,5 г короткоцепочных жирных кислот, при этом реакция среды в толстой кишке меняется со слабощелочной (оптимальной для гнилостных бактерий) на слабокислую [2, 3]. Регулярный прием лактулозы способствует улучшению или нормализации метаболизма липидов как по гематологическим критериям (уровни холестерина и триглицеридов), так и по гематологическим показателям состояния функции печени (АЛТ, ГГТ и др.).
Таким образом, синдром избыточного бактериального роста дисбиоз занимает одну из ключевых позиций при нарушениях обмена липидов и, соответственно, обусловленных им заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, терапевтами и кардиологами при лечении таких больных, как правило, не ставятся задачи по нормализации количественного и качественного состава кишечной флоры с точки зрения патогенетической направленности. О них вспоминают при предъявлении больными соответствующих жалоб или получении плохого анализа фекалий. В таком случае дисбиотические нарушения рассматриваются как сопутствующая гастроэнтерологическая патология, но никак не проявление основного заболевания.
Проведенные научные исследования продемонстрировали эффективность некоторых про- и пребиотических препаратов как средств патогенетической направленности для коррекции липидного обмена при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Учитывая доступность и безопасность про- и пребиотических препаратов, появляется перспектива в лечении и профилактике различных клинических проявлений дислипидемий.
http://m-l.com.ua/?aid=465
