Никколо Паганини был третьим ребёнком в семье Антонио Паганини (1757—1817) и Терезы Боччардо, имевших шестерых детей. Когда мальчику исполнилось пять лет отец, заметив способности сына, начал учить его музыке сначала на мандолине, а с шести лет — на скрипке.
Первый публичный концерт (или, как тогда говорили, академию) Никколо дал 31 июля 1795 года в генуэзском театре Сант-Агостино. Сборы от него предназначались на поездку Паганини в Парму для обучения у знаменитого скрипача и преподавателя Алессандро Ролла. Когда отец и сын Паганини посетили Ролла, тот заявил, что уже не может ничему научить его. Осенью 1796 года Никколо возвратился в Геную.
В начале 1797г. Паганини со своим отцом предпринял первое концертное путешествие, в их маршрут были включены Милан, Болонья, Флоренция, Пиза, Ливорно.

В 1801г. Паганини избавился от опеки отца. Свою концертную деятельность он возобновил в декабре 1800г. в Модене. Известность его как выдающегося скрипача росла необычайно. Осенью 1801г. он приехал в Лукку. В декабре 1801 года Паганини получил должность первой скрипки Луккской республики. В этом городе он провёл несколько лет. По словам сына композитора Доменико Куиличи, Бартоломео, Паганини в Лукке занимался также преподавательской деятельностью и работал с музыкантами оркестра. С луккским периодом связано, вероятно, самое серьёзное любовное увлечение Паганини. Знатная дама, имя которой музыкант скрывал всю жизнь, уединилась вместе с ним в своём тосканском поместье. Паганини прожил там три года, занимаясь сельским хозяйством. В годы затворничества он пристрастился к игре на гитаре и написал 12 сонат для этого инструмента и скрипки (Op.2 и 3). Ненадолго Паганини покинул Лукку и вернулся в Геную. Обратно в Тоскану его пригласила Элиза Бонапарт, ставшая, благодаря своему брату, княгиней Пьомбино, Лукки, Массы, Каррары и Гарньяфо. Паганини получил титул «придворного виртуоза» и одновременно был назначен капитаном личной гвардии княгини.

В 1808 году Паганини получил длительный отпуск, и отправился с концертами по Италии. Постепенно у него сформировалась своя собственная, отличная от других скрипачей, исполнительская манера. Известность ему принесли его необычный вид и поведение во время концертов. Залы на его выступлениях заполняли не только ценители высокого искусства, но и публика, привлечённая внешними эффектами и невероятными приёмами игры, которые демонстрировал Паганини. Он держал себя подчёркнуто загадочно и вначале не пресекал распространение о себе самых фантастических слухов.
Во второй половине 1808 года Паганини по приглашению Элизы Бонапарт приехал во Флоренцию. Луиджи Пиккьянти рассказал первому биографу Паганини Конестабиле о произошедшем в пору пребывания музыканта во Флоренции случае, в полной мере демонстрирующем его исключительное мастерство. Паганини должен был исполнить в доме одного из придворных под аккомпанемент на рояле «Сонату» Гайдна. Музыкант сильно задержался, а, когда пришёл, не заставляя более ждать слушателей, начал играть, не проверив строй скрипки. Он играл великолепно, вводя по собственному усмотрению импровизированные фиоритуры. После первой части произведения Паганини обнаружил, что «ля» на скрипке отличается от «ля» на рояле на целый тон. Прекрасно разбиравшийся в музыке Пиккьянти, по собственному признанию, был поражён: Паганини для верного исполнения «Сонаты» при таком произвольном настрое скрипки должен был мгновенно переделать всю аппликатуру, слушатели же ничего не заметили.

Его слава ещё более возросла после путешествия по Германии, Франции и Англии. В Германии он купил титул барона, который передавался по наследству. В Вене ни один артист не пользовался такой популярностью, как Паганини. Хоть размер гонорара в начале XIX столетия далеко уступал нынешним, но тем не менее Паганини оставил после себя несколько миллионов франков.
В конце декабря 1836 года Паганини выступает в Ницце с тремя концертами. К тому времени он постоянно болеет, его здоровье подорвано. Несмотря на то, что скрипач прибегает к помощи многих именитых врачей, никто из них не сумел избавить его от многочисленных недугов.
Последние же месяцы своей жизни Паганини не выходил из помещения, у него постоянно болели ноги, а многочисленные болезни уже не поддавались лечению. Он оказался настолько истощен, что не мог взять в руку смычок, скрипка лежала рядом, и он перебирал её струны пальцами.

Непревзойденный успех Паганини лежал не только в глубоком музыкальном даровании этого артиста, но и в необычайной технике, в безукоризненной чистоте, с которой он исполнял труднейшие пассажи, и в новых горизонтах скрипичной техники, открытых им. Работая усердно над произведениями Корелли, Вивальди, Тартини, Виотти, он сознавал, что богатые средства скрипки не вполне ещё угаданы этими авторами. Труд знаменитого Локателли «L’Arte di nuova modulazione» навёл Паганини на мысль воспользоваться разными новыми эффектами в скрипичной технике. Разнообразие красок, широкое применение натуральных и искусственных флажолетов, быстрое чередование пиццикато с арко, удивительно искусное и разнообразное применение стаккато, широкое применение двойных нот и аккордов, замечательное разнообразие применения смычка, сочинения для исполнения на струне соль, посвященная княгине Элизе Бачокки «Любовная сцена» на струнах ля и ми — всё это приводило в удивление публику, знакомившуюся с доселе неслыханными скрипичными эффектами. Паганини был настоящим виртуозом, обладавшим в высшей степени яркой индивидуальностью, основывая свою игру на оригинальных технических приёмах, которые он исполнял с непогрешимой чистотой и уверенностью. Паганини обладал драгоценной коллекцией скрипок Страдивари, Гварнери, Амати, из которых свою замечательную и наиболее любимую и известную скрипку работы Гварнери завещал родному городу Генуе, не желая, чтобы какой-нибудь другой артист на ней играл.