http://www.practical-oncology.ru/arh005/05.pdf

Др мед. наук, проф. Э.И. Подольцева
Санкт)Петербургский
клинический центр
передовых медицинских
технологий

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований являет
ся токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обус
ловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой
ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопу
холевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако про
лиферативная активность гемопоэтических клеток, также как и большинства опухо
л е вых к л е т о к , – выс о к а я . По э т ому о д н им и з н е б л а г о п р и я т ных к л и н и ч е с к и х
проявлений цитостатической терапии, представляющих угрозу для жизни больного,
является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой не
достаточности применяют гемопоэтические факторы роста [26].
Гемопоэтические факторы роста – это большое «семейство» цитокинов, ответ
ственных за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные осо
бенности всех ростков гемопоэза. К настоящему времени выделено более 20 таких
цитокинов, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях пос
леднего десятилетия.
Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в дру
гих биологических процессах, например, в иммуномодуляции, в острых воспалитель
ных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокрин
ных и л и п а р а к р и н ных ф а к т о р о в р о с т а о п у х о л и . Б о л е е т о г о , и з в е с т ны т а кже
ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Не
которые из таких цитокинов апробированы в клинических испытаниях в качестве
препаратов, снижающих количество активно делящихся гемопоэтических клеток до
введения цикло и фазоспецифичной химиотерапии.
Наиболее известные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для
использования в клинической практике во всем мире: колониестимулирующие фак
торы (КСФ) – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и грану
ломоноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ).
Показания для назначения ГКСФ и ГМКСФ могут быть различными при исполь
зовании стандартных и высоких доз химиопрепаратов.
СТАНДАРТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
При стандартной химиотерапии возможно первичное применение КСФ для профи
лактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химио
терапии. Вторичное использование КСФ подразумевает назначение препарата во время
курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью купирования
осложнений и избежания необходимости редуцирования доз цитостатических препа
ратов. И, наконец, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении
фебрильной нейтропении для снижения ее продолжительности и осложнений.
Однако строгих рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной
химиотерапии к настоящему времени не разработано изза отсутствия результатов
рандомизированных клинических испытаниий. Поэтому в мире поразному относят
ся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных до
зах. Так, в Северной Америке врачи частной практики значительно более широко
используют эти препараты по сравнению с государственными учреждениями здра
воохранения и академическими институтами, что в большей степени обусловлено
финансовыми причинами [4].
ПЕРВИЧНОЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
СТИМУЛЯТОРОВ ГРАНУЛОПОЭЗА
Из ретроспективного анализа результатов химиотерапии известно, что эффектив
ность ее обратно коррелирует со снижением доз препаратов. Уменьшение доз препаратов в стандартных курсах химиотерапии, как пра
вило, обосновано и обусловлено различными причина
ми, в том числе и миелосупрессией. Следует помнить,
что наиболее применяемые стандартные режимы хими
отерапии опухолей разработаны в период до появления
гемопоэтических факторов роста в клинической прак
тике и характеризуются безопасностью и хорошей пе
реносимостью большинством больных. Частота тяже
лых инфекционных осложнений с летальным исходом
чрезвычайно низкая и колеблется от 0 до 3% при таких
режимах химиотерапии, как CAF [5], BEP [20], MVAC [17],
CHOP [10], CDDP/CTX [1].
Р е к оме н д а ц и е й п о и с п о л ь з о в а н ию о н к о л о г ами
ГКСФ или ГМКСФ могут быть индивидуальные пока
зания для пациентов с высоким риском миелосупрес
сии стандартными дозами цитостатиков с целью избе
жать редукции режима химиотерапии и снижения
эффективности.
К этой группе относятся пациенты с пораженным
костным мозгом вследствие опухолевой инфильтра
ции, предшествующих курсов радио и/или химиотера
пии или поражения конкурирующим заболеванием, а
также иммуноскомпроментированные больные. Так, у
пациентов с неходжкинской лимфомой курс CHOP зна
чительно чаще осложняется фебрильной нейтропени
ей (67%) по сравнению с CHOP+ГМКСФ (27%) [14]. С
целью предупреждения развития фебрильной нейтро
пении у больных с неходжкинскими лимфомами после
CHOP N. Weiner и соавт. [27] предложили использовать
прогностическую модель для идентификации больных
с высоким риском нейтропении еще до начала химио
терапии. В результате исследования и проспективного
наблюдения за 71 больным ими были выделены основ
ные признаки, достоверно коррелирующие с риском
фебрильной нейтропении и ее осложнений: мужской
пол, возраст старше 65 лет, поражение костного мозга,
поверхность тела, равная или менее 1,8 м2
, распростра
ненный опухолевый процесс (III–IV стадия). Эти при
знаки были дополнены еще одним: снижением абсо
лютного количества нейтрофилов в крови £ 0,25х10
9
/л
в период первого цикла химиотерапии.
Исследовательская группа лимфом высокой степени
з л о к а ч е с т в е н н о с т и (Hi g h Gr a d e No n Ho d g k i n ’ s
Lymphoma Study Group) на основании собственной
большой базы данных (571 больной) также выделила
прогностические факторы для гематологической ток
сичности химиотерапии [16]. Авторами была установ
лена корреляция нескольких признаков, ассоциирую
щихся с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией
вследствие токсического воздействия химиопрепара
тов: это – высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ),
низкий индекс Карновского (ослабленное общее состо
яние) и возраст старше 60 лет.
Отмеченные признаки полезно учитывать в практи
ческой деятельности, так как это помогает индивидуаль
но для каждого пациента решать вопрос о профилак
тическом назначении ГКСФ и ГМКСФ и проводить
адекватную химиотерапию без снижения доз цитоста
тических препаратов и, следовательно, без снижения
эффективности лечения.
Известно, что у пожилых больных в результате ин
дукционной стандартной химиотерапии развиваетсядлительная миелосупрессия, которая ограничивает вве
дение адекватных доз химиопрепаратов. Согласно дан
ным G.Donnelly и соавт. [8], применение у пожилых па
ц и е н т о в с н е х о джк и н с к о й л имфомо й
рекомбинантного ГКСФ позволило проводить химио
терапию без редукцирования доз и добиться увеличе
ния частоты полных ремиссий и длительной безреци
д и в н о й и о бще й выжи в а емо с т и . А н а л о г и ч ные
результаты были получены и при лечении больных
старше 55 лет с острым нелимфобластным лейкозом с
использованием КСФ [13], при этом значительно сокра
щалась продолжительность тяжелой нейтропении, а,
следовательно, и частота угрожающих жизни инфекци
онных осложнений. Риск инфекционных осложнений,
обусловленных миелосупрессией вследствие противо
опухолевой терапии, связан с глубиной и продолжи
тельностью нейтропении. Рандомизированные иссле
дования продемонстрировали 50% снижение частоты
фебрильной нейтропении при введении КСФ в комби
нации с химиотерапией у больных с мелкоклеточным
раком легкого [6], что, как правило, уменьшало частоту
тяжелых инфекционных осложнений [23].
ВТОРИЧНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КСФ
У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ЭПИЗОД
ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ
Эффективность вторичной профилактики фебриль
ной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным
раком легкого подтверждена результатами плацебо
контролируемого исследования [6].
В этом исследовании пациенты с фебрильной нейт
ропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цик
ле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получав
шие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели
более короткий период нейтропении и меньшую час
тоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые
продолжали получать плацебо во втором цикле, имели
такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во
время первого цикла, в то время как частота фебриль
ной нейтропении была ниже.
Снижение риска осложнений фебрильной нейтроо
пении во время второго цикла, повидимому, обуслов
лено уменьшением опухолевой массы, как в костном
мозге, так и экстрамедуллярно, и улучшением общесо
матического статуса пациентов.
Вторичное использование КСФ может предполагать
ся в тех случаях, когда длительная фебрильная нейтро
пения обусловливает значительную редукцию доз или
задержку начала химиотерапии, что может отразиться
на результатах химиотерапии.
ПРИМЕНЕНИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТО
РОВ С ЛЕЧЕБНОЙ ЦЕЛЬЮ
К настоящему времени известен ряд исследований по
применению КСФ в комбинации с антибиотиками у
больных с фебрильной нейтропенией [3, 18, 19].
Полученные результаты не подтверждают сложивше
еся представление о необходимости добавления КСФ к
антибактериальной терапии. Однако некоторые паци
енты с прогностическими признаками клинического
ухудшения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти
прогностические факторы включают пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую
инфекцию и ожидаемый длительный период тяжелой
нейтропении. Применение КСФ вместе с антибиотика
ми у этих больных возможно по конкретным показани
ям.
В некоторых клинических исследованиях было так
же изучено использование КСФ у больных с афебриль
ной нейтропенией [11, 12]. Несмотря на то, что продол
жи т е л ь н о с т ь н е й т р о п е н и и I I I–IV с т е п е н и был а
укорочена при применении КСФ, существенного раз
личия в других важных клинических параметрах – сро
ках госпитализации, продолжительности антибактери
а л ь н о й т е р а п и и , к о л и ч е с т в е п о л ожи т е л ь ных
микробиологических высевов из крови – в группах
больных с КСФ и плацебо не было получено. Таким об
разом, использование КСФ у таких больных не может
быть обязательной рекомендацией.
ПРИМЕНЕНИЕ КСФ ПРИ ВЫСОКОДОЗНОЙ
ИЛИ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
При проведении высокодозных химиотерапевтичес
ких режимов, не требующих трансплантации гемопоэ
тических стволовых клеток, обязательно применение
КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глу
бокой нейтропении (III–IV степени).
Многочисленные режимы высокодозной химио
терапии носят миелоаблативный характер и требу
ют поддержки гемопоэтическими стволовыми клет
к а м и . П р и э т о м п р и м е н е н и е К С Ф п о с л е
трансплантации аутологичного костного моз га, как
показано многочисленными исследованиями, при
водит к укорочению продолжительности нейтропе
нии, а у некоторых больных и к снижению длитель
н о с т и а н т и б а к т е р и а л ь н о й т е р а п и и и с р о к о в
госпитализации [15, 21, 22] .
Кроме того, КСФ успешно используются для мобили
зации гемопоэтических стволовых клеток перифери
ческой крови как при аутологичной, так и при аллоген
ной трансплантации. Введение ГКСФ или ГМКСФ в
течение 4–7 дней позволяет получить достаточное для
одной или двух трансплантаций количество гемопоэ
тических стволовых клеток периферической крови.
При аутологичной трансплантации забор гемопоэти
ческих стволовых клеток периферической крови может
быть выполнен через 7–12 дней после завершения хи
миотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В такомслучае проведенная до забора химиотерапия позволя
ет повысить содержание гемопоэтических стволовых
клеток в крови и снизить риск их контаминации опу
холевыми клетками.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
периферической крови способствует более быстрому
восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по срав
нению с трансплантацией костного мозга [9], что по
ложительно сказывается на стоимости лечения [24].
Введение КСФ после инфузии гемопоэтических
стволовых клеток периферической крови приводит к
еще большему укорочению периода нейтропении, но
существенно не снижает продолжительность антибак
териальной терапии или периода госпитализации
больных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основные рекомендации для применения КСФ у он
кологических больных были определены еще в 1994 г.
в Guidelines of American Society of Clinical Oncology [2] и
были обновлены в 1996 г. [25]. С этого времени не было
опубликовано новых данных, которые бы упразднили
или изменили эти рекомендации. Более того, последние
рекомендации группы экспертов из EORTC [7] по ис
пользованию КСФ поддерживают ранее обозначенные
по основным позициями и поэтому могут быть реко
мендованы практическим врачам.
Применение КСФ у онкогематологических больных
рекомендуется в следующих ситуациях:
1. Ожидаемый эпизод фебрильной нейтропении пос
ле химиотерапии составляет >40% у пациентов без
предшествующей химиотерапии.
2. Фебрильная нейтропения имела место в предыду
щем цикле химиотерапии больного, что привело к не
желательному сокращению доз.
3. Для мобилизации гемопоэтических стволовых кле
ток перед их забором.
4. После миелоаблативной химиотерапии и инфузии
аутологичного костного мозга.
5. У пожилых больных с острым нелимфобластным
лейкозом после завершения индукционной химиоте
рапии.
6. У пациентов, получающих относительно немиело
супрессивные режимы, но с высокой степенью риска
развития фебрильной нейтропении изза пораженно
го костного мозга или сочетанной патологии
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ №1(5) (март) 2001