В марте 1533 года город посетил Великий князь московский Василий III, а в 1550, 1555, 1556 и 1571 годах — его сын, Иван IV Грозный. В XVII веке за городом окончательно закрепилось название Зарайск. В 1673 году крымские татары в последний раз напали на Зарайск. С конца XVII века город теряет оборонное значение и становится значительным центром ремесла и торговли на Астраханском тракте. 

В начале XIX в. происходит становление зарайской хлебной торговли. Город и сегодня является одним из главных сельскохозяйственных центров Московской области. Новая Рязанская дорога, проложенная в 1847 году, обошла Зарайск стороной, и его значение как торгового центра очень сократилось. Несмотря на это, к концу XIX в. в городе развивается кожевенно-обувная и текстильная промышленности: в 1858 году немецкий предприниматель Август Редерс основал в Зарайске перопуховый завод (ныне ОАО «Перопух»), а позднее — обувную фабрику (ныне ООО «Зарайск-обувь»). В 1900 году в городе основана прядильно-ткацкая фабрика (ныне фабрика «Красный восток», зарайский филиал ООО «Текстиль-Пром»). В 1929 году город стал районным центром Рязанского округа в составе Московской области, а в 1937 году, после образования Тульской и Рязанской областей, передан непосредственно в Московскую область.