После Октябрьской революции 1917 года вновь сформированное Советское правительство экспроприировало нее московские особняки. Не избежал этой участи и особняк Второва, Советский министр иностранных дел Вышинский на одном на приемов и Спасо-хаусе упомянул, что его предшественник Георгин Васильевич Чичерин, бывший наркомом иностранных дел и 1918-1930 годах, жил в Спасо-хаусе в 20-е годы.

Когда в конце 1933 года первый американский посол Уильям Буллит приехал в Москву для вручения верительных грамот, ему показали три здания, отведенные для посольства США, Выбор пал на два здания: Спасо-хаус был избран в качестве резиденции посла, а здание, расположенное на Моховой улице по соседству с гостиницей «Националаль»предполагалось временно использовать дляслужебных помещений и квартир персонала до тех пор, пока не будет построен комплекс посольства па Воробьевых горах. Этот план так и не был осуществлен.

На момент установления дипломатических отношений между США и СССР бывший особняк Второва использовался в качестве дома приемов Центрального Исполнительного Комитета (ЦИК). На втором этаже располагались квартиры советских государственных служащих, где жили, в числе прочих, заместитель наркома иностранных дел Карахан, американист из газеты «Известия» Михайлов и начальник протокольного отдела Флоринский. После того как они освободили жилые помещения, рабочие приступили к строительству «бального флигеля». В связи со сложностями, возникшими при настиле полов, строительство было завершено лишь 1935году.

Посол Буллит впервые прибыл в Спасо-хаус в марте 1934 года В течение нескольких месяцев резиденция использовалась в качестве канцелярии посольства. В ней также жили некоторые сотрудники, пока не было завершено строительство нового здания на Моховой улице.

Лето 1934 года часто называют «медовым месяцем» советско-американских отношений. Установление дипломатических отношений вызвало прилив теплых чувств, побудивших десятки тысяч американских туристов посетить СССР. В качестве туристки приехала и Москву и сестра секретаря посла Чарлза Тейера, автора ряда книг, в том числе «Медведи в икре», описывающих жизнь в московском посольстве. Во время этой поездки мисс Тейер познакомилась с третьим секретарем посольства Чарлзом Боуленом; возник роман, закончившийся браком, и 20 лет спустя посол Боулен и его супруга возвратились в Москву. Они были хозяевами Спасо-хауса с 1953 по 1957 год.

В начале «медового» периода в Спасо-хаусе произошло два приме­чательных события: встреча Рождества в 1934 году и «Весенний фестиваль» в 1935 году, который Ирена Уайли в своей книге «Вокруг земного шара за 20 лег» назвала «единственным достойным внима­ния приемом в Москве эпохи СССР». Во время празднования Рожде­ства, описанного в книге «Медведи в икре», животные, позаимст­вованные из Московского зоопарка, создали целый ряд неожидан­ных проблем: три дрессированных морских льва устроили настоя­щий погром в танцзале, неприученный к дому медвежонок попортил форму советскому генералу, а сотни зябликов шумно летали под высокими сводами не только во время праздника, но и в течение многих дней после него. «Весенний фестиваль» 1935 года вдохновил Михаила Булгакова, который был в числе гостей, на описание «весеннего бала полнолуния» в знаменитом романе «Мастер и Маргарита». 

Еще одним знаменательным событием стал музыкальный вечер, организованный послом Буллитом летом 1935 года. Как вспоминал тогдашний глава консульского отдела Ангус Уор, в только что отстроенном танцевальном зале в присутствии гостей была испол­нена опера Сергея Прокофьева «Любовь к трем апельсинам», причем в качестве дирижера выступал сам автор.

С началом Второй мировой войны часть Спасо-хауса стала использоваться в административных целях, чтобы справиться с уве­личившимся объемом работы и числом американских сотрудников. В подвале здания было устроено бомбоубежище. В годы войны рези­денция практически не пострадала, за исключением разбитых окон­ных стекол, в отличие от находившегося неподалеку здания театра Вахтангова, которому был нанесен значительный ущерб.

Поздней осенью 1941 года, когда немецкие войска приближались к Москве, Советское правительство было эвакуировано на восток, в город Куйбышев (в настоящее время Самара). Иностранные посоль­ства, естественно, последовали туда же. Спасо-хаус стал пунктом эвакуации для американцев; штатные сотрудники и журналисты собирались там и отправлялись на вокзал, где садились на поезд до Куйбышева под отдаленный аккомпанемент советских зенитных орудий. После отъезда в Куйбышев посла Лоренса Стэйнхардта вто­рой секретарь Льюэллин Томпсон, который позднее, в 50-60-х годах, работал послом в Москве, принял на себя ответственность за американскую собственность и оставшийся в Москве штат сотруд­ников. Томпсон был одним из немногих послов, которые работали в Спасо-хаусе в начале своей дипломатической карьеры.

Несколько месяцев спустя после переезда правительства в Куй­бышев немцы были отброшены от столицы, и новый посол адми­рал Уильям Стэндли и его штат смогли возобновить деятельность посольства в Москве. В послевоенные годы Спасо-хаус продолжал служить резиденцией посла, и его посетило большое число высокопоставленных гостей, включая американских президентов, вице-президентов и госсекретарей.

В последующие годы были предприняты шаги по возрождению Спасо-хауса в его былом великолепии 1914 года При после Томасе Уотсоне было восстановлено внешнее веерообразное окно разру­шенное во время войны. Реставраторы использовали стекло яркого ультрамаринового цвета, которое было предусмотрено и первоначальном проекте. В 1983 году, когда послом являлся Артур Хартман, была осуществлена реставрация резиденции, приуроченная к 50-йгодовщине установления дипломатических отношении между Соединенными Штатами и Советским Союзом. В 1988 году был восстановлен парадный зал, что возродило дух стиля новый ампир, и котором был спроектирован этот особняк,

В течение многих лет в Спасо-хаусе выставлялись разнообразные коллекции выдающихся произведении американского искусства -традиция, которая продолжается и сегодня в рамках программы Государственного департамента «Произведения искусства в посольствах» музеи, частные коллекционеры и сами художники предоставляют произведения искусства посольствам по всему миру, давая гостям Спасо-хауса возможность познакомиться с богатствоми разнообразием американского искусства. Кроме того, в Спасо-хаусе выступали известнейшие американские актеры танцоры, музыканты, в том числе такие легендарные исполнители как Ван Клиберн, Элвин Эйли и Дэйв Брубек.