В.Е. Казмирчук, Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца МЗ Украины
Аллергия и псевдоаллергия: пора не путать эти понятия
Существенное ухудшение экологической ситуации, наблюдаемое на протяжении последних десятилетий, привело к возрастанию распространенности аллергических заболеваний (АЗ). В связи с этим к указанной проблеме приковано пристальное внимание медицинской общественности. Это, казалось бы, должно было способствовать ее решению, однако на многие вопросы, связанные с аллергией, ответы так и не получены. Более того, до сих пор вокруг этого понятия существует множество спекуляций, обусловленных, по-видимому, недопониманием сущности патологического процесса. Настоящая статья призвана исправить некоторые устоявшиеся ошибки и развеять наиболее распространенные мифы, связанные с аллергией.
Прежде всего, следует напомнить, что аллергология как наука родилась в клинике. Именно клинические аспекты развития аллергологии явились определяющими. Под аллергией понимали состояния с измененной реактивностью организма. Сам термин «аллергия» был введен еще в 1906 г. Накопление новых фактов в учении об аллергии сопровождалось появлением множества терминов, классификаций и обобщений, однако это только усложняло понимание сущности патологии. Еще в середине 30-х гг. ХХ ст. А.А. Богомолец подчеркивал необходимость очищение учения об аллергии от многочисленных ненужных терминов, затрудняющих понимание истинных механизмов изучаемых явлений. Однако эта проблема не решена и сегодня.
В 1923 г. Cooke ввел понятие «атопия» («странная болезнь») для обозначения АЗ у человека, а в 1930 г. предложил первую клиническую классификацию аллергии, в которой различались реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. В 1963 г. исследователи Gell и Coombs разделили аллергические реакции гиперчувствительности немедленного типа на атопические, цитотоксические и иммунокомплексные. Однако в дальнейшем стало очевидным, что описанные механизмы по своей природе являются не аллергическими, а вполне естественными реакциями, ежедневно происходящими в человеческом организме и играющими чрезвычайно важную роль в осуществлении противомикробного иммунитета и поддержании антигенного гомеостаза. Только в отдельных случаях по указанным механизмам реализуются патологические реакции, сопровождающиеся самоповреждением.
Прежде чем перейти к рассмотрению аллергии, необходимо кратко остановиться на некоторых аспектах иммунитета слизистых оболочек, так как именно иммунные нарушения зачастую лежат в основе указанной патологии. На слизистых оболочках здорового человека функционирует несколько защитных барьеров, предотвращающих проникновение разнообразных антигенов (Ag) во внутреннюю среду организма. Так, например, в полости кишечника имеются пищеварительные ферменты и другие энзимы (в частности лизоцим), осуществляющие расщепление поступающих извне макромолекул, вследствие чего последние утрачивают антигенные свойства и не могут быть провокаторами аллергических реакций. Если же этот барьер преодолен, в дело вступают секреторные иммуноглобулины класса А (sIgA), располагающиеся на поверхности эпителия слизистых оболочек. Эти антитела (At) нейтрализуют разнообразные Ag, которые по каким-либо причинам избежали энзимного расщепления в просвете кишечника. В дальнейшем образовавшиеся иммунные комплексы удаляются из организма благодаря слущиванию эпителия слизистых оболочек и перистальтическим движениям кишечника. В самой слизистой оболочке находится третий барьер, образованный дендритными клетками, которые, переплетаясь своими длинными отростками, формируют своеобразную сетку, улавливающую Ag, которые не были нейтрализованы sIgA на поверхности слизистой оболочки. Дендритные клетки захватывают Ag, проникшие вглубь стенки, и переваривают их, расщепляя на множество мелких неопасных фрагментов, выделяя при этом один или несколько так называемых иммуногенных пептидов, которых впоследствии могут представлять (рекомендовать) Т-хелперам для начала иммунной реакции. В подслизистом слое, т. е. на самой границе с внутренней средой организма, находится последний четвертый защитный барьер, состоящий из иммуноглобулинов класса Е (IgE) и тучных клеток. Указанные At распознают проникшие Ag и обеспечивают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к развитию выраженной экссудации и извержению Ag в полость кишки. Следует помнить, что реакции с участием IgE являются экстренными и в норме происходят только при неотложных ситуациях, когда чрезвычайно высок риск контаминации внутренней среды организма. У больных аллергией такие реакции становятся скорее закономерностью, чем исключением из правил, поскольку у них не происходит нейтрализации Ag на первых этапах защиты, т. е. имеет место снижение активности пищеварительных ферментов и/или нарушение иммунитета слизистых оболочек.
Механизмы истинной аллергии
Необходимо подчеркнуть, что сегодня под аллергией понимают исключительно патологические реакции, протекающие по механизму атопии, а иммунопатологические реакции цитотоксического, иммунокомплексного и клеточного типов относят к аутоиммунной патологии. В атопических реакциях различают три фазы:
иммунологическую;
патохимическую;
патофизиологическую.
При этом для правильной интерпретации понятия «аллергия» важно понимание сущности именно иммунологической фазы патологического процесса, при которой происходит распознавание и захват Ag факторами врожденного иммунитета (дендритными клетками, макрофагами), его расщепление и выделение так называемого иммуногенного пептида, представляющего собой своеобразную квинтэссенцию Ag. От качества обработки Ag клетками врожденного иммунитета зависит конечный результат характер иммунного реагирования. При этом в норме на неопасные Ag (пыльца растений, тополиный пух, пищевые продукты и др.) иммунной реакции не развивается. Если же относительно инертный Ag распознан, обработан неправильно и впоследствии презентирован Т-хелперам так же, как и компоненты болезнетворных микробов, на него может развиться бурная, но «бесполезная» иммунная реакция с массивным самоповреждением. Кроме того, для обеспечения корректного распознавания Ag огромное значение имеют sIgA, которые должны обеспечивать нейтрализацию разнообразных чужеродных субстанций до момента их проникновения в глубокие слои слизистой оболочки, где выполняют защитную роль иммуноглобулины класса Е. Механизм дегрануляции тучных клеток, опосредованный IgE, является вполне физиологическим и чрезвычайно полезным для организма. Вовлечение IgE в защитную реакцию происходит при преодолении Ag первичных барьеров, сформированных sIgA и дендритными клетками, что сопряжено с высоким риском проникновения чужеродных субстанций во внутреннюю среду организма. Такая ситуация может сложиться как в условиях иммунодефицита недостаточности sIgA или снижения фагоцитарной активности антигенпрезентирующих клеток, так и при чрезвычайно высокой дозе Ag (например при острой риновирусной инфекции), когда вполне нормальное количество факторов иммунитета не в силах справиться с резко возрастающей антигенной нагрузкой. Вполне очевидно, что в условиях высокого риска загрязнения внутренней среды необходимы быстрые и решительные действия. Поэтому специфические IgE, распознав Ag, обеспечивают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к развитию интенсивной экссудативной реакции, которая буквально извергает патоген из организма (см. рисунок).
У людей с хорошо скоординированной IgE-зависимой реакцией дегрануляции тучных клеток отмечается низкий риск развития длительных гельминтных инвазий, так как паразиты каждый раз извергаются из кишечника вместе с экссудативной жидкостью. Наоборот, применение антигистаминных препаратов (АГП) способствует приживлению гельминтов, так как блокирует защитные реакции.
Таким образом, следует помнить, что аллергия это, прежде всего, высокоспецифический процесс, поэтому для больных истинной аллергией характерна сенсибилизация преимущественно только к какому-то одному Ag. Если же пациент отмечает непереносимость многих пищевых продуктов, то, скорее всего, речь идет о так называемой псевдоаллергии, которой свойственны аналогичные клинические проявления. Однако псевдоаллергические реакции протекают без иммунологической фазы и поэтому, по сути, являются неспецифическими. Несмотря на устоявшееся мнение, аллергия достаточно редко встречается в клинической практике. В основном клиницист имеет дело с разнообразными проявлениями псевдоаллергических реакций, являющихся клиническими аналогами аллергии, но требующих совсем другого подхода к лечению и профилактике (табл. 1).
Механизмы псевдоаллергии
Сегодня различают три типа псевдоаллергических реакций:
1. Реакции, связанные с нарушением обмена гистамина.
2. Реакции, обусловленные неадекватной активацией комплемента.
3. Реакции, вызванные нарушением метаболизма жирных кислот, в первую очередь арахидоновой кислоты и продуктов ее обмена.
Нарушение обмена гистамина
Чаще всего в клинической практике наблюдаются псевдоаллергические реакции, связанные с тем или иным нарушением обмена гистамина. В этой группе псевдоаллергий выделяют следующие варианты:
повышенная гистаминолиберация (высвобождение гистамина);
сниженная гистаминопексия (связывание гистамина);
дисбактериоз;
употребление продуктов, содержащих гистамин.
При каждом из этих вариантов псевдоаллергических реакций требуется дифференцированный подход к лечению.
Повышенная гистаминолиберация зачастую свойственна детям первых лет жизни. У взрослых она является патологическим процессом и обусловлена нарушением пищеварения и/или снижением иммунитета слизистых оболочек, что создает условия для контакта необработанных Ag (гистаминолибераторов) с тучными клетками подслизистого слоя. Если пищеварительные ферменты не в силах расщепить пищевые Ag в полости кишечника, в дело вступают факторы иммунитета (макрофаги, дендритные клетки), осуществляющие фагоцитоз пищевых частиц и их последующее внутриклеточное переваривание. Так происходит координированная деятельность иммунной и пищеварительной систем. Результатом этого процесса является выработка специфических IgG, которые связывают поступившие пищевые Ag, блокируют их проникновение вглубь кишечной стенки к тучным клеткам, обеспечивая последующий облегченный фагоцитоз благодаря эффекту опсонизации.
Таким образом, активация иммунных реакций в условиях тех или иных энзимопатий является профилактикой развития гистаминолибераторной псевдоаллергии. Сегодня существуют разного рода спекуляции относительно причинной роли специфических IgG в развитии аллергии, хотя эти иммунные факторы выполняют противоположную функцию.
Иммунизация к Ag пищи, сопровождающаяся продукцией иммуноглобулинов класса G, является в основном следствием недостаточности пищеварительных ферментов и направлена на улучшение качества расщепления макромолекул пищевых продуктов.
При лечении больных с данным типом псевдоаллергических реакций целесообразно назначение стабилизаторов мембран тучных клеток (Na кромогликат и др.), которые блокируют реакцию дегрануляции. Эти препараты особенно эффективны в случаях дефектов тучных клеток, сопровождающихся «недержанием гранул», т. е. патологически повышенной дегранулирующей активностью. У таких больных развитие патохимической стадии псевдоаллергической реакции возможно при воздействии механических стимулов, например, при растяжении кишечной стенки поступившей пищей. Как правило, в указанном случае пациент жалуется на непереносимость практически всех продуктов питания. Назначение дробного питания и сбалансированная медикаментозная коррекция способны существенно улучшить состояние пациента и расширить его пищевой рацион.
Целесообразно назначение ферментных препаратов, улучшающих энзимную нейтрализацию поступающих гистаминолибераторов, а также сорбентов, поскольку состояние интоксикации приводит как к снижению выработки пищеварительных ферментов, так и к повышенной дегранулирующей активности тучных клеток. Кроме того, интоксикация сопровождается угнетением иммунитета, что также способствует реализации псевдоаллергии.
При дефектах иммунитета слизистых оболочек показаны иммунотропные препараты, усиливающие активность антигенпрезентирующих клеток, продукцию sIgA и IgG. В таких случаях необходима консультация клинического иммунолога.
АГП недостаточно эффективны, поскольку гистамин является лишь одним из многих биологически активных веществ, выделяющихся из гранул тучных клеток. Более того, блокада эффектов гистамина может только усиливать действие других биологически активных веществ, накопление которых зачастую еще более опасно для пациента.
Хорошо известно, что АГП противопоказаны при бронхиальной астме, так как способствуют усиленной продукции лейкотриенов, вызывающих чрезвычайно сильный и длительный бронхоспазм. Не следует забывать, что АГП угнетают иммунитет, а это способствует накоплению гистаминолибераторов в коже и слизистых оболочках.
Блокада Н1-рецепторов под действием препаратов этой группы приводит к усилению эффектов гистамина, опосредованных Н2-, Н3- и Н4-рецепторами, даже при применении селективного блокатора, поскольку избирательность действия лекарственного средства никогда не бывает полной. Это вызывает развитие целого ряда побочных реакций: гиперсекрецию желудочного сока (Н2-рецепторы), нарушение сердечной деятельности и угнетение активности нейронов ряда центров головного мозга (Н3-рецепторы), нарушение кроветворения и функции циркулирующих клеток крови (Н4-рецепторы). Так, в США, где практикуют длительное использование высоких доз АГП, уже сообщалось об увеличении риска внезапной остановки сердца у пациентов с проявлениями атопии, принимающих селективные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов. Ограниченную эффективность при гистаминолибераторном варианте псевдоаллергии имеет и элиминационная диета. Как показывает практика, устранение из рациона одних гистаминолибераторов приводит со временем к «появлению» новых, что значительно сужает пищевой рацион пациента. Выраженные пищевые ограничения, к которым зачастую вынужден прибегать больной, порой оказывают намного больший вред его здоровью, нежели сама псевдоаллергия.
Сниженная гистаминопексия обусловлена недостаточной активностью белка гистаминопексина, связывающего свободный гистамин в сыворотке крови. Такие псевдоаллергические реакции развиваются, как правило, в условиях интоксикации организма, сопровождающейся снижением гистаминсвязывающей активности указанного белка, который вовлекается в процессы нейтрализации токсических продуктов. Улучшить состояние можно за счет проведения дезинтоксикационных мер (энтеросорбция, парентеральная детоксикация). В случае массивной псевдоаллергической реакции целесообразно внутривенное введение глюконата кальция на протяжении 3 сут, поскольку Са2+ усиливает функциональную активность гистаминопексина. Дальнейшее применение препаратов кальция противопоказано, так как такая терапия способствует усилению реакции дегрануляции тучных клеток. Необходимо устранить полипрагмазию, что также может дать выраженный положительный эффект.
В случае дисбактериоза показано использование про- и эубиотических препаратов, способствующих нормализации состава микрофлоры кишечника. Отдельно следует остановиться на препаратах лактулозы, поскольку их применение не только оказывает пробиотический эффект, но и способствует дезинтоксикации организма, а также обеспечивает легкий желчегонный эффект, что весьма полезно в условиях псевдоаллергии.
При четвертом варианте псевдоаллергических реакций, развивающихся при употреблении продуктов, содержащих гистамин (ферментированные сыры, сырокопченые колбасы, клубника, томаты, квашеная капуста, шоколад, бобовые и др.), наиболее эффективна элиминационная диета. В острый период таким больным целесообразно также назначать АГП коротким курсом.
Неадекватная активация комплемента
Механизм псевдоаллергии, связанный с неадекватной активацией комплемента, является следствием иммунодефицитного заболевания так называемого наследственного ангионевротического отека (НАО). У таких больных имеется дефицит С1-ингибитора, что приводит к чрезвычайно сильной активации каскада комплемента с высвобождением большого количества эндогенных гистаминолибераторов (например С3а- и С5а-фрагментов), а также кининовых молекул. Дифференциальная диагностика НАО и атопического варианта болезни приведена в табл. 2.
Проведение такой дифференциальной диагностики крайне важно, так как эти болезни требуют различных подходов к лечению и профилактике. Если в случае острого атопического ангионевротического отека следует вводить адреналин и глюкокортикоиды (ГК), то при дефиците С1-ингибитора эффективным окажется внутривенное введение e-аминокапроновой кислоты, угнетающей чрезмерно активированную систему комплемента. В тяжелых случаях можно использовать вливание свежезамороженной плазмы, поскольку в препарате содержится нормальный уровень С1-ингибитора из крови доноров. Для профилактики НАО в случае его частых рецидивов следует назначать гормональные препараты данол и даназол.
Нарушение обмена арахидоновой кислоты
При использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) возможно развитие псевдоаллергических реакций 3 типа вследствие нарушения обмена арахидоновой кислоты. Блокада фермента простагландинсинтетазы под действием препаратов приводит к усиленному образованию лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм, напоминающий клинику атопической бронхиальной астмы. После отмены НПВП пациенты полностью излечились от этого варианта псевдоаллергии.
Напоследок следует отметить самое важное. Прежде чем лечить пациента с клиникой атопии, необходимо исключить хронические инфекции и инвазии организма, которые могут способствовать манифестации псевдоаллергии. Инфекции, простейшие (особенно лямблии) и гельминты вызывают в организме ряд изменений, создающих благоприятный фон для развития псевдоаллергии по всем известным механизмам.
В условиях инфекционного процесса происходит ряд изменений, предрасполагающих к манифестации псевдоаллергии:
повышение проницаемости слизистых оболочек, что облегчает доступ гистаминолибераторам к тучным клеткам;
снижение иммунитета против инертных Ag, поскольку иммунные факторы расходуются на борьбу с паразитами;
длительное поддержание высоких концентраций некоторых цитокинов, повышающих активность дегрануляции тучных клеток;
повышение уровня свободного гистамина, что связано с его участием в развитии любых воспалительных реакций, неизбежно сопровождающих инфекцию или инвазию;
снижение гистаминопексии вследствие усиленного вовлечения гистаминопексина в процессы естественной детоксикации организма;
развитие дисбактериоза вследствие конкурентных взаимоотношений возбудителей с нормальной микрофлорой, что усиливается нерациональной антибиотикотерапией;
истощение запасов С1-ингибитора, поскольку инфекционный процесс практически всегда сопровождается активацией системы комплемента;
нарушение обмена жирных кислот, что связано с усиленной продукцией лейкотриенов при воспалительной реакции и неконтролируемым приемом больными противовоспалительных препаратов с целью устранения гипертермии и симптомов интоксикации.
В таких случаях больший клинический эффект дадут рационально подобранные антигельминтные, антипротозойные, противогрибковые или антибактериальные препараты, чем рутинное использование ГК, создающих лишь эффект мнимого благополучия. Не следует забывать, что наличие хронических полиинфекций в организме больных атопией зачастую является «маской» иммунодефицитного заболевания, поэтому во многих случаях необходима консультация клинического иммунолога и проведение иммунологического обследования.
Выводы
1. Согласно современным представлениям термины «аллергия» и «атопия» являются синонимами.
2. В основе аллергии зачастую лежит дефект иммунитета на уровне факторов врожденной резистентности слизистых оболочек и кожи (нарушение деятельности дендритных клеток, недостаточность sIgA и др.).
3. Часто встречаемая на практике псевдоатопия является клиническим аналогом более редкого заболевания истинной атопии, но протекает без иммунологической фазы, в связи с чем требует принципиально иного подхода к лечению и профилактике.
4. IgG не принимают участия в развитии аллергических реакций. Напротив, выработка специфических IgG к пищевым продуктам направлена на улучшение качества их расщепления и может свидетельствовать о нарушении процессов пищеварения у пациента.
5. АГП не являются панацеей при аллергической и псевдоаллергической патологии. В большинстве случаев их рутинное назначение недостаточно эффективно, а у некоторых больных даже небезопасно в связи с резким угнетением иммунитета и блокадой полезных Н2-, Н3- и Н4-рецепторов гистамина, что наблюдается даже при использовании селективных препаратов последних поколений.
6. У пациента с клиникой атопии следует в первую очередь исключить хронические инфекции и инвазии. В случае наличия полиинфекций с длительным анамнезом и частыми рецидивами следует помнить о возможности иммунодефицитного заболевания, что требует назначения консультации клинического иммунолога.
http://immuno.health-ua.com/article/185.html
