Лекарственные средства из золота,серебра,меди( d-элементов I группы).

 

К d-элементам I группы относятся медь, серебро и золото. В ряду стандартных электродных потенциалов медь, серебро и золото находятся правее водорода: Е° (Or/Cu) = +0,345 В; Е° (Cu²⁺/Cu⁺) = +0,159 В; Е° (Ag⁺/Ag) = +0,799 В; £°(Au⁺/Au) = +1,68 В.

Для меди в жидких средах организма возможно равновесие Cu(II) Cu(I), что видно из диаграммы «pH-потенциал» для водных сред в отсутствие органических лигандов (рис. 5.2). Этот равновесный редокс-процесс реализуется в ферментативных процессах. Реакции восстановления применяют для анализа препаратов меди и серебра. Большое значение имеет реакция между ионами рассматриваемых элементов и тиоловыми группами. Низкая растворимость сульфидов используется при их идентификации, а образование тиолатов — продуктов взаимодействия ионов ^-элементов с — SH-группами аминокислот (например, с цистеином), пептидов (например, глутатионом), белков (например, с альбумином, а также с металлотионеинами), — при использовании их в качестве бактерицидных средств и при детоксикационной терапии.

Значения окислительно-восстановительных потенциалов и диаграммы «рН-потенциал» показывают, что золото(1) в ионной форме в отсутствие лигандов в водной среде не существует, а легко диспропорционирует:

Поэтому ЛС на основе золота содержат только его комплексные соли (хри-зотерапевтические средства). Они применялись в китайской медицине еще в 3-м тысячелетии до н.э., но только в середине XX в. был обнаружен их терапевтический эффект при лечении ревматоидных артритов. Золото(1) (5с?¹⁰), проявляя свойства мягкой кислоты, образует прочные химические связи с мягкими основаниями (л-лигандами), например, тиоловыми (RS—) или фосфи-новыми группами (R₃P—). Полагают, что в основе терапевтического эффекта этих препаратов лежат именно механизмы кислотно-основного взаимодействия золота(1) с мягкими биогенными основаниями.

Для серебра возможно существование ионной формы Ag⁺, но только в области низких значений рН и положительных потенциалов. Ионы серебра проявляют бактерицидные свойства, взаимодействуя с тиоловыми соединениями бактериальных клеток.

В медицинской практике применяют меди(П) сульфат, серебра нитрат, коллоидные препараты серебра и комплексные соединения золота (табл. 5.1).

 

Лекарственные средства меди

Медь в природе встречается в виде самородного металла или различных руд, чаще всего серных (медный колчедан CuFeS₂, медный блеск Cu₂S). Ионы меди содержатся в морской воде и обнаружены в воде некоторых минеральных источников.

Лекарственные средства «/-элементов I группы Периодической системы элементов

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах	Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения	Физико-химические свойства
1. Меди сульфат — Cupric sulfate — Cuprum sulfuricum CuS04-5H20 249,68 РЛС, USP, БФ, ЕФ, МФ, ГФХ	Антисептическое средство; рвотное средство, гомеопатическое средство; компонент поливитаминных препаратов. Применяют 0,25; 0,5; 1 и 5 % растворы. Высшая разовая доза внутрь (как рвотное) 0,5 г однократно в виде 1 % раствора. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренной таре	Прозрачные кристаллы синего цвета, без запаха. Легко растворяются в воде (1:3), практически не растворимы в 95% спирте. Водные растворы имеют слабокислую реакцию. На воздухе и в сухом месте кристаллы медленно выветриваются (теряют кристаллизационную воду) и цвет их становится светлее. Безводная соль белого цвета
2. Серебра нитрат — Silver nitrate — Argenti nitras AgN03 169,88 ГФ, МФ, БФ, ЕФ, USP	Антисептическое средство; гомеопатическое средство. Оказывает прижигающее, бактерицидное действие. Применяют 1 — 2% растворы наружно. Офтальмологический раствор. Высшая разовая доза внутрь 0,03 г, суточная 0,1 г. Ляписный карандаш (серебра нитрат 180 мг, калия нитрат 370 мг). Наружно для прижиганий. Хранение: по списку А. В хорошо укупоренных склянках в защищенном от света месте	Бесцветные прозрачные кристаллы в виде пластинок или цилиндрических палочек, без запаха. Очень легко растворим в воде (1:0,6), растворим в спирте (1:30). На свету кристаллы темнеют, так как ионы серебра несовместимы с органическими веществами (образует связи с серой по типу сульфидных или идет восстановление до элементного состояния). Восстановление до элементного состояния происходит под действием света и при нагревании
3. Серебра сульфадиазин — Silver Sulfadiazine — Argenti-suladiazini (Сульфаргин), серебряная соль сульфазина	Антибактериальное средство. Применяется в виде крема или мази. Для лечения гнойных и ожоговых ран. Максимальная разовая доза в виде 1 % мази 0,3 г. 1 — 2 раза в день. Длительность лечения до 3 недель.	Белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Абсорбция света в ИК-области. Серебро легко идентифицируют, растворяя 1 г Л С в 15 мл раствора аммиака и 15 мл воды и используя

H2N-/y-S02 N-_ QoHsAgN^AS 357,14 PJIC, USP, БФ, ЕФ, МФ, ГФХ	Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренной, защищенной от света упаковке	в качестве реагента соляную кислоту (белый осадок, нерастворимый в HN03, но растворимый в растворе NH3концентрацией 6 моль/л) или формальдегид («серебряное зеркало»)
4. Колларгол (Collargolum, Ar-gentum colloidale) ГФХ	Антибактериальное средство. Применяют 0,2— 1 % растворы для промывания гнойных ран; 1 — 2% растворы для промывания мочевого пузыря при хронических циститах и уретритах, 2—5 % растворы в виде глазных капель для лечения гнойных конъюнктивитов и бленнореи. При рожистых воспалениях, мягком шанкре назначают иногда 15% мази. Редко при септических состояниях — внутривенное введение. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренных банках из темного стекла	Коллоидная система с 70 % содержанием высокодисперсного металлического серебра и защитных белков (гидролизаты казеина и желатина). Зеленовато-черные или синевато-черные пластинки с металлическим блеском, растворимые в воде с образованием коллоидного раствора. При обработке водой набухает и образует щелочные, отрицательно заряженные золи. При использовании для внутривенного введения обязательно фильтрование раствора для отделения крупных частиц, образующихся при аутокоагуляции и приводящих к эмболии мелких кровеносных сосудов
5. Протаргол (Protargolum, Argen-tum proteinicum) ГФХ	Антибактериальное средство. Защищенный коллоид: содержит серебра оксид (8—9 %) и продукты гидролиза альбумина. Применяют наружно в офтальмологии, урологии, оториноларингологии, гинекологии. Хранение: по списку Б. В хорошо укупоренных банках из темного стекла	Легкий аморфный порошок коричневого цвета. Легко растворим в воде, нерастворим в спирте. При растворении в воде образует щелочные отрицательно заряженные золи, обладающие относительной устойчивостью
б. Повиаргол Серебро, адсорбированное на по-ливинилпирролидоне	Обладает широким спектром антимикробного действия, в том числе к микробам, устойчивым к антибиотикам. К препарату чувствительны золотистый стафилококк, синегной-ная палочка, протей, сальмонелла	Содержит 7 — 8% металлического серебра в виде высокодисперсных частиц, адсорбированных поливинилпирролидоном
7. Ауранофии — Auranofin 1-Тио-р-/)-глюкопиранозато-(триэтилфосфин)-золота 2,3,4,6-тетраацетат или 2,3,4,5-тетра-О-ацетил-1- 1-р-/)-тиоглюкоза-(триэтилфосфин)золото(1)	Препарат для перорального применения. Назначают по 6 мг в сутки в один или два приема во время еды. Таблетки по 3 мг (0,87 мг золота). Побочные явления менее выражены, чем для препаратов золота для парэнтерального использования	Координационное соединение золота(1)
8. Золота тиоглюконат (Aurothio-glucose) (l-Thio-/)-glucopyranosato)gold Золото,(1-тио-/>-глюкопираноза)	Применяется в виде суспензий для инъекций	Стабилизируют небольшими количествами натрия ацетата. Раствор, приготовленный растворением 10 мг препарата в 1 мл воды, имеет а между +65° и +75°
9. Натрия ауротиомалат (Sodium Aurothiomalate, Gold Sodium Thiomalate, Myochrisin), смесь C4H3AuNa204S (390,08) и C4H4AuNa04S (368,09) Бутандионовая кислота, меркап-то-монозолото (I) натриевая соль SAu О	Глубокие внутримышечные инъекции. Пробная доза должна составлять не более 10 мг с недельным интервалом, далее по 50 мг еженедельно. Ремиссия наступает при суммарной дозе 1 г. Детям: 1 мг/кг массы не более 50 мг еженедельно. В стеклянных ампулах в расчете на одну дозу или многократных инъекций	Смесь моно- и динатриевой соли ауромер-каптоянтарной кислоты (манаты — соли гид-роксиянтарной, или яблочной, кислоты). Содержит не менее 44,8 и не более 49,6 % золота. Значение рН раствора (1:10) между 5,8 и 6,5 (USP)

Несмотря на многообразие функций меди в живых организмах, лишь в 1924 г. стало ясно, что этот элемент является необходимым компонентом пищи. Медь настолько широко распространена в пищевых продуктах, что не было зарегистрировано случаев, чтобы у человека наблюдались признаки ее недостаточности. Недостаточность меди изредка встречается у животных: иногда вследствие того, что поглощению Си ⁺ препятствует антагонист меди — ион Zn²⁺. У животных с недостатком меди развиваются нарушения в костной ткани, нарушается синтез гемоглобина.

В организм взрослого человека поступает 1 — 5 мг меди в день, из которых усваивается около 30 %. Общее содержание меди в организме человека составляет приблизительно 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в составе желчи) строго регулируются. Избыток меди оказывает токсическое действие. Известно заболевание (болезнь Вильсона—Коновалова), при котором медь накапливается в печени и в мозге из-за генетически обусловленного нарушения системы регуляции меди.

Ионы меди входят в состав активных центров большого числа ферментов. Подобно железу ион меди является центром, в котором происходит взаимодействие с молекулярным кислородом 0₂. Способность меди(П) подвергаться обратимому восстановлению обусловливает ее участие в различных окислительно-восстановительных процессах. Простейшая функция медьсодержащих белков — функция одноэлектронного переносчика: Cu(II) + е~ ^± Cu(I).

Бактериальные азурины — ярко-голубые белки низкой молярной массы, которые, как предполагают, функционируют в цепях переноса электронов. «Голубой белок» (16 300) из Pseudomonas aeruginosa содержит один ион Си²⁺ на молекулу. Голубой цвет является признаком иона Си ⁺: он проявляется у гид-ратиреванного иона Си(Н₂0)4⁺ и еще более интенсивно — у иона Cu(NH₃)₄⁺. Этотадет, появляющийся вследствие перехода электрона с одной rf-орбитали на другую внутри атома меди, еще более интенсивно выражен в медных пептидных хелатах.

Медьсодержащий фермент тирозиназа участвует в организме животных в синтезе диоксифенилаланина (ДОФА) и в образовании черного пигмента меланина кожи и волос. Недостаток этого фермента или его блокирование в меланоцитах (клетках, продуцирующих меланин) приводит к альбинизму.

Церулоплазмин представляет собой голубой белок (15 000 а.е.м.) и содержит 8 ионов Си⁺ и 8 ионов Си ⁺. Это главный медьсодержащий белок крови, и на его долю приходится 3 % общего содержания меди в организме. Церулоплазмин входит в систему регуляции содержания меди в организме; так, при болезни Вильсона—Коновалова его содержание оказывается низким. Кроме того, церулоплазмин обладая ферментативными свойствами, может катализировать окисление Fe²⁺ в Fe ⁺. Последнее превращение имеет важное значение, поскольку лишь Fe³⁺ может присоединяться к транспортирующему железо белку — транс-феррину. По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой.

Широко распространенную группу образуют белки, называемые эритро-купреинами, цереброкупреинами; первоначально они рассматривались как белки, предназначенные для депонирования меди. Однако в последние годы выяснилось, что эти белки являются супероксиддисмутазами. Вероятно, медь подвергается последовательному окислению и восстановлению в реакции с пероксидными радикалами.

Описан также цитоплазматический медьсодержащий белок, напоминающий металлотионеин с высоким содержанием цистеина.

Из неорганических соединений меди в медицине находит применение меди сульфат. Его использование основано на антисептическом, вяжущем, прижигающем действиях, механизмы которых связаны с образованием малорастворимых тиолатов или координационных соединений.

При отравлении солями меди необходимо в первую очередь вызвать рвоту. Для этого следует давать большое количество теплого молока, «белковой воды» (эмульсии белка в воде), слизистых отваров.

Меди сульфат CuS0₄-5Н₂0

Получение. Для медицинских целей меди сульфат обычно получают растворением металлической меди высокой чистоты в серной кислоте. Для ускорения реакции иногда добавляют некоторое количество азотной кислоты:

3Cu + 3H₂S0₄ + 2HN0₃ — 3CuS0₄ + 2NOT + 4Н₂0

Удаляют избыток азотной и серной кислот. Остаток растворяют в воде, из которой при выпаривании выпадают прозрачные кристаллы синего цвета.

Определение подлинности. Подлинность ЛС определяют, помещая в его раствор (1:20) железную пластинку, которая покрывается красным налетом металлической меди:

CuS0₄ + Fe -*- FeS0₄ + Cui

Эта реакция возможна в соответствии со значениями окислительно-восстановительных потенциалов пар £°(Cu²7Cu) = +0,345 В и £°(Fe²7Fe) = -0,473 В (АЕ° > 0, AG⁰ < 0).

Характерной реакцией определения подлинности ионов меди является взаимодействие с аммиаком. Сначала появляется голубой осадок гидроксида меди, который растворяется в избытке реактива с образованием комплексной соли ультрамаринового цвета:

CuS0₄ + 2NH_r Н₂0 — (NH₄)₂S0₄ + Cu(OH)₂i

Cu(OH)₂ + 2NH₃H₂0 + (NH₄)₂S0₄ — [Cu(NH₃)₄]S0₄ + 4H₂0

Препарат дает характерную реакцию на сульфаты: при взаимодействии с раствором Ba(N0₃)₂ — выпадает белый осадок BaS0₄. Эти реакции являются фармакопейными (официнальными).

В USP приведено еще одно испытание подлинности. При действии на раствор меди сульфата раствором ферроцианида калия K₄[Fe(CN)₆] выделяется красно-коричневый осадок ферроцианида меди Cu₂[Fe(CN)₆], растворимый в аммиаке и нерастворимый в разбавленных кислотах:

2CuS0₄ + K4[Fe(CN)₆] — Cu₂[Fe(CN)₆]i + 2K₂S0₄

При небольшой концентрации меди осадок может не образоваться, появляется розовое окрашивание раствора.

В качестве неофицинальной может быть использована реакция образования черного осадка сульфида меди:

CuS0₄ + Na₂S —»- CuSi + Na₂S0₄

Осадок растворим в горячей концентрированной азотной кислоте HN0₃; при этом выделяется бурый газ:

CuS + 10HNO₃ — Cu(N0₃)₂ + 8N0₂t + H₂S0₄ + 4H₂0

Для ионов меди характерно взаимодействие с аминокислотами, многоатомными спиртами, органическими кислотами, содержащими гидроксильные группы (виннокаменная, лимонная кислоты). При этом образуются растворимые в воде комплексные соединения, окрашенные в интенсивно синий цвет. Реакции следует проводить в слабощелочной среде для депротонирования карбоксильных и аминогрупп:

СН₂СОСГ      „.     СН₂СО(Х        ^.—NH₂2 1                +Си*^      I    ">Си(Н1       I

NH₂                                     H₂N                 ^ООССН,

Испытания на чистоту. Содержание хлоридов не должно превышать 5 ■ Ю^-3 %. Допустимое содержание железа — не более 3 ■ 10~² %.

В соответствии с USP испытания на чистоту включают определение содержания допустимых примесей методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии: натрия (<0,03%, X = 589 нм), калия (£0,01 %, X = 767 нм), кальция (<0,005%, X = 423 нм), железа (<0,003 %, X = 248 нм), никеля (<0,005 %, X = 232 нм). Кроме того, определяют летучие органические примеси методом газовой хроматографии.

Количественное определение. Меди сульфат определяют йодометрическим методом. При действии калия йодида выделяется свободный йод и малорастворимый меди(1) йодид белого цвета:

2CuS0₄ + 4KI — 2Culi + I₂ + 2K₂S0₄

Выделившийся йод титруют 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия до исчезновения синей окраски комплекса йода с крахмалом.

В соответствии с ГФ, в препарате должно быть не менее 98 и не более 101,0 % меди сульфата (предел выветривания).

Количественное содержание CuS0₄ в препарате можно определить комплексоно-метрически титрованием трилоном Б в присутствии индикаторов пирокатехинового фиолетового, кислотного хром-синего, хром-черного специального.

Лекарственные средства серебра

Серебро относится к «благородным» металлам, характеризующимся химической устойчивостью вследствие положительных значений окислительно-восстановительного потенциала пары Ag⁺/Ag. В природе элемент встречается главным образом в виде сульфида (Ag₂S), в смеси с сульфидами других тяжелых металлов — свинца, меди, висмута.

Лечебные свойства металлического серебра были известны за 2500 лет до н. э. в китайской и персидской цивилизациях. Как ЛС нитрат серебра (ляпис) был впервые применен Парацельсом при лечении эпилепсии и желтухи. Затем до конца XIX в. это Л С использовалось как панацея от всех болезней — тифа, туберкулеза, астмы, эпилепсии.

Для снижения чрезмерного прижигающего действия ляписа в конце XIX в. Н. Кредэ предложил использовать серебро в неионизированном состоянии в виде коллоидных частиц металлического серебра (колларгол) и серебра оксида (протаргол), стабилизированных белками (отсюда название «протеинаты» серебра).

С глубокой древности известны бактерицидные свойства серебряной воды (Aquargen). Доказано, что ионы серебра проявляют активность против грампо-ложительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также вирусов. Известен электролитический метод приготовления серебряной воды — электролитическое обогащение воды ионами серебра при растворении серебряного анода. Серебряная вода, полученная таким методом, широко используется для дезинфекции питьевой и минеральных вод, консервирования некоторых продуктов питания, приготовления ряда фармацевтических препаратов и в лечебных целях.

Следует подчеркнуть, что длительное применение препаратов серебра (в течение 7 — 8 лет) может привести к изменению окраски кожи и мукозных мембран. Такая пигментация кожи (аргирия) является следствием фотохимического восстановления ионов серебра, входящих в состав аргентаффинных тканевых компонентов, или образования тиоловых производных серебра.

Биологические эффекты действия серебра изучены явно недостаточно. В то же время установлено, что ионы серебра являются антагонистами ионов меди и ингибируют образование церулоплазмина.

Серебра нитрат AgN0₃

Получение. Серебра нитрат получают растворением металлического серебра в азотной кислоте при нагревании с последующей кристаллизацией из раствора:

3Ag + 4HN0₃ — 3AgN0₃ + NOt + 2Н₂0

Определение подлинности. Подлинность препарата устанавливается по иону Ag⁺; при добавлении к лекарственному препарату соляной кислоты или ее солей выпадает белый осадок хлорида серебра, нерастворимый в азотной кислоте и хорошо растворимый в аммиаке:

AgN0₃ + НС1 — AgCU + HNO3

AgCl + 2NH₃- Н₂0 — [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂0

Для обнаружения серебра в его солях используется восстановление их до свободного серебра (реакция образования серебряного зеркала). К аммиачному раствору оксида серебра добавляют раствор формальдегида и жидкость нагревают. Через некоторое время на стенках сосуда образуется налет металлического серебра в виде зеркального покрытия:

AgN0₃ + 3NH₃- Н₂0 — [Ag(NH₃)₂]OH + NH4NO3 + 2Н₂0

НСОН + 4[Ag(NH₃)₂]OH — 4AgJ, + (NH₄)₂C0₃ + 6NH₃ + 2Н₂0

Эти две реакции являются фармакопейными.

Неофицинальная реакция обнаружения серебра — реакция с хроматом калия. При этом выпадает осадок хромата серебра кирпично-красного цвета:

2AgN0₃ + К₂СЮ₄ —*■ Ag₂Cr0₄4, + 2KN0₃

Осадок растворим в HN0₃ и аммиаке и трудно растворим в СН₃СООН.

Нитрат-ион определяют по реакции с дифениламином (синее окрашивание) и по образованию бурого кольца (FeS0₄NO) при взаимодействии AgN0₃ с FeS0₄ в концентрированной серной кислоте:

2AgN0₃ + H₂S0₄ — Ag₂S0₄4, + 2HN0₃

2HN0₃ + 3H₂S0₄ + 6FeS0₄ — 3Fe₂(S0₄)₃ + 2NO + 4H₂0

FeS0₄ + NO — FeS0₄- NO

Испытания на чистоту. В растворе препарата (1:10) отсутствие ионов свинца, меди, висмута доказывают, добавляя раствор аммиака. Не должен образовываться осадок или появляться окраска. В USP в качестве недопустимой примеси рассматриваются только ионы меди. Нейтральность раствора устанавливают по метиловому красному или по бромкрезоловому зеленому (ВФ).

Количественное определение. Серебра нитрат в препарате определяется методом осаждения по Фольгарду:

AgN0₃ + NH₄NCS — AgNCSJ, + NH₄N0₃

После достижения точки эквивалентности избыток титранта — тиоцианат аммония взаимодействует с индикатором — железоаммонийными квасцами, окрашивая раствор в розовый цвет:

6NH₄NCS + FeNH₄(S0₄)₂ — (NH₄)₃[Fe(NCS)₆] + 2(NH₄)₂S0₄

1 мл 0,1 моль/л раствора аммония тиоцианата соответствует 16,99 мг AgN0₃. Содержание серебра нитрата в препарате должно составлять не менее 99,75 % и не более 100,5 %.