Второй Крестовый поход. Война с Саладином
 
В 1137 г. войска византийского императора Иоанна Комнина ненадолго захватили Антиохию, а в декабре 1144 г. отряды сельджукского эмира Имада-ад-дина разгромили Эдесское княжество – после обращения послов христианских государств на Востоке к римскому папе Евгению III летом 1147 г. начался II Крестовый поход, в котором принимали участие и иоанниты.
Семидесятитысячная армия крестоносцев во главе с французским королем Людовиком VII и германским королем Конрадом III Гогенштауфеном после неудачной осады Дамаска ни с чем вернулась домой в Европу – II Крестовый поход закончился неудачно.
В 1153 г. иоанниты участвовали в захвате Аскалона – важного египетского города, в 1168 г. – в неудачной осаде Каира. К концу XII века в Ордене иоаннитов насчитывалось более 600 рыцарей.
В 1171 г. власть в Египте захватил египетский визирь Юсуф Салах-ад-Дин. Саладин – Юсуф ибн Айюб (1138–4.03.1193), Египетский султан (1171), основатель династии Айюбидов. Курд по происхождению, Саладин был сыном Айюба ибн Шади – одного из военачальников сирийского султана Нур-ад-Дина, успешно боровшегося с крестоносцами. В 1164, 1167 и 1168 гг. Саладин участвовал в военных экспедициях, направленных Нур-ад-Дином в Египет с целью его подчинения и усиления борьбы с крестоносцами. В 1169 г. был назначен египетским везирем, а в 1171 г., после смерти последнего султана, захватил власть в Египте и объявил себя султаном. В 1174 г., после смерти Нур-ад-Дина, подчинил его сирийские владения. 3–4 июля 1187 г. объединенное мусульманское войско во главе с Саладином разгромило крестоносцев под Хиттином (у Тивериадского озера, Палестина), 2 октября 1187 г. был взят Иерусалим. К 1189 г. от власти крестоносцев была освобождена большая часть Сирии и Палестины. Саладин возглавлял борьбу мусульманских сил во время III Крестового похода (1189–1192), названный в Европе Саладином, в течение нескольких лет объединивший под своим управлением Сирию и Мессопотамию. Началась ожесточенная борьба мамелюков (от арабского мамлюк – раб, белый раб) с крестоносцами.
 В 1185 г. король Иерусалима и Салах-ад-Дин подписали договор о мире на четыре года. Но в начале 1187 г. хозяин двух крепостей – Керак и Крак де Монреал – барон Рене Шатильонский напал на караван Салах-ад-Дина, шедший из Каира в Дамаск. Среди захваченных пленных была сестра правителя Египта. Султан потребовал объяснений, но Рене ответил, что договор не подписывал, и его не соблюдает.
Салах-ад-Дин объявил крестоносцам священную войну – «джихад».
Шестидесятитысячное войско мамелюков во главе с Салах-ад-Дином вторглось на землю Иерусалимского королевства и 1 июля 1187 г. взяло Тивериаду. 5 июля под Хиттином, расположенным между Тивериадским озером и Назаретом, крестоносцы были наголову разбиты армией Салах-ад-Дина – в плен попали иерусалимский король Гвидо Лузиньян, великий магистр ордена тамплиеров и множество рыцарей. После разгрома армии крестоносцев под Хиттином были казнены более 200 рыцарей, Рене Шатильонскому отрубил голову сам Салах-ад-Дин.
После Хиттина отряды Салах-ад-Дина взяли порты Акру, Торон, Сидон, Бейрут, Назарет, Яффу и Аскалон – Иерусалимское королевство было отрезано от Европы.
В середине сентября 1187 г. армия Салах-ад-Дина осадила Иерусалим. 2 октября город сдался – Иерусалим открыл ворота. Жители Иерусалима могли уйти из города, только заплатив выкуп – 10 золотых динаров за мужчину, 5 – за женщину и 1 – за ребенка; тот, кто не смог этого сделать – становился рабом. 3000 бедняков отпустили просто так.
У крестоносцев еще оставались Бельфор, Тир, Триполи, Крак де Шевалье, Маргат и Антиохия.

Третий и Четвертый  Крестовые походы
 
В мае 1189 г. начался III Крестовый поход, который возглавили германский император Фридрих Барбаросса, французский король Филипп II и английский король Ричард Львиное Сердце. В походе участвовали и иоаннитские рыцари. По дороге король Ричард взял отложившийся от Византии остров Кипр, королем которого стал бывший глава Иерусалимского королевства Ги де Лузиньян. 11 июля 1191 г. крестоносцы штурмом взяли Акру, где и расположилась главная резиденция Ордена иоаннитов. Резиденции иоаннитов находились также в Тире и Маргате.
Ричард Львиное Сердце осадил Иерусалим, но взять город не смог – 2 сентября 1192 г. с Салах-ад-Дином был заключен мир, по которому Иерусалим оставался у мамелюков, а за крестоносцами сохранилась только узкая прибрежная полоса от Тира до Яффы. Столица Иерусалимского королевства была пересена в Акру.
Иоанниты участвовали и в IV Крестовом походе, начавшемся в 1199 г. Войска под руководством итальянского маркграфа Бонифация Монфераттского и Балдуина Фландрского на венецианских судах Энрико Дандоло вместо войны с Египтом по просьбе претендента на императорский престол византийского царевича Алексея Ангела подошли к Константинополю и после осады 13 апреля 1204 г. взяли столицу Византии. Императором новой Латинской империи (просуществовала 57 лет – в 1261 г. в союзе с Генуей никейский император Михаил III Палеолог взял Константинополь) 9 мая был выбран граф Балдуин IX Фландрский.
Крестоносцы захватили и поделили между собой земли Фракии, Македонии, Фессалии, Аттики, Беотии, Пелопонесса и острова Эгейского моря. Тогда же с участием иоаннитов на Пелопонесском полуострове было образовано Морейское княжество.

Поражение крестоносцев на Востоке
 
Во время Пятого крестового похода 1217–1221 гг. иоанниты участвовали в неудачной осаде крепости Тавор (77 башен), а во время похода на мамелюкский Египет – принимали участие в долгой осаде и взятии крепости Дамисты.
В 1230 г. иоанниты завязали контакты с ассасинами – тайной мусульманской организацией-государством, образованной в конце XI века в Иране и имевшей крепости и замки в Сирии и Ливане.
В августе 1244 г. Иерусалим был взят войсками египетского султана ас-Салиха. 17 октября 1244 г. объединенное войско Иерусалимского королевства было разбито при Харбшахе войсками египетского султана Бейбарса. Из 7000 рыцарей в живых осталось только 33 тамплиера, 3 тевтонца и 27 иоаннитов; около 800 рыцарей были взяты в плен. В 1247 г. египтяне захватили также часть Галилеи и город Аскалон, который защищали иоаннитские рыцари.
В 1265 г. султан Бейбарс взял Кесарию и Арсуф, в 1268 г. – Яффу, Антиохию и мощную крепость тевтонского ордена Монфор. В 1271 г. была взята крепость Крак де Шевалье в Сирии.
В 1270 г. состоялся последний Крестовый поход – восьмой. 17 июля войска крестоносцев, возглавляемые французским королем Людовиком IX высадились в Тунисе, где король умер от лихорадки. Поход завершился безрезультатно, был подписан мир – крестоносцы не смогли переломить ситуацию в свою пользу.
В 1285 г. войска султана Бейбарса взяли Маргат, в 1287 – Латакию, в апреле 1289 г. – Триполи.
В 1291 г., несмотря на всю доблесть рыцарей Красного Креста (тамплиеров) и рыцарей Белого Креста (госпитальеров), сражавшихся бок о бок, Акра была потеряна перед лицом подавляющего численного превосходства мусульманских войск. Иерусалимское королевство прекратило свое существование, как и последние владения крестоносцев на Востоке.