Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом

На правах рукописи

НАЗАРОВ АЛЕКСЕЙ МИХАЙЛОВИЧ

Применение рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом

14.00.05 - Внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА 3 ИЖЕВСКОЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

Научный рукозодитегь: доктор медицинских наук, профессор

Корепанов А.М. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Шатихин А.И. доктор медицинских наук, профессор Вахрушев Я.М.

Ведущее учреждение - Пермская государственная медицинская

академия, г. Пермь.

Защита состоится « £3 >> октября 1999г. в.«_» часоь'

на заседании диссертационного совета К 084.75.01 Ижевской государственной медицинской академии С426034, Ижевск, ул. Революционная, 199 Тел.: 78-82-01). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан л » сентября 1999г. Ученый секретарь

кандидат медицинских наук Казакова К. А.

I. Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Хронические гастриты (ХГ) - одна из важных проблем научной и практической медицины. ХГ занимает центральное место среди заболеваний желудка. По различным данным распространенность ХГ составляет 35% среди заболеваний пищеварительного аппарата и 85% -среди заболеваний желудка (П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 1990; А.Л. Гребе-нев, A.A. Шептулин, 1991; Я.С. Циммерман, 1992).

Среди различных форм ХГ наибольший интерес представляет хронический атрофический гастрит (ХАтГ), который предшествует таким серьезным по течению и прогнозу заболеваниям как рак и язвенная болезнь желудка (Ю.И. Фишзон-Рысс, 1974; В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, 1981; Я.С. Циммерман, 1990,1992; П.А. Кольцов, А.И. Шатихин,1994).

Несмотря на большое число методов лечения ХГ, рациональных методов терапии до настоящего времени не разработано. Большинство предложенных методов лечения ХАтГ в основном направлены на нормализацию или улучшение моторно-эвакуаторной дисфункции гастродуоденальной системы и уменьшение воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ). Оценка эффективности лечения базируется при этом на изучении традиционных клинико-функциональных (секреция желудочного сока) и эндоскопических данных без учета механизмов саногенеза в процессе лечения. Вместе с тем процессы саногенеза сопровождаются определенной динамикой гуморального и гормонального гомеостаза, белкового метаболизма, гистологической картины СОЖ. В то же время в улучшении морфо-функционального состояния СОЖ не исключается и роль соединительной ткани слизистой желудка.

ХГ является полиэтиологическим заболеванием, при котором в развитии воспалительно-дистрофических изменений в СОЖ играет роль множество эндогенных и экзогенных факторов. Патогенетические процессы в СОЖ сопровождаются дегенеративно-дистрофическими и воспалительными изменениями как в железистых структурах желудка, так и в соединительнотканной ее стро-

ме. Поэтому в процессе лечения ХАтГ, наряду с благоприятными сдвигами в железистых структурах желудка, нам представляется важным изучение процессов восстановления изменений в соединительнотканной строме, выполняющей трофическую функцию и активно влияющей на состояние окружающих ее клеток (В.В. Серов, А.Б. Шехтер,1981; Т.Т. Володина с соавт.1990). Без учета всех этих причинно-следственных взаимосвязей разработка любого метода лечения является поверхностным, в известной степени эмпирическим.

Таким образом, высокое распространение ХГ, существование тесной патогенетической связи заболевания с язвенной болезнью, онкологическая настороженность при длительном течении болезни и усугубление секреторной недостаточности делают проблему ХГ чрезвычайно актуальной для фундаментальной и практической гастроэнтерологии. Малая эффективность всех существующих в настоящее время терапевтических средств, направленных на коррекцию секреторной недостаточности желудка, придает особый интерес исследованиям, направленным на разработку новых подходов к лечению ХАтГ.

В качестве лечебного фактора в комплексном лечении ХАтГ нами предложен отечественный препарат рибоксин, разработанный во Всесоюзном НИИ технологии антибиотиков и ферментов медицинского назначения (г. Ленинград, 1976). Действующим началом препарата является инозин. Предпосылкой для применения рибоксина при ХАтГ являются хорошо изученные метаболические, регенераторные, мембраностабилизирующие, антигипоксические и трофические эффекты рибоксина, а также благоприятное влияние его на состояние соединительной ткани. В литературе имеются единичные указания о применении рибоксина в лечении ХГ (Я.С. Циммерман, 1992). Однако, широкого применения для лечения заболеваний гастродуоденапьной системы он еще не нашел. Исходя из вышесказанного, планируемая работа имеет практическое и определенное теоретическое значение.

Комплексная клинико-морфологическая и гормонально-метаболическая оценка эффективности применения рибоксина при лечении больных ХАтГ.

1. Определение клинической эффективности применения рибоксина в комплексной терапии ХАтГ по ближайшим и отдаленным результатам лечения.

2. Изучение динамики морфо-функционального состояния СОЖ в процессе лечения с оценкой секреторной и кислотообразующей функции желудка и уровня гастрина в крови.

3. Изучение показателей обмена основного биополимера соединительной ткани - коллагена (свободный, пептидно- и белковосвязанный оксипро-лин) в сыворотке крови, суточной моче, желудочном соке и биоптатс СОЖ п динамике лечения рибоксином.

4. Определение общетерапевтического эффекта рибоксина путем динамического исследования в крови обмена белка и базального уровня некоторых гормонов - Т3, Т4, ТТГ, кортизола, участвующих в обменных процессах.

Научная новизна. Впервые научно обосновано применение рибоксина в комплексном лечении больных ХАтГ. Для раскрытия механизмов саногенеза в процессе лечения проведено целенаправленное изучение показателей обмена коллагена в крови, суточной моче, желудочном соке и биоптатах СОЖ с одновременным исследованием уровня гормонов в крови (гастрина, Тз, Т4, ТТГ, кортизола), а также гистоморфологической картины СОЖ. Отмечено положительное влияние рибоксина на СОЖ, что проявилось благоприятными сдвигами ее микрорельефа, уменьшением или исчезновением дистрофических изменений в эпителиоцитах, оптимизацией дифференцировки специализированных

гландулоцитов и нормализацией сосудисто-стромальных соотношений в собственной пластинке слизистой. Положительные морфологические изменения тесно сочетались с клинико-функциональными показателями, что проявлялось в исчезновении или уменьшении болевого и диспепсического синдромов.

Отмечено, что стимулирующее влияние рибоксина на секреторный аппарат желудка в той или иной степени затрагивает гастриновый механизм образования соляной кислоты. В результате проведенных исследований выявлено, что базальный уровень гастрина у больных ХАтГ зависит от локализации дис-трофически-атрофического процесса в СОЖ: при ХАтГ антрального отдела уровень гормона в крови несколько понижается, а при ХАтГ тела желудка -увеличивается. Комплексное лечение с применением рибоксина способствует восстановлению гастринового механизма секреции соляной кислоты у больных ] ХАтГ тела желудка. Я

Впервые для оценки эффективности применения рибоксина использова- I

на методика изучения электрокинетических свойств эпителиоцитов СОЖ. В результате исследования выявлено повышение адаптации эпителиоцитов при их инкубировании в растворе рибоксина.

Практическая значимость. Применение рибоксина в комплексной терапии ХАтГ является эффективным методом лечения как по ближайшим, так и отдаленным результатам. Выявлен ряд положительных эффектов рибоксина на морфофункциональное состояние СОЖ, метаболизм коллагена в желудочном соке, белковый обмен и гормональный гомеостаз. По изменению показателей метаболизма коллагена в СОЖ в сторону его нормализации можно судить об уменьшении дистрофических процессов в соединительнотканной строме и о наступлении ремиссии заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на II съезде терапевтов Удмуртии (Ижевск, 1996), научной конференции молодых

ученых и студентов Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 1997), заседании научно-практической конференции "Современные тенденции развития гастроэнтерологии" (Ижевск, 1998), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), IV съезде Российских морфологов с международным участием (Ижевск, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 148 страницах печатного текста, включая 26 таблиц, 4 клинических примера и 31 рисунок. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения (резюме с обсуждением полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 231 отечественных и 118 иностранных источников.

1. Методика комплексного лечения больных хроническим атрофическим гастритом с применением рибоксина внедрена в практику лечебных учреждений МЗ Удмуртской Республики.

2. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 на Российском уровне.

3. По результатам работы оформлено информационное письмо для лечебных учреждений Удмуртии.

Предложения, выносимые на защиту:

1. Научное обоснование применения рибоксина в комплексном лечении больных хроническим атрофическим гастритом.

2. Раскрытие некоторых сторон лечебного воздействия рибоксина с учетом морфофункциональной характеристики СОЖ, динамики метаболизма коллагена и гормонального гомеостаза.

II. Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных в работе задач было проведено всестороннее, целенаправленное исследование 107 больных с диагнозом хронический атро-фический гастрит. 70 больных (основная группа) ХАтГ получали на фоне комплексной терапии рибоксин в суточной дозе 1,2 г. (по 2 таблетки 3 раза в день до еды) внутрь в течение 17-25 (в среднем 20,84±0,37) дней и 37 (контрольная) — комплексную терапию: спазмолитики, ферментные препараты, метронидазол в течение 7-10 дней, препараты подорожника большого (сок, гранулы, плантаг-люцид), витамины группы В. Базовой диетой являлась диета № 2 по М.И. Певзнеру. Однако в ряде случаев мы были вынуждены заменять диету №2 на другие диеты, в зависимости от преобладания клинической симптоматики в статусе больного. При выраженных болевых явлениях больным назначалась щадящая диета №1. Если же на первый план выступал энтеральный синдром, отмечалась пищевая непереносимость молока, поносы, больным больше подходила диета №4. Лечение проводилось в условиях специализированного гастроэнтерологического отделения I Республиканской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики.

В работе использовалась "Сиднейская система" классификации гастритов, согласно которой и проводилась морфологическая оценка ХАтГ.

Для определения эффективности предлагаемого метода лечения больные, получавшие рибоксин, были подразделены на две группы согласно приведенной классификации: 1 группа - с преимущественной локализацией дистро-фически-атрофического процесса в теле желудка (39 человек), II группа - с преимущественной локализацией дистрофически-атрофического процесса в антральном отделе желудка (31).

Контрольную группу составили 37 человек с указанными типами гастритов. В представленные группы вошли лица обоего пола (женщин 102 человека, мужчин - 5 человек ) в возрасте от 19 до 60 лет. Возраст пациентов в основной и контрольной группе достоверно не отличался и составил в среднем соответ-

ственно 42,6+0,7 и 41,5±1,1 лет. В группу здоровых вошли 32 донора в возрасте от 19 до 52 лет (в среднем 38,4±2,6 лет).

Для уточнения преимущественной локализации дистрофически-атрофического процесса, оценки состояния СОЖ всем больным проводилось эндоскопическое исследование фиброгастродуоденоскопом японской фирмы "ОЛИМПУС" с одновременным прицельным забором биоптатов СОЖ. У части больных (16 человек) для выявления очагов атрофии проводилось хромоэндо-скопическое исследование СОЖ 0,4 % раствором краски конго красный.

36 больным до и после лечения проводилась прицельная биопсия СОЖ. Пробы брались по 2-3 кусочка со средней трети передней и задней стенок желудка и 1-2 кусочка антрального отдела. Биоптаты фиксировались 10% нейтральным формалином, обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Де-парафинированные серийные срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином, Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция) и толуидиновым синим. У 20 больных по одному биоптату из фундального и антрального отделов последовательно фиксировали 4-х % параформом на фосфатном буфере (рН-7,3) и 1 % осмиевой кислотой, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, а затем либо заливали в эпон, либо высушивали переходом критической точки в сжиженном С02. Из эпоновых блоков на ультратоме LKB-8800 приготовляли полутонкие (окрашивали толуидиновым синим) и ультратонкие срезы, которые контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Ультратонкие срезы изучали в трансмиссионном электронном микроскопе JEM-100B. Высушенные препараты напыляли платиной или золотом в напылителе JEC-110 и просматривали в сканирующем электронном микроскопе JSM-840A при увеличении от 50 до 20000. У 17 больных антрапьным ХАтГ в биоптатах СОЖ исследовали Helicobacter pylori с помощью карболового фуксина.

В динамике лечения исследовалось функциональное состояние желудка (секреторная и кислотообразующая функции) с использованием в качестве стимулятора секреции СОЖ пентагастрина в максимальной дозе 6 мкг на 1 кг массы тела больного; определялось содержание общего белка и белковых

фракций по А.Е. Гурвичу, концентрация гемоглобина и число эритроцитов -унифицированным методом, показатели метаболизма коллагена (свободный оксипролин (СО), пептидносвязанный оксипролин (ПСО), белковосвязанный оксипролин (БСО)) в сыворотке крови, суточной моче и биоптатах СОЖ по методу П.Н. Шараева с соавт. (1990), а в желудочном соке - по методу Т.К. Осадчук с соавт. (1982).

Определение в крови концентрации гастрина, тиреотропного гормона, Тз, Т4 и кортизола проводилось радиоиммунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов.

Для оценки эффективности применения рибоксина использовалась также методика изучения электрокинетических свойств эпителиоцитов СОЖ: "Способ микроэлектрофореза клеток крови и эпителиоцитов и устройство для его осуществления" (№ изобретения 99106807). В наших исследованиях установлено, что рибоксин включается в процессы внутриклеточного метаболизма и улучшает адаптационные свойства эпителиоцитов. Важной характеристикой адаптогенного эффекта рибоксина является длительность его воздействия.

III. Результаты исследования и их обсуждение.

Как свидетельствуют полученные нами данные, в процессе комплексной терапии полностью удалось снять болевые ощущения у 60 ( 90,9 % ) из 66 больных основной группы и у 29 ( 80,5 % ) из 36 контрольной группы. Уменьшение болевого синдрома в основной группе происходило к 3-5 дню (в среднем 4,2910,18) терапии, а исчезновение - к 6-9 (в среднем 7,42±0,34), тогда как в контрольной группе соответственно на 7,9±0,35 и 11,27±0,51 день. Существенных различий в характере эпигастралгий у больных с различной локализацией дистрофически-атрофического процесса в СОЖ не наблюдалось. Болезненность при пальпации в эпигастрапьной области после курсового лечения обычно уменьшалась несколько позже обратного развития эпигастралгий.

Комплексная терапия с применением рибоксина способствовала устранению диспепсических жалоб. Наиболее быстро в основной группе исчезали тошнота, чувство тяжести и распирания в эпигастрапьной области. Несколько медленнее проходила отрыжка. Рвота и изжога к концу курсовой терапии не наблюдались ни у одного больного. У всех пациентов улучшился аппетит: значительное его улучшение нами отмечено у 50 (89,2 %) обследуемых, получавших в составе комплексной терапии рибоксин, тогда как в контрольной группе-у 16(57,1 %).

Помимо общеклинического наблюдения за состоянием больных во время лечения использовались и специальные методы оценки состояния пищеварительной системы. Проведенные нами гистологические, гистохимичекие и элек-тронномикроскопичекие исследования у 36 больных выявили типичные для ХАтГ явления, которые складывались из воспалительных, дистрофических, дисрегенераторных и склеротических процессов. Важно отметить, что при ХАтГ наблюдалась не только структурно-функциональная дезорганизация поверхностных, ямочных и секретирующих эпителиоцитов, но и составных компонентов собственной пластинки слизистой: нарушение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и образование клеточного инфильтрата, состоящего из различных гематогенных клеток, отек фиброзированной собственной пластинки слизистой с разволокнением и повреждением фибробластов, фибрилл коллагеновых волокон и основного вещества соединительной ткани.

Курсовая терапия рибоксином оказывала благоприятное влияние на эволюцию ХАтГ. У большинства больных в слизистой оболочке отмечалось уменьшение активности воспалительного процесса, практически исчезали дистрофические изменения в эпителиоцитах, оптимизировалась дифференцировка специализированных гландулоцитов тела и антрального отделов желудка и нормализовались сосудисто-стромальные соотношения в собственной пластинке слизистой. Нормализация сосудисто - стромальных соотношений приводила к оптимизации трофики всех эпителиальных клеток, изменению диф-ференцировки клеточных популяций и перестройке микрорельефа СОЖ.