В 15 лет она поступила в «Препараторию» (Национальную подготовительную школу) с целью изучать медицину. Из 2000 учащихся в этой школе было всего 35 девушек. Фрида сразу же заработала авторитет, создав с восемью другими учащимися закрытую группу «Качучас». Её поведение часто называли эпатажным.

В 18 лет Фрида попала в тяжёлую аварию, повреждения от которой включали перелом позвоночника, перелом ключицы, сломанные рёбра, сломанный таз, одиннадцать переломов в её правой ноге, раздробленную и вывихнутую правую стопу, вывихнутое плечо. Кроме того, её живот и матка были проколоты металлическим перилом, что серьёзно повредило её репродуктивную функцию. Она год была прикована к кровати, а проблемы со здоровьем остались на всю жизнь. Впоследствии Фриде пришлось перенести несколько десятков операций, месяцами не выходя из больниц. Она, несмотря на горячее желание, так и не смогла стать матерью.

Именно после трагедии она впервые попросила у отца кисти и краски. Для Фриды сделали специальный подрамник, позволявший писать лёжа. Под балдахином кровати прикрепили большое зеркало, чтобы она могла видеть себя. Первой картиной был автопортрет, что навсегда определило основное направление творчества: «Я пишу себя, потому что много времени провожу в одиночестве и потому что являюсь той темой, которую знаю лучше всего».

В 1929 Фрида Кало стала женой Диего Риверы. Сближало двух художников не только искусство, но и общие политические убеждения — коммунистические. Их бурная совместная жизнь стала легендой. В 1930-х гг. Фрида какое-то время жила в США, где работал муж. Это вынужденное долгое пребывание за границей, в развитой индустриальной стране, заставило художницу острее чувствовать национальные различия.

С тех пор Фрида с особенной любовью относилась к народной мексиканской культуре, коллекционировала старинные произведения прикладного искусства, даже в повседневной жизни носила национальные костюмы.

Поездка в Париж в 1939, где Фрида стала сенсацией тематической выставки мексиканского искусства (одна из её картин была даже приобретена Лувром), ещё сильнее развила патриотическое чувство.

В 1937 году в доме Диего и Фриды ненадолго нашёл убежище советский революционный деятель Лев Троцкий. Считается, что уехать от них его вынудило слишком явное увлечение темпераментной мексиканкой.

"В моей жизни было две аварии: одна - когда автобус врезался в трамвай, другая - это Диего", - любила повторять Фрида. Последняя измена Риверы - адюльтер с ее младшей сестрой Кристиной - почти добила ее. В 1939 году они развелись. Позднее Диего сознается: "Мы были женаты 13 лет и всегда друг друга любили. Фрида даже научилась принимать мою неверность, но не могла понять, почему я выбираю тех женщин, которые меня недостойны, или тех, которые уступают ей... Она предполагала, что я был порочной жертвой собственных желаний. Но это ложь во спасение думать, что развод положит конец страданиям Фриды. Разве она не будет страдать дальше?"

Фрида восхищала Андре Бретона, - он находил ее творчество достойным своего любимого детища - сюрреализма и пытался рекрутировать Фриду в армию сюрреалистов. Очарованный мексиканским простонародным бытом и искусными ремесленниками, Бретон организовал после возвращения в Париж выставку "Вся Мексика" и пригласил для участия Фриду Кало. Парижские снобы, пресытившиеся своими же выдумками, без особого воодушевления посетили выставку кустарных поделок, но образ Фриды оставил глубокий след в памяти богемы. Марсель Дюшан, Василий Кандинский, Пикабиа, Тцара, поэты-сюрреалисты и даже Пабло Пикассо, который дал в честь Фриды обед и подарил ей одну "сюрреалистическую" серьгу, - все оценили уникальность и загадочность этой особы. А знаменитая Эльза Скьяпарелли, любительница всего необычного и шокирующего, увлеклась ее образом настолько, что создала платье "Мадам Ривера". Но шумиха не ввела Фриду в заблуждение относительно места ее живописи в глазах всех этих "сукиных детей". Она не позволила Парижу адаптировать себя, осталась, как и всегда, в "не-иллюзии".

Фрида оставалась Фридой, не поддаваясь ни на какие приманки новых течений или веяний моды. В ее действительности абсолютно реален только Диего. "Диего - это все, все, что живет в минутах не-часов, не-календарей и пустых не-взглядов, - это он".

Они вторично сыграли свадьбу в 1940 году, спустя год после развода, и оставались вместе до ее смерти.

В 1940-е гг. картины Фриды появляются на нескольких заметных выставках. В то же время обостряются её проблемы со здоровьем. Лекарства и наркотики, призванные уменьшить физические страдания, меняют её душевное состояние, что ярко отражается в Дневнике, ставшем культовым среди её поклонников.

Тот незабываемый перфоманс потряс фотографов, репортеров, поклонников, так же как и последний посмертный 13 июля 1954 года, когда с ее телом, завернутым в знамя мексиканской коммунистической партии, в зал крематория пришли проститься толпы поклонников.

Несмотря на полную боли и страданий жизнь, Фрида Кало имела живую и раскрепощённую экстраверсивную натуру, чья ежедневная речь была усеяна сквернословиями. Будучи томбоем (девушкой-сорванцом) в юности, она не лишилась своего пыла в поздние годы. Кало изрядно курила, в избытке употребляла спиртные напитки (особенно текилу), открыто была бисексуалкой, пела непристойные песни и рассказывала гостям своих диких вечеринок столь же неприличные шутки.

В работах Фриды Кало очень сильно влияние народного мексиканского искусства, культуры доколумбовых цивилизаций Америки. Её творчество насыщено символами и фетишами. Однако в нем заметно и влияние европейской живописи — в ранних работах отчётливо проявилась увлечённость Фриды, например, Боттичелли.

Специалисты полагают, что 1940-е — это эпоха расцвета художницы, время её самых интересных и зрелых работ.

На пороге третьего тысячелетия Запад наряду с другими бурными, часто недолговечными увлечениями захлестнула и волна "фридомании", однако интерес к творчеству и личности Фриды Кало оказался жизнеспособным. Ее картины висят в Лувре, Музее современного искусства в Нью-Йорке, продаются за миллионы долларов. Эта женщина стала одним из кумиров XX века, Голливуд борется за право экранизации ее воспоминаний, по ее воспоминаниям создаются балеты, ей посвящаются поэмы, а дневник, напечатанный факсимиле, постоянно переиздается.

Американские феминистки считают Фриду Кало своей предтечей, ее поднимают на щит лесбиянки и геи, при жизни ее причисляли к своему лагерю даже "папа римский сюрреализма" Андре Бретон, хотя саму Фриду надуманность и наигранность сюрреализма всегда раздражала. Шумные сборища сюрреалистов казались ей ребячеством, и однажды в сердцах она обвинила их в том, что "такие вот интеллектуальные сукины дети расчистили дорогу всем гитлерам и Муссолини".

В начале 2006 года автопортрет Фриды «Корни» («Raices») оценён экспертами Sotheby’s в 7 миллионов долларов (эстимейт — 4 млн фунтов стерлингов). Картина была написана художницей маслом по листу металла в 1943 году (после повторного брака с Диего Риверой).

Рекордом стоимости картин Кало остаётся ещё один автопортрет 1929 года, проданный в 2000 году за 4,9 млн долларов (при эстимейте 3 — 3,8 млн.).