Цитата сообщения tanya-vamp0810 Без заголовка

Проблема снижения токсичности антипротозойных препаратов при бабезиозе собак

А.В. Санин, И.К. Васильев, ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи ( г. Москва)
Ключевые слова: бабезиоз, фармапрепараты Сокращения: Б — бабезиоз,ДВ — действующее вещество, МТ — масса тела

В последние годы Б (пироплазмоз) собак приобретает все более массовый характер — растет как распространенность этого опаснейшего заболевания, так и уровень заболеваемости. Специалисты это связывают не только с расширением ареала обитания иксодовых клещей — переносчиков бабезий, но и с общим потеплением климата: если раньше заболевание носило четко выраженный сезонный характер (поздняя весна и ранняя осень), то сейчас нередки случаи, когда клещи активизируются даже в зимние месяцы.

Патогенез Б чрезвычайно сложен. Поражаются практически все системы органов. Схема лечения базируется на следующих неотъемлемых принципах: уничтожение возбудителя, детоксикация организма, коррекция анемии, применение антиоксидантов и профилактика секундарных инфекций.

Для специфического лечения Б собак чаще всего применяют препараты на основе диминазена ацетурата: беренил, азидин, верибен, диминазин, димина-кел, а также препараты с иными ДВ: фенамидин, имизол (имидокарб), фортикарб, трипановый синий и другие. Применение этих лечебных средств зачастую сопровождается тяжелыми побочными эффектами. Они сами по себе токсичны, а организм животного при пироплазмозе и так функционирует на пределе.

Если в большинстве случаев ДВ специфических препаратов для лечения Б собак служит диминазена ацетурат, то при лечении кошек наиболее успешно пока зарекомендовал себя антималярийный препарат примахинфосфат. Фирмы-производители добавляют к диминазена ацетурату дополнительные компоненты, иногда — растворитель, и выпускают лекарственные препараты со сходным составом. С лечебной целью эти препараты, как правило, применяют в дозе 3,5мг/кг МТ (из расчета на ДВ) в 7%-й водной концентрации с интервалом 24 ч. Общее свойство препаратов — высокая токсичность по отношению не только к возбудителю, но и к организму больного животного. В последние годы некоторые производители научились немного снижать токсичность антипротозойных средств, добавляя к диминазена ацетурату антипирин (феназон), оказывающий умеренное жаропонижающее и противовоспалительное действие. Однако в большинстве препаратов по-прежнему содержится только токсичный диминазена ацетурат, причем его дозировки порой неоправданно высоки (табл.).

Механизмы антипротозойного действия препаратов на основе диминазена ацетурата сводятся к ингибиции аэробного гликолиза паразитов и синтеза ДНК (за счет подавления ДНК-гиразы), а также к нарушению структуры и функции клеточных мембран (таблица). Препараты, действующим началом которых служит дигидроимидазолфенилмочевина (имизол, имидокарб), блокируют синтез полиамина. Пентамидин избирательно блокирует тимидинсинтетазу, что приводит к нарушению синтеза ДНК. Такие же старые лечебные краски как трипановый синий и метиленовая синь, традиционно применявшиеся как антисептики, препятствуют проникновению паразитов в эритроциты.

Общая характеристика препаратов, применяемых для специфической терапии Б

Препарат	Состав	Дозировка	Механизм действия	Побочное действие
Азидин	Диминазена ацетурат	,5 мг/кг, 2 раза через 24 ч	Ингибирует аэробный гликолиз и синтез ДНК у простейших	Симптомы токсической энцефалопатии
Бабенил (Babenil®)	Диминазен ацетурат 70 мг, феназон 375 мг вода для инъекций до 1 мл	3,5 мг/кг, 1…2 раза	Ингибирует аэробный гликолиз и синтез ДНК у простейших	Слабо выражены
Беренил	Диминазена ацетурат 445 мг, феназон (антипирин) 555 мг	3,5 мг/кг 2 раза через 24 ч	Ингибирует ДНК-гиразу, нарушает структуру и функцию клеточных мембран	Возможны симптомы токсической энцефалопатии
Верибен	Диминазена ацетурат, наполнитель	3,1 мг/кг (более высокие дозировки очень токсичны)	Ингибирует аэробный гликолиз и синтез ДНК у простейших	Нарушение функций печени и почек, тяжелые поражения нервной системы судороги, парез конечностей, потеря сознания, вой, кома (токсический энцефалит)
Диамидин	Аналог имизола	2 мг/кг МТ, 2 раза через 24 ч	Ингибирует аэробный гликолиз и синтез ДНК	Саливация, диарея
Димина-кел	Диминазена ацетурат 70 мг, антипирин 375 мг, вода для инъекций до 1 мл	0,5 мл 7%-го раствора /10 кг МТ	Ингибирует ДНК-гиразу, нарушает структуру и функцию клеточных мембран	Слабо выражены
Имидокарб дипропионат	N,N'-бис (3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)фенил)мочевина	6,6 мг /кг МТ, 2 раза через 2 нед	Блокирует синтез и функции полиамина	Инъекция болезненна, мышечный тремор, слюнотечение, дрожь, лихорадка, опухание морды, слезотечение, беспокойное поведение, рвота, гепатотоксич- ность,. Реакции снижаются, если сначала ввести атропин.
Имизол (имидокарб)	N,N'-бис (3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)фенил)мочевина, 7%-й раствор	0,01 мл/кг МТ 2 раза через 24 ч	Блокирует синтез и функции полиамина	Саливация, диарея Реакции снижаются, если сначала ввести атропин.
Метиленовая синь	N,N,N',N'-тетраметилтионина хлорид тригидрат	1…2 мл/кг МТ 1 % р-ра в 10%-м р-ре глюкозы, в/в	Обладает антисептическим действием	Умеренно выражены
Пентамидин (пентамидина изотионат)	4,4'-(Пентаметилендиокси)дибензамидин	3…4 мг/кг МТ	Подавляет синтез ДНК, блокируя тимидинсинтетазу.	Умеренно выражены
Пироцид	Диминазена ацетурат	3,5 мг /кг МТ	Ингибирует аэробный гликолиз и синтез ДНК у простейших	Умеренно выражены
Примахинфосфат (для кошек)	Антималярийный препарат на основе хинина	1 мг на животное, 4 приема	Подавляет функцию митохондрий	Незначительны
Трипановый синий	Кислый анилиновый краситель, производное бензидина	5 мг/кг МТ	Препятствует проникновению паразитов в эритроциты	Незначительны
Фатрибанил (Fatrybanil)	Диминазена ацетурат 50 мг, феназол 350 мг, бензиловый спирт 100 мг, вода для инъекций до 1 мл	3,3…3,5 мг /кг МТ, 1…2 раза через 24 ч	Нарушает синтез ДНК	Незначительны
Фенамидин	Фенамидина изотионат	15 мг /кг МТ п/к	Нарушает синтез ДНК у простeйших	Умеренно выражены
Флавакридин	Смесь гидрохлорида 3,6-диамино-10-метилакриди-нийхлорида (VI) и дигидрохлорида 3,6-диаминоакридина;	3…4 мг/кг МТ в 1%-м водном растворе	Нарушает синтез ДНК у простeйших	Низкая
Этидий бромистый	Этидия бромид	1 мг/кг МТ, 2 раза через 24 ч	Связывается с ДНК, блокируя размножение паразитов	Умеренно выражены

Сам по себе диминазена ацетурат, входящий в состав большинства препаратов, применяемых для лечения Б собак, настолько токсичен, что, например, введение верибена в обычно рекомендуемых дозах 3,5 мг/кг МТ и 4,2 мг/кг МТ по ДВ вызывает развитие целого ряда побочных реакций, свидетельствующих о глубоком нарушении морфофункционального состояния органов. В частности, патологоморфологически в сердце, головном мозге, в основных органах детоксикации — печени и почках отмечены выраженные явления дистрофического характера, что в совокупности и обусловливает гибель животных [1]. Тяжелее всего верибен, азидин и аналогичные препараты переносят колли и их метисы, шелти, бобтейлы, шарпеи, чау-чау, кавказские и среднеазиатские овчарки. Для смягчения побочного действия диминазена ацетурата в состав ряда препаратов (беренил, димина-кел, фатрибанил), введен антипирин (феназол). Антипирин был одним из первых синтетических аналгетиков, производных пиразолона, нашедших применение в медицине еще с конца XIX века. Как и другие производные пиразолона, антипирин оказывает умеренное жаропонижающее и противовоспалительное действие за счет уменьшения проницаемости капилляров, сокращает продолжительность лихорадки. Однако для преодоления последствий от применения специфических препаратов одного антипирина недостаточно, поскольку токсический эффект оказывают также продукты разрушения бабезий. Для наиболее эффективной детоксикации организма при Б ветврачи традиционно включают в схему лечения гамавит в виде внутривенных инъекций — с 1-го дня обращения. Гамавит существенно сокращает сроки выведения паразитов из крови, снижает тяжесть течения болезни и токсикоз от применения антипаразитарных средств, а также снимает рвоту, вызванную интоксикацией [2]. По-видимому, высокая антитоксическая эффективность препарата (а явное снижение признаков интоксикации у больных животных можно наблюдать буквально в считанные минуты после его внутривенного введения) объясняется взаимно усиливающим воздействием ряда ключевых аминокислот (L-глютаминовой кислоты, лизина, глицина и аргинина) в сочетании с нуклеинатом натрия, который также содержится в составе гамавита. Эти компоненты способны обезвреживать токсичные азотистые шлаки (связывая эндогенный аммиак, накапливающийся в избыточных концентрациях при нарушении детоксикационной функции печени), предупреждают развитие печеночной комы, а также интоксикацию аммиаком головного мозга, оказывают терапевтическое воздействие на печень при нарушениях ее функций, нормализуют перекисное окисление липидов, активируют репаративные процессы в клетках печени, что приводит к устранению цитолитического синдрома, снижению уровня билирубина, нормализации метаболизма и повышению адаптационных способностей организма. Антитоксическая эффективность гамавита возрастает в присутствии сальмозана [3]. Гамавит также способствует восстановлению нарушенной при Б кроветворной функции: препарат стимулирует эритропоэз, содействует быстрой репопуляции эритроцитов, восстанавливает уровень гемоглобина и нормализует метаболизм [4]. Эффективность гамавита возрастает при сочетанном применении с сальмозаном [5], который также стимулирует костномозговой эритропоэз [6]. Важным показанием для применения гамавита служит его антиоксидантная активность, которая способствует нейтрализации вредного воздействия свободных радикалов и токсических продуктов распада. Наконец, для профилактики секундарных инфекций, которые нередко развиваются у собак на фоне иммуносупрессии, вызванной паразитемией, прекрасно зарекомендовал себя сальмозан, который повышает образование антител, титр лизоцима в крови, фагоцитарную активность лейкоцитов и макрофагов, стимулирует неспецифическую резистентность к инфекциям, вызванным различными бактериями и протозойными паразитами, в т.ч. бабезиями, а также служит стимулятором пролиферации и дифференцировки стволовых клеток. Коротко остановимся на вопросе о применении антипротозойных препаратов в профилактических целях. С давних пор бытует мнение, что азидин, беренил, верибен и прочие противопаразитарные препараты можно вводить собакам с профилактической целью. Причем постулируется, что данные препараты стерилизуют организм животного от паразитов и предупреждают заболевание при введении за 5…10, и даже за 17 дней до инвазирования животных. Однако эксперименты, проведенные Б.В. Шумиловым, убедительно показали, что ни азидин, ни беренил не стерилизовали организм собак от паразитов и не предохраняли животных от заболевания. Правда, в течение очень ограниченного времени (примерно 1 нед) беренил обладает некоторым профилактическим действием в отношении инвазии паразитами родов Trypanosoma или Babesia. Слабый профилактический эффект объясняется тем, что беренил быстро метаболизируется и выводится из тканей организма. Таким образом, учитывая высокую токсичность антипаразитарных красок, использовать их в профилактических целях не рекомендуется. С другой стороны, в качестве профилактической меры при угрозе Б представляется целесообразным (помимо применения противопаразитарных ошейников, аэрозолей и иных очевидных способов борьбы с клещами—переносчиками заболевания) использовать средства, повышающие естественную резистентность организма к инвазивным заболеваниям. Согласно наблюдениям ветврача З.И. Колесникова, неплохой профилактический эффект оказывал иммуностимулирующий комплекс, в состав которого входят АСД-2, морские водоросли, тыквенное масло и витамин С. Мы предлагаем включить в схему стимуляции естественного иммунитета препараты гамавит и сальмозан, которые не только стимулируют естественную резистентность (причем сальмозан, по данным М.А. Туманян, повышает резистентность организма к бабезиям!), но проявляют детоксикантную и антиоксидантную активность. Выводы Для снижения токсичности специфических препаратов и повышения эффективности терапии бабезиоза (пироплазмоза) собак рекомендуется с первого дня обращения подключать к схеме лечения гамавит и сальмозан. Для профилактики Б собак целесообразно сочетать инсектоакарицидные средста с иммуностимулирующими препаратами (например, гамавитом и сальмозаном).