Устойчивость некоторых видов болезнетворных бактерий к существующим антибиотикам повышается с каждым годом. Учёные из разных стран пытаются придумать универсальное лекарство, к которому бы бактерии не привыкали так быстро, но пока это никому не удалось. Однако некоторые исследования выглядят весьма многообещающе, например инновационная методика, разработанная специалистами Висконсинского университета в Мэдисоне.

Если верить официальной статистике американского Центра по контролю заболеваний, то от одной только анаэробной бактерии Clostridium difficile ежегодно умирают более 15 000 человек. Эта бактерия признана одной из наиболее резистентных по отношению к антибиотикам и является возбудителем псевдомембранозного колита. Даже если подобрать наиболее эффективное сочетание антибиотиков, существует риск уничтожить большую часть микрофлоры кишечника, отчего больному станет только хуже. Именно поэтому сотрудник Висконсинского университета Ян-Питер ван Пийкерен создал некое подобие «пробиотического коктейля», который больной может употребить в виде жидкости или таблетки.

Коктейль состоит из нескольких компонентов, наиболее важным из которых является специально подобранный и преобразованный бактериофаг. Инновационная терапия подразумевает использование технологии генного модифицирования бактериофагов и закладывания внутрь них своеобразного «послания» к определённому виду бактерий. Как только бактериофаг попадает в организм, он начинает охотиться на свою добычу, а при контакте с ней передаёт ей заложенную в него информацию. После чего бактерия начинает уничтожать свою собственную ДНК изнутри.

Таким образом, учёный убил одним выстрелом сразу двух зайцев: он не затронул микрофлору кишечника, как это делают антибиотики, а также уничтожил бактерию точечным выстрелом. Пока исследование находится на ранних этапах, но учёный уже вот-вот приступит к тестированию своей методики на лабораторных животных.

В жизни клеток есть нечто жуткое. Подобно молодым героям популярных подростковых романов, клетки рождаются в строгих «обществах» органа, предназначенных для выполнения определенных ролей, предопределенных экспрессией их ДНК. Как и тела, в которых они обитают, клетки имеют ограниченную продолжительность жизни и, старея, начинают пропускать токсичные молекулы в свое окружение.

Для защиты организма престарелые клетки приносят последнюю жертву: они включают молекулярный механизм, который приводит к их собственной смерти. Этот процесс называется «апоптоз», что в переводе с древнегреческого означает «мягкое падение листьев».

Но иногда стареющие клетки жульничают. Вместо того чтобы совершать самоубийство, эти клетки прячутся в наших сердцах, печени, почках и мозге, где молча содействуют болезни. Ученые давно подозревали, что эти «стареющие» клетки вызывают старение, но избавиться от них, не нанеся вреда нормальным здоровым клеткам, было сложно.

И вот, совместными усилиями Университета Эразма в Нидерландах и Института исследований проблем старения Бака в Калифорнии, ученые, возможно, нашли решение. В статье, которую разместили в журнале Cell, они описали химическую торпеду, которая после инъекции мышам находит стареющие клетки и избавляет их от страданий, оставляя только здоровые клетки.

«Впервые показано, что можно избавиться от стареющих клеток без каких-либо побочных эффектов», говорит Фрэнсис Родейр из Монреальского университета в Канаде, который не принимал участия в исследовании.

При лечении этим препаратом престарелые мыши меняли свой редких мех на роскошное пальто и демонстрировали улучшение функций печени и почек. Они также казались более энергичными, предпочитая тратить свое время на бег в колесе, а не на сон в углу.

Вместо синтетического химиката препарат представляет собой небольшой пептид, состоящий из аминокислот, строительных блоков белка. Подобные пептидные препараты уже стали революционными в терапии инсульта, и в ближайшее время команда планирует начать безопасные испытания препарата на людях.

Исследование предлагает первый проблеск надежды на то, что устранение стареющих клеток может омолаживать людей. Это определенно важный и нужный момент.

Темная сторона

Когда мы стареем, наши клетки накапливают повреждения своей ДНК. Хотя клетки имеют молекулярные «механизмы», которые могут править небольшие проблемы, в конечном итоге повреждения становятся слишком серьезным и клетка оказывается перед выбором: самоуничтожиться, превратиться в злокачественную или впасть в спячку, стать стареющей клеткой.

Первоначально стареющие клетки считались полезными, поскольку препятствовали образованию опасных опухолей. Но примерно десять лет назад картина изменилась.

«Выяснилось, что эти стареющие клетки выделяют целую цистерну мусора и они не просто там находятся, а оказывают негативный эффект», объясняет ведущий автор исследования доктор Питер де Кейзер.

Однако оставалось непонятным, ускоряет ли эта темная сторона стареющих клеток старение.

В прошлом году ученые из клиники Майо в Миннесоте генетически модифицировали мышей, чтобы их тела автоматически устраняли 50-70 процентов стареющих клеток. После шести месяцев лечения почки мышей стали более здоровыми, сердца тоже, и, что самое удивительное, они жили на 20% дольше, чем контрольные их собратья.

Даже ученые были шокированы, отметив, что не ожидали такого резкого улучшения. Исследование взбудоражило всю отрасль: стареющие клетки действительно способствуют старению. И если бы их можно было остановить, возможно, мы также могли бы замедлить часы старения.

Вопрос на миллиард долларов был поставлен такой: как заставить этот процесс работать на людях, не прибегая к генной терапии?

Разрывая связи

Команда де Кейзера пришла к блестящему решению: выяснить, что удерживает стареющие клетки от самоубийства, и уничтожить этот тормоз.

Вглядываясь в перемещение молекул внутри стареющих клеток, команда пришла к стратегии нападения. Клетки, несущие ДНК-мутации, обычно активируют белок p53, который запускает всю программу апоптоза. Однако у стареющих клеток есть другой белок — FOXO4 — который защелкивается на p53 как наручники, не позволяя p53 выполнять свою работу.

Поэтому группа разработала пептидный препарат, который прокладывает себе путь между FOXO4 и p53. Белок смерти освобождается и убеждает клетку самоуничтожиться. Поскольку здоровые клетки имеют очень низкий уровень FOXO4 или вовсе нулевой, они избавлены от эффекта лекарственного средства.

Вот еще один важный момент: пептидные препараты обычно слишком велики, чтобы попасть в клетки, поэтому на рынке их так мало. Команда полагалась на технологию, которая стала популярной не так давно: проникающие в клетки пептиды. Эти пептиды, как следует из их названия, могут прокладывать свой путь в органы и клетки после инъекции (даже в мозг!). Это отлично подходит для использования человеком.

Сперва группа проверила свой пептид на мутантных мышах, которые постарели аномально быстро. Будучи всего лишь в среднем возрасте, эти мыши на начало лечения находились в плохом состоянии: их мех был в пятнах, позы сгорбленными, да и в целом они были слабенькими и хрупкими.

Через четыре недели пептидных инъекций, мыши резко трансформировались.

Хотя первоначально на потерю волос никто не планировал обращать внимание, изменение было настолько радикальным, что его нельзя было игнорировать. Лаборант вбежал в мой офис и сказал: «У мышей отросли волосы, мы такого никогда не видели раньше», рассказывает де Кейзер.

На уровне органов препарат перезагрузил отработанные почки мышей, чтобы они снова могли фильтровать ядовитые химические вещества в крови. Мыши тоже взбодрились. Вместо того чтобы спать целый день в углу клетки, они выбирали яростную гонку на колесе — примерно по пять километров в день, что в четыре раза больше расстояния, которое пробегали контрольные животные, получавшие PBS, неактивный раствор, используемый для растворения пептида.

Представьте, что слабый, пожилой человек внезапно спрыгивает с дивана, выключает телевизор и добровольно бежит марафон — и все из-за нескольких доз препарата.

В следующем наборе экспериментов авторы повторяли лечение на обычных стареющих мышах и видели аналогичные улучшения в работе почек и в желании изучать мир. Не удовлетворившись одной только задачей старения, команда также опробовала свой препарат на животных, которым давали обычную химиотерапию, которая приводит к повреждению ДНК и к стареющим клеткам. И опять же пептидный препарат сработал волшебным образом, устранил повреждающий эффект химиотерапии и помог мышам поддерживать вес своего тела.

Этот пептид, по-видимому, является «сильнодействующим препаратом для восстановления потери здоровья в процессе естественного старения», заключили авторы. Он может изменить принципы нашей борьбы со стареющими клетками и с заболеваниями, которые они вызывают.

От мышей к людям

По сравнению с генетическим уничтожением стареющих клеток, использовать пептидный препарат куда проще на людях. Но это не значит, что будет совсем просто. Поскольку наша желудочная кислота легко пережевывает пептиды, превратить препарат в таблетку потребует решения серьезных проблем — хотя можно сказать, что ежедневные или еженедельные инъекции — небольшая цена для оплаты улучшенного здоровья и длительного срока жизни.

Более актуальным будет вопрос безопасности. Поскольку пептид будет в основном даваться пожилым людям, риск очень высок. Предыдущие попытки разработать препараты для стареющих клеток — сенолитики — затмили серьезные побочные эффекты.

Команда планирует сперва проверить безопасность своего пептида на людях с агрессивной формой опухоли головного мозга, которая разделяет маркеры старения со старческими клетками. «Мы будем двигаться осторожно, сначала попробуем, а потом расширим круг», говорит де Кейзер.

«Если препарат будет оставаться безопасным, мы подумаем о его тестировании на болезнях, связанных со старением, или на самом старении», добавляет он.

Первое устройство для распознавания речи появилось в 1952 году, оно могло понимать произнесённые человеком цифры. 40 лет спустя были представлены первые коммерческие программы, распознающие речь человека. Они были предназначены для людей, которые в силу физиологических особенностей не могли набирать текст вручную. Сейчас же функция распознавания речи есть практически в любом смартфоне, она позволяет нам взаимодействовать голосом с приложениями, облегчая и упрощая нашу жизнь.

Если произнести голосовой запрос, например, адрес места назначения, смартфон услышит не улицу и номер дома, а звуковой сигнал, в котором звуки плавно перетекают друг в друга, не имея чётких границ. Задача системы распознавания речи — восстановить по этому сигналу то, что было сказано. Стоит отметить, что одна и та же фраза, произнесённая разными людьми в разной обстановке, будет давать совершенно непохожие друг на друга сигналы. Правильно их интерпретировать помогает система акустического моделирования.

После произнесения голосового запроса он записывается смартфоном и отправляется на серверы, где определяется уровень помех и происходит шумоотчистка и отделение полезного сигнала. Затем запись разделяется на маленькие фрагменты (фреймы), например, длиной 25 миллисекунд с шагом 10 миллисекунд, то есть внахлёст. Таким образом из одной секунды речи получается сто фреймов.

Сначала каждый фрейм пропускается через акустическую модель. Система с машинным обучением, определяет варианты произнесенных слов и контекст. Точность результатов напрямую зависит от полноты фонетического алфавита системы. Для каждого звука изначально строится сложная статистическая модель, которая описывает произнесение этого звука в речи. Система распознавания сопоставляет входящий речевой сигнал с фонемами, а уже из них собирает слова. Например, фонетический алфавит Яндекса состоит из 4000 элементарных единиц, которые включают фонемы, их части и сочетания. Каждый фрейм сопоставляется не с одной фонемой, а с несколькими, подходящими с разной степенью вероятности. Кроме того, система учитывает вероятности переходов, то есть определяет, какие фреймы могут идти следом за конкретной фонемой. Для этого применяются данные о произношении, морфологии и семантике. Таким образом система подбирает варианты слов, которые затем анализирует на формы, части речи и возможные статистические связи между ними.

Далее в процесс вступает языковая модель, при помощи которой система определяет вероятный порядок слов и при необходимости восстанавливает нераспознанные слова по смыслу, исходя из контекста и имеющейся статистики.

В результате полученная информация поступает в основной блок системы распознавания — декодер. Этот программный компонент совмещает данные от акустических и языковых моделей и на основании их объединения выдает конечный результат в виде наиболее вероятной последовательности слов.

Благодаря машинному обучению системы устойчивы к шуму и умеют распознавать речь с акцентом. Точность современных систем распознавания речи превышает 90 процентов.