Проблема рака: Как убить бессмертную клетку
Источник
http://elementy.ru/lib/430845 статья из журнала «Химия и жизнь» №3, 2009
Автор - Дмитрий Юрьевич Блохин,
доктор медицинских наук,
зав. лабораторией фармакоцитокинетики НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
Эта статья — о причинах возникновения, закономерностях развития и путях лечения онкологических болезней, а также о тех трудностях, с которыми сталкиваются ученые-онкологи при разработке новых средств и методов лечения рака. Но вначале стоит вспомнить некоторые основные понятия.
Несколько слов про опухолевые клетки
Человеческий организм состоит примерно из 100 триллионов клеток. Изменение этого количества всегда физиологически оправданно. Например, при воспалении увеличивается число белых клеток крови (лейкоцитов), которые противостоят возбудителям инфекции. При интенсивных физических нагрузках возрастают количество мышечных клеток и мышечная масса. Процесс поддержания оптимальной численности клеток — клеточный гомеостаз — осуществляет сложная система контроля клеточных делений (пролиферации) и клеточной гибели.
Каждая клетка имеет свою продолжительность жизни: эритроциты — около 120 дней, лейкоциты — от нескольких часов (нейтрофилы) до нескольких недель (лимфоциты), а «клетки памяти», как называют специализированные иммунные лимфоциты, могут жить десятки лет. По истечении отпущенного ей срока клетка погибает. Гибель эта упорядоченна и генетически запрограммированна. Программа клеточной гибели включается, если клетка больше не нужна организму (например, принадлежит эмбриональной ткани), состарилась, заразилась вирусом, накопила много мутаций или получила иное не подлежащее восстановлению повреждение. При этом происходит последовательная саморазборка клетки на фрагменты, которые затем поглощают макрофаги или соседние клетки в качестве питательного и строительного субстрата. Как правило, в литературе для обозначения программированной клеточной гибели используют термин «апоптоз».
Программа клеточной гибели срабатывает только после многократного подтверждения «сигнала смерти». Сигнал может прийти из окружающей клетку среды или от собственных внутриклеточных «датчиков неблагополучия». Внешний сигнал клетка воспринимает специальными «рецепторами смерти», находящимися на ее поверхности. Существуют и различные внутренние сигналы, возникающие при неустранимых внутренних повреждениях клетки (в большинстве случаев — молекул ДНК), которые препятствуют ее нормальному делению или функционированию. Но независимо от источника и места получения этого сигнала в итоге запускается один и тот же каскад активации «суицидных» ферментов, которые и завершают выполнение программы: эффекторные каспазы, ДНК-фрагментирующий фактор и др.
В здоровом и нормально функционирующем организме ежесекундно погибает огромное количество клеток, столько же образуется вновь. Но иногда процесс клеточного гомеостаза выходит из-под контроля и возникает опухоль.
Опухолью называют патологическое разрастание ткани, состоящее из качественно измененных (атипичных) по морфологии, степени дифференцировки и характеру роста клеток. Не всякое увеличение объема ткани представляет собой опухоль. Отек, например, связан не с разрастанием клеток, а с накоплением межклеточной жидкости, гипертрофированные мышцы культуриста — адаптация организма к длительным физическим нагрузкам. Эти изменения преходящи: после снижения мышечных нагрузок дополнительная ткань подвергается инволюции (то есть рассасывается). Появление опухоли с адаптацией не связано, и инволюции она не подвержена. Опухоль, в отличие от нормальной ткани, не имеет выраженной структуры, ее строение в той или иной степени беспорядочно. Она образована клетками, которые не завершают дифференцировку и несут признаки юных, а часто и эмбриональных форм.
Если разрастание опухоли ограничивается местом ее возникновения, то она доброкачественная. К доброкачественным опухолям относятся миомы, липомы, эпителиомы, аденомы (окончание -ома обозначает «опухоль», а корень слова часто происходит от названия ткани, из которой возникли опухолевые клетки), папилломы, полипы, пигментные невусы — «висячие родинки», бородавки и многие другие. Доброкачественные опухоли, как правило, не представляют угрозы жизни больного, поскольку носят локальный характер. Исключение составляют опухоли мозга, которые в силу жестко ограниченного пространства черепной коробки могут механически сдавливать соседние участки мозга и кровеносных сосудов, вызывая парезы, параличи и даже гибель больного.
Если рост опухоли не ограничен собственной тканью и органом, а оторвавшиеся от основного узла атипичные клетки мигрируют в соседние и отдаленные органы, вызывая появление там вторичных опухолевых узлов (метастазов), то такая опухоль злокачественна.
Помимо способности образовывать метастазы, то есть существовать вне привычного клеточного окружения, для раковых клеток характерно неуправляемое деление, причем делиться они могут неограниченное количество раз, не обнаруживая при этом признаков старения, и в значительной мере утрачивают способность к программированной клеточной гибели. Именно совокупность всех этих признаков и отличает раковую клетку от нормальной.
Рис. 1. Клетка, получившая мутацию, передает ее одной из дочерних клеток. Изображение: «Химия и жизнь»
Опухолевая трансформация клетки происходит, когда она накапливает некоторое количество мутаций, причем не любых, а критических для канцерогенеза. Пока ученые точно не знают, сколько мутаций и в каких именно генах должно произойти, чтобы клетка стала опухолевой. Очевидно, никак не меньше пяти, а по самым оптимистическим прогнозам 8–10. Важно, что речь идет не о каком-то определенном наборе мутаций: их комбинации, определяющие опухолевую трансформацию, могут быть самыми разными. С молекулярно-генетической точки зрения не существует двух совершенно одинаковых опухолей, как и совершенно одинаковых причин их возникновения. Уникальность каждой опухоли намного превышает уникальность дактилоскопических узоров.
«Универсальной» или «главной» мутации, необходимой и достаточной для превращения нормальной клетки в раковую, ученые не обнаружили. Однако об одном гене, изменения в котором часто приводят к злокачественной трансформации, стоит упомянуть. Называется этот ген ТР53, а его белковый продукт р53 (такое невыразительное обозначение произвели от «протеин с молекулярной массой 53 килодальтона») регулирует активность более 150 генов, контролирующих цикл клеточного деления.
Процесс клеточного деления очень сложен и таит в себе немало опасностей, связанных с возникновением и закреплением соматических мутаций, то есть мутаций, возникающих в соматических клетках. Чтобы избежать такой беды, в организме существует система генетического самоконтроля клеток. Известно по крайней мере четыре контрольные (или сверочные) точки, в которых происходит анализ правильной последовательности событий репликативного цикла. Если что-то прошло не так, то пролиферация временно останавливается, а если повреждение не удается исправить, включается программа клеточной гибели, которая не позволит мутантным клеткам размножаться. Ключевую роль в этом процессе играет белок р53, который часто именуют «стражем генома», а постоянно функционирующий ген ТР53 относят к опухолевым супрессорам (тормозящим развитие опухолей). Но насколько он важен для опухолевой супрессии, пока неясно. С одной стороны, возникновение инактивирующих мутаций в гене ТР53 или полное прекращение его экспрессии (нокаут гена) вызывают дестабилизацию генома: формируется так называемый мутаторный фенотип клетки, при котором частота появления и накопления мутаций резко возрастает. Если мутация гена ТР53 получена по наследству от родителей, она присутствует во всех клетках организма и сопровождается развитием синдрома Ли-Фраумени, при котором еще в детстве возникают множественные опухоли. Такие пациенты редко доживают до совершеннолетия. Однако, как показали масштабные генетические исследования, проведенные в лабораториях разных стран, лишь чуть более половины всех исследованных злокачественных опухолей человека различной локализации и стадии развития несут мутации в гене ТР53; клетки же второй половины исследованного массива синтезируют нормальный белок р53, что, впрочем, не мешает им быть злокачественными!
Ежедневно в человеческом организме возникают сотни тысяч мутантных клеток. Их постоянно отслеживают и уничтожают две системы контроля: система клеточного генетического самоконтроля, о которой шла речь выше, и система неспецифического противоопухолевого иммунитета.
Система противоопухолевого иммунитета распознает мутантные клетки по наличию на их поверхности постороннего, не свойственного данному организму антигена или по отсутствию одного из абсолютно необходимых. К первым относятся так называемые опухоле-ассоциированные и вирусные антигены, а ко вторым — антигены главного комплекса гистосовместимости I класса, несущие информацию: «Я — свой». Если эти антигены не представлены на клетке, ей немедленно делает «смертельную инъекцию» клетка-киллер, которая осуществляет иммунологический надзор. Она формирует в стенке клетки-мишени канал, через который впрыскивает ферменты-гранзимы. Гранзимы «включают» проферменты класса каспаз — это основные исполнители программы клеточной гибели.
>>>Читать далее>>>
Петуния – цветок многолетний. В зоне умеренного климата любимица дизайнеров культивируется как летник только по одной причине: не переносит зимних морозов. Если поздней осенью вы поместите растение в непромерзающее помещение, то петуния успешно проживет в нем до весны. 
Обязательно буду неоднократно повторять в различных вариантах.
