ПРОБЛЕМЫ  ГИПОБИОЗА И РАДИКАЛЬНОГО ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

                                  В.Е.Чернилевский

                         Сборник МОИП №41.  Секция геронтологии. М., 2008 г. с. 105-123.

Проведен сравнительный анализ особенностей старения и гипобиоза у различных видов с целью изучения возможностей применения этого состояния для продления жизни человека. Приводится способ радикального продления жизни человека.  

Ключевые слова: гипобиоз, радикальное продление жизни                                                           

     Среди известных способов продления жизни млекопитающих  двукратное увеличение продолжительности жизни (ПЖ)  получено при понижении температуры тела у хомяков [35]. При этом большая часть животных погружалась в глубокий сон, не потребляла корм, у них снижались обмен веществ, температура тела и замедлялось старение. В опытах на крысах и мышах различных линий при ограничении питания максимальная ПЖ  достоверно увеличивалась в среднем на 16% [28]. При голодании у крыс и мышей, как известно, снижается обмен веществ и температура тела. В этих двух способах снижение обмена и температуры тела могли быть определяющими в продлении жизни животных. Другой особенностью здесь является применение этих способов на хомяках, крысах и мышах, которые обладают лабильным обменом веществ и способны снижать температуру тела. Гомойотермные животные и человек обладают мощными системами регуляции обмена веществ и поддержания температуры тела, причем охлаждение тела вызывает у них повышение обмена. Поэтому есть основания полагать, что значительного продления жизни человека не удастся достигнуть ограничением питания или охлаждением тела, скорее можно ожидать сокращения жизни. Анализ всех способов, которые способствуют продлению жизни: снижение температуры тела, голодание, энтеросорбция, любые способы снижения обмена веществ, антиоксиданты и сон, показывает, что эти воздействия являются элементами (составляющими) одного способа - гипобиоза, причем они являются синергистами, поэтому их совместное применение более  эффективно. Гипобиоз - это функциональное состояние сниженной жизнеспособности организма со стабилизированным теплообменным гомеостазом. Первые опыты П.И.Бахметьева (1901 г.) по анабиозу летучих мышей (зимоспящие) вызвал огромный интерес в связи с проблемой долголетия людей [5], однако дальнейшие опыты других исследователей по продлению жизни незимоспящих видов (собаки, обезьяны) не увенчались успехом. Неудачи связаны с недостаточными знаниями о  природе старения и гипобиоза организмов, а также с трудностями создания и поддержания гипобиоза у гомойотермных животных и человека.

                 ГИПОБИОЗ  - ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН

   Многие факты о механизмах старения получены в лаборатории без учета условий обитания животных в природе. Однако известно, что жизненные циклы многих видов связаны с годовыми биоритмами, которые наблюдаются у животных, живущих дольше года; если ПЖ особей меньше года, то на сезонные изменения реагирует популяция.

   Например, зимой во время диапаузы или спячки в состояние гипобиоза впадает большинство беспозвоночных, пресмыкающихся, земноводных, некоторые виды рыб, птиц (козодои), многие виды грызунов, насекомоядных (ежи), рукокрылых, неполнозубых и другие млекопитающие, в том числе и некоторые приматы (лемуры). В тропических странах в условиях жары в состояние гипобиоза впадают многие беспозвоночные, некоторые виды земноводных, пресмыкающихся, рыб и млекопитающих [15].

     Гипобиоз - это выработанное в эволюции видов состояние переживания экстремальных условий (холод, жара, голод), возникающих в природе, или связанное с биологией вида (ныряющие животные). Гипобиоз установлен у более 200 видов, относящихся к 7 отрядам млекопитающих. Это так называемые гетеротермные животные, температура тела которых может изменяться в различных условиях обитания. Они делятся на зимоспящих (крупные животные) и незимоспящих (мелкие). В состоянии гипобиоза у незимоспящих наблюдается кратковременное и многократное в течение суток оцепенение или сон различной глубины, а у зимоспящих – сезонная спячка.,

   У гомойотермных животных и человека состояние гипобиоза обычно не возникает, хотя описаны случаи впадения в глубокий гипобиоз животных и человека в экстремальных условиях. Установлено , что у этих видов в процессе сна происходят аналогичные, сходные, но менее выраженные изменения различных систем организма, которые происходят у животных при спячке. У человека подобные состояния возникают при некоторых инфекционных и психических заболеваниях, а также в результате применения различных психотехник. В настоящее время с помощью телеметрических датчиков показано, что гипометаболические состояния гораздо шире распространены в природе, чем представлялось до сих пор. Временное снижение окислительного метаболизма со значительным падением двигательной активности наблюдается и у животных, не впадающих в спячку, например у якутской лошади, оленей, лосей, некоторых хищников и других [17].

ЗАМЕДЛЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ГИПОБИОЗЕ И САМООБНОВЛЕНИЕ ЖИВОТНЫХ

       Существенные различия в скорости старения наблюдаются у незимоспящих мелких грызунов (полевки, мыши и др.) и насекомоядных (землеройки). Для популяций этих видов характерно чередование весенних и осенних поколений. Животные, родившиеся весной, имеют очень высокий уровень обмена, быстро растут, созревают, а после интенсивного размножения умирают со всеми признаками старости в возрасте 4-6 мес [6,14,21,29]. Поколения, родившиеся к осени, переживают зиму в активном состоянии, периодически впадая в оцепенение во время многократных периодов сна в течение суток.  Зимой у них замедляется рост тела и большинства органов за счет снижения темпа деления клеток, а инволюция тимуса замедляется, снижается температура тела и обмен веществ, резко замедляется старение, и период юности продлевается почти на год. После выхода из гипобиоза весной у животных возобновляется рост тела и органов ( более, чем в 2 раза, в том числе и тимуса), усиливается функция всех систем и происходит самоактивация организма с признаками омоложения [14,21]. К осени они стареют также быстро, как и весенние. Осенние бурозубки живут до 12 мес, в 3 раза дольше весенних, сохраняя молодость до 10-11 мес [14]. Полевки при благоприятных условиях могут пережить вторую зиму и прожить за счет продления молодости до 3-х лет, то есть в 6-7 раз дольше весенних [6,14]. У осенних бурозубок рост тимуса весной не возобновляется, а в периоды активности зимой обмен и температура несколько выше, чем у грызунов. Видимо, поэтому у них старение протекает более интенсивно.

  Эти данные указывают на то, что скорость старения млекопитающих не фиксирована наследственно и имеется принципиальная возможность увеличения видового предела жизни в несколько раз за счет продления периода юности и замедления процесса старения в зрелом возрасте, а не в старости.

   Экспериментально установлено, что и ПЖ  весенних (короткоживущих) и осенних   (долгоживущих) поколений  предопределяется в раннем развитии животных: воздействие плюсовых температур весной дает поколение, способное во взрослом состоянии переносить жару, но не холод; после воздействия на новорожденных холода к осени происходит задержка полового созревания (в несколько раз), развития и получается холодостойкое поколение с повышенной жизнеспособностью и ПЖ, расширенным диапазоном терморегуляции и другими неспецифическими признаками адаптации взрослых особей [29]. Это подтверждается повышенной выживаемостью (до 90%) к весне многих видов осенних полевок, пеструшек, лесных и полевых мышей в условиях вивария [21,29]. Таким образом, животные с ПЖ весенних поколений меньшей года имеют две популяционные границы видовой ПЖ: минимальную, достаточную для быстрого полового созревания и обеспечения избыточной численности популяции, и максимальную границу ПЖ, необходимую для переживания экстремальных условий и размножения весной.

     Относительно крупные гетеротермные животные (суслики, хомяки, сурки и др.) имеют ПЖ несколько лет и зимой впадают в спячку. В состоянии гипобиоза у этих зимоспящих падает температура тела ( до около 0⁰С), в несколько десятков раз снижается уровень обмена и резко замедляется старение. Летом у них обмен повышается в связи с размножением и старение протекает ускоренно [30]. В течение жизни особи эти процессы сменяются периодически несколько раз и ПЖ животных зависит от длительности спячки. Характерно, что тимус у зимоспящих обладает способностью к ежегодному самовосстановлению после почти полной инволюции. Этот процесс не зависит от температуры: инволюция тимуса начинается за 3 мес до вхождения в спячку, а регенерация его наступает спустя некоторое время после пробуждения [17]. Такое самообновление тимуса и других органов способствует большей ПЖ животных. В южных популяциях часть грызунов не впадает в спячку. Они стареют быстрее и имеют укороченную ПЖ. Показано, что закавказские хомяки, взятые из одной популяции, в лабораторных условиях искусственного гипобиоза жили в 2 раза дольше небольшой группы хомяков, не впадавших в спячку [35].

                     МЕХАНИЗМЫ  ЕСТЕСТВЕННОГО  ГИПОБИОЗА

   Подготовка к спячке зимоспящих животных (медведи, бурундуки, суслики, тушканчики, ежи, сурки и др.) связана с уменьшением светового периода дня и с обилием кормов в конце лета. Это приводит к накоплению в организме бурого жира, в котором преобладают ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая) [15]. Такой жир у сурков застывает при  -18⁰С. Бурый жир у сусликов составляет до 36% массы тела, у краснощекого суслика - до 80%, у прыгунчика - до 70%. Бурый жир вызывает понижение обмена веществ и снижение функции щитовидной железы, что приводит к еще большему накоплению жира и перестройке терморегуляции. В жировой ткани и в печени накапливается токофекол, способствующий впадению животных в спячку. Как показали опыты на ежах, хомяках и сусликах, впадение их в спячку связано с повышением в мозгу серотонина. Уровень его в гипоталамусе возрастал почти в 2 раза. Серотонин, обладая мощным сосудосуживающим действием, резко подавляет деятельность ЦНС, эндокринных и других органов, замедляет теплообразование, что приводит к понижению температуры тела  и  снижению  обмена  веществ  в  20-40   раз (у сони-полчка - в 73 раза). Исследователи обратили внимание на то, что снижение метаболизма у зимоспящих возникает еще до спячки, а температура тела становится почти такой же, как у окружающей среды. В норах зимоспящих снижается содержание кислорода (О₂), повышается концентрация СО₂ и понижается температура среды. Каждое из этих воздействий способствует впадению животных в спячку. Установлено, что сурки потребляют кислорода в 42 раз меньше, чем в активном состоянии, а выделяют углекислоты в 75 раз меньше [15]. Это приводит к повышению концентрации углекислоты в крови почти в 2 раза. Известно, что при снижении температуры тела увеличивается растворимость СО₂ в крови и тканевой жидкости. Увеличение кислотности крови в сочетании с другими факторами вызывает замедление дыхания и частоты сердцебиений в 10-20 раз. Под влиянием гипоксии и гипотермии происходит полное мышечное расслабление. Установлено, что токоферол в сочетании с гипотермией более эффективно угнетает процессы дыхания и обмена веществ, а также ингибирует процессы перекисного окисления липидов мембран клеток, то есть является защитным фактором. Температура тела многих зимоспящих в спячке обычно выше 0⁰, а у некоторых видов животных опускается ниже нуля, хотя температура мозга всегда выше нуля. Например, у американского длиннохвостого суслика, обитающего на Аляске, спячка длиться 8 месяцев. Замеры его тела с помощью миниатюрного электротеромометра с радиопередатчиком, вживленных в живот, показали, что температура тела была ниже -2⁰С, однако температура мозга и сердца всегда оставалась выше нуля [15].

  Зимой суслики, сурки, мышовки и другие находятся в глубоком оцепенении в состоянии непрерывной спячки. У бурундука и обыкновенного хомяка спячка периодически прерывается для потребления запасов пищи. Длительное голодание при отсутствии чувства голода можно объяснить выключением энергоемкой работы желудочно-кишечного тракта и резким снижением функции почек.

    Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят и у незимоспящих гетеротермных   млекопитающих (полевки, мыши, тушканчики, землеройки, пищухи, некоторые сони и лемуры) [15]. Гипобиоз у них происходит во время кратковременных периодов сна в течение суток, сопровождается оцепенением, снижением обмена веществ и температуры тела. В другое время суток животные активны. Например, бурозубки 40-78 раз в сутки засыпают на 9 минут и просыпаются. У землероек частота дыхания и сердцебиений уменьшается на 25%, замедляется обмен веществ, останавливается рост и даже уменьшаются размеры костной ткани, в том числе и черепа. Осенью эти виды также запасают бурый жир, как и зимоспящие. Замечено, что в периоды активной жизни многие мелкие животные предпочитают газовые среды (в норах) с повышенным содержанием СО₂. Так, для большой песчанки экспериментально установлена благоприятная газовая смесь с 5% СО₂ и 10% О₂. Летом при температуре окружающей среды 20⁰ температура тела незимоспящих  уменьшается на 10-12⁰, например у полевок с 42 до 30-32⁰,  у более крупных грызунов - с 42 до 33-34⁰.  При температуре окружающей среды 14⁰ температура тела у обыкновенной полевки, степной пеструшки, бурозубки и рыжеватого суслика снижается на 20⁰. Известно, что и многие другие виды млекопитающих и птиц в течение суток снижают обмен и температуру тела и погружаются в состояние оцепенения. Некоторые виды птиц, например североамериканские козодои и черные стрижи зимой впадают в спячку, а у ласточек и некоторых видов колибри в ночное время возникает состояние оцепенения, снижение обмена и температуры тела до температуры среды.

    В природе широко распространены и другие виды гипобиоза. Многие виды водных и полуводных животных: ныряющие млекопитающие (киты), птицы и рептилии способны периодически переносить гипоксию и повышенную концентрацию углекислоты внутренней среды организма, находясь под водой (некоторые до 4 часов, морские черепахи - до 6 часов). Пульс у большинства этих видов урежается в 4-20 раз.

       В условиях пустынь у многих видов животных в ночное время снижается обмен веществ и температура тела. Например, у верблюдов температура тела днем 40⁰, а ночью - 34⁰.

    Гипобиоз таких зимоспящих как медведи , барсуки, еноты, енотовидная собака и другие отличается  легким  оцепенением  во время  зимнего сна.  В этом состоянии у них уменьшается частота дыхания и сердцебиений в 4-5 раз, температура тела снижается на 2-7⁰, а общий уровень метаболизма - на 50-70%. Эти животные являются как бы переходной формой между зимо- и незимоспящими. Среди них медведи имеют характерные отличия: при больших размерах они могут существовать в состоянии сна месяцы за счет запасов жира, поддерживают постоянную высокую температуру тела и основные физиологические процессы, нейроэндокринная регуляция обеспечивает полное мышечное расслабление при сохранении активности остальных тканей и органов, постоянство внутренней среды позволяет им резко уменьшить образование кетонов в крови и моче по время спячки.

    Более подробный анализ естественного гипобиоза показывает, что нейроэндокринные эндогенные биоритмы играют важную роль в биологических часах организма, в том числе и в возрастных сезонных изменениях, а внешние факторы играют роль синхронизаторов. Согласно данным Е.Т.Пенжелли [36], сезонный цикл активности у плащеносых сусликов не зависит от температуры среды, светового периода и пищи. Суслики, содержащиеся в течение двух лет при 0⁰ и при постоянной длительности дневного освещения 12 часов, впадали в спячку в октябре и просыпались в мае. В условиях вивария бурундуки и суслики проявляют четкие сезонные изменения газообмена, температуры и веса тела.

      Нейрохимическая концепция спячки млекопитающих предполагает последовательность выключения четырех функциональных уровней ЦНС : стволового, таламического, архи- и неокортикального [11]. В результате снижается активность всей эндокринной системы, однако выделение кортизона из надпочечников не уменьшается. У осенних поколений к осени (до спячки и время спячки) наблюдается уменьшение веса тимуса, гипофиза, надпочечников, половых желез и других органов, а весной - быстрое их увеличение и повышение активности. У весенних грызунов (полевая и лесная мышь, полевки и др.) вес тимуса быстро достигает максимальных величин и столь же быстро уменьшается к 4 месяцу жизни.

      Многие авторы рассматривают вхождение в спячку как углубление сна [7]. Контроль за этим процессом осуществляется ЦНС. Электрическая активность в ЭЭГ различных областей головного мозга при этом исчезает в следующей последовательности: 1) кора мозга, 2) ретикулярная формация, таламус, 3) лимбическая система (септум, гиппокамп, гипоталамус). Погружение в гипобиоз начинается с понижения температурного порога гипоталамуса (заданное значение температуры для вызова повышения уровня метаболизма), что приводит к снижению температуры тела при охлаждении.

 При дальнейшем снижении порога понижается и температура тела. У гомойотермных животных и человека этот порог во время сна снижается на 1-2⁰, при этом температура тела уменьшается именно на эту величину. Охлаждение тела не снижает у них температурный порог, поэтому температура тела не изменяется.

      В состоянии гипобиоза подавляются механизмы химического сократительного (в мышцах) термогенеза в связи с угнетением гипоталамических терморегуляторных центров [25]. Происходит перестройка углеводно-липидного обмена. Бурый жир, обладая высокой термогенной активностью, становится источником поддержания всех метаболических процессов.

     Организм переключается на утилизацию жирных кислот с экономным выделением энергии и на активацию глюконеогенеза. Как известно, в основе всех видов термогенеза лежат окислительные процессы. Видимо, кортизон участвует в процессах мобилизации жира для получения энергии и метаболической воды, так и для усиления глюконеогенеза, на основе которого происходит периодическое пробуждение животных во время спячки. Клубочковая зона коры надпочечников, регулирующая водно-солевой обмен, сохраняет во время спячки высокую функциональную активность.

      Установлено, что ключевым звеном в терморегуляции являются медиаторы симпатической системы - катехоламины [25].  Имеются убедительные доказательства того, что механизм действия норадреналина связан с разобщением окисления и фосфорилирования (уменьшением выработки АТФ) и выделением тепла в состоянии активности животных.

      В спячке у сусликов и хомяков до снижения температуры тела выключаются адренергические механизмы и почти прекращается обмен норадреналина в мозгу. Возникает сопряжение процессов окислительного фосфорилирования с большей выработкой  АТФ, чем у животных в активном состоянии, и с меньшим выделением тепла. Повышается и активность фермента глутаматсинтетазы, ответственного за обезвреживание аммиака - продукта распада белков. В состоянии гипобиоза ткани, в том числе и нервные клетки головного мозга, уменьшают свою потребность в кислороде, переходя отчасти на анаэробный (бескислородный) путь получения энергии.

      Возрастает уровень депонированного серотонина в гипоталамусе и периферических тканях. Известно, что серотонин подавляет термогенез и является регулятором сна у всех млекопитающих. При впадении животных в спячку происходит повышение уровня серотонина в гиппокампе и в заднем отделе мозга. При выходе из спячки содержание серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и промежуточном мозге снижается.

      Активация гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы начинается еще до пробуждения животных от спячки и продолжается после пробуждения. Этот период характеризуется высокой митотической активностью глиальных клеток и высокой активностью выделения нейрогормонов [11].  В пробуждении значительную роль пускового механизма, по-видимому, играют катехоламины надпочечников.

      Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят во время естественного сна у гомойотермных животных, у которых гипобиоз не обнаружен, однако эти изменения имеют не столь явный характер. Продление жизни таких организмов может быть основано на создании у них искусственного гипобиоза.

                             ИСКУССТВЕННЫЙ   ГИПОБИОЗ

    В настоящее время разработано несколько методов получения искусственного гипобиоза, несколько отличающегося от естественного, но они основаны на том же принципе - перестройке гормонально-медиаторной активности моноаминовых систем организма и поддержании теплообменного гомеостаза на сниженном уровне при весьма умеренном угнетении ЦНС [25].

Оксикапнический метод заключается в создании гипобиоза с помощью гипоксических и гиперкапнических (повышенное содержание СО₂) газовых сред. Механизм действия основан на снижении уровня оксигенации крови (до 50%) и повышении в ней содержания углекислоты, что приводит к уменьшению потребления О_2, стабилизации теплообменного гомеостаза и более экономному потреблению энергии. При этом, у некоторых животных (кроликов, крыс) температура тела снижается до 21-26⁰. В газовой среде с 3-5% СО₂ у кошек и собак температура понижается до 26-29⁰.  У животных с недостаточно совершенной терморегуляцией, например крыс, в условиях чисто гипоксической среды достигается блокада термогенеза и гипобиоз. Для других животных, например кроликов, гипобиоз получен в гипокси-гиперкапнической среде. При использовании оксикапнического  метода процесс полной стабилизации теплообмена длиться 15-20 часов при поддержании определенной степени гипоксичности среды, хотя степень гипокси-гиперкапничности среды можно уменьшать вплоть до нормы (то есть воздуха).

Моноаминовый метод заключается в замедлении выхода катехоламинов из депонированного состояния с помощью лекарственных средств, снижающих основной обмен: вещества фенотиазинового ряда, радиопротекторы, антипиперитические средства и ганглиоблокаторы.

Эти модели гипобиоза позволяют получить теплообменный гомеостаз у некоторых видов животных без нарушения ЦНС и физиологических функций в течение нескольких суток. Однако в опытах много животных не могут перенести гипобиоза.

     Приведенные методы более эффективны при искусственном снижении температуры тела животных. Попытки вызвать гипобиоз у гомойотермных животных снижением температуры тела вызывает у них дрожь (мускулатуры) и резкое повышение метаболизма. В этом отношении более перспективным является комбинированный метод, который заключается в сочетании моноаминового и оксикапнического методов. Применение его дает принципиальную возможность получить состояние сниженной жизнедеятельности без охлаждения животных.

     Гипобиоз можно вызвать и другим путем. Так, белые лабораторные мыши впадают в оцепенение при ограничении питания и температуре среды 16⁰. При этом, температура их тела снижается до 16⁰.                                                                                                              

    В общем, следует отметить, что у многих  видов животных гипобиоз достигается трудно и на ограниченное время с помощью комбинированного воздействия фармакологических средств (резерпин, орнид и др.), газовых сред с повышенным содержанием СО₂, голода и снижения температуры тела.

ВОЗМОЖНОСТИ СОЗДАНИЯ ГИПОБИОЗА  У ГОМОЙОТЕРМНЫХ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА

    Попытки продления жизни гомойотермных животных путем снижения температуры тела всегда оканчивались неудачей. Снижение температуры тела человека до 30-33⁰ используется в методе искусственной гибернации человека при сложных операциях [25]. Однако сам метод сложен и не может применяться длительно с целью продления жизни.

    Особенность терморегуляции незимоспящих связана с неизменным температурным порогом гипоталамуса. При снижении температуры мозга ниже этого порога обмен веществ усиливается и температура тела повышается. У зимоспящих при погружении в спячку (точнее еще до спячки) понижается обмен веществ и порог гипоталамуса, а затем снижается температура тела, оставаясь выше порога [7]. 

     Установлено, что гипобиоз связан с блокадой химической терморегуляции  (ХТ), которая складывается из механизмов сократительного (СТ) и несократительного термогенеза (НСТ) [26]. Трудности создания гипобиоза у гомойотермных животных и человека связаны с особенностями у них ХТ, которые проявляются в экстремальных условиях (охлаждение, стресс, голодание и др.).  Пусковым звеном в реализации СТ (дрожь) являются гипоталамические центры терморегуляции [26].  Аксоны этих центров образуют на уровне симпатических ганглиев преганглионарные холинергические синапсы, сами нейроны ганглиев через симпатические нервы реализуют свое влияние через медиатор норадреналин.  Норадреналин изменяет проницаемость концевой пластинки двигательного нерва, содержащего ацетилхолин, выброс которого и обеспечивает реакцию дрожи во всей мышечной системе организма, а также состояние гомойотермности.  При опустошении депо норадреналина блокируется СТ.  Процессы НСТ связывают с разобщением окисления и фосфорилирования, которые сопровождаются повышением уровня  НЭЖК в крови и катехоламинов в органах и тканях. При этом любой способ инактивации катехоламинов в течение 3-5 мин приводит к блокаде свободного окисления и НСТ [26].  Однако усиление теплообразования при экстремальных условиях (гипобиоз, стресс) было трудно объяснить с позиций биоэнергетики в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) при возникающем дефиците НАД-зависимых субстратов и кислорода.  Б.Чансом был открыт сукцинатный тип окисления [32], который проявляется именно в этих состояниях.  Установлено, что высокий уровень выброса катехоламинов в органы и ткани является сильным стимулятором продукции янтарной кислоты (ЯК), а ЯК стимулирует образование адреналина и норадреналина.  ЯК образуется в цикле Кребса и другими путями: из щавелевоуксусной через яблочную и фумаровую кислоты, из глутамата через  α-кетоглутарат, из жирных и аминокислот.  ЯК “монополизирует” дыхательную цепь по отношению к НАД-зависимым субстратам окисления, возникает “разгон” дыхательной цепи, который по скорости накопления энергии у гомойотермных животных создает предельную активацию всей системы биоэнергетики, а по мощности накопления энергии на порядок превышает окисление субстратов в цикле Кребса при значительно меньших кислородных запросах. Показано, что сукцинатный тип окисления связан с появлением на Земле гомойотермных животных [26].  Понимание этих особенностей ХТ позволило решить проблему перевода гомойотермных животных и человека в гипобиоз при нормальной или пониженной температуре тела.

      Для создания гипобиоза предложены способы выключения ХТ путем инактивации адренергических влияний на нейрональном уровне: нарушением синтеза норадреналина с помощью   метилпаратирозина, блокады высвобождения норадреналина введением орнида, опустошения депо норадреналина с помощью резерпина, образования “ложного” медиатора с помощью  α-метилдофа, а также комбинаций этих средств [26].  При этом достигается нормотермический гипобиоз животных с понижением обмена на 20-50%. 

     Введение серотонина оказывает потенцирующее влияние указанных адренолитиков на блокаду ХТ при снижении доз препаратов в 2 раза.  В клинической практике для снижения у больных обмена на 30-50% используются адреноблокаторы (тропафен), нейролептики (дроперидол) и разные комбинации синергетиков: антигистаминных, анальгетиков, транквилизаторов и др. [26].  Среди этих средств тропафен обладает целым набором положительных влияний на снижение обмена.  В состоянии сниженного обмена у человека возникает состояние неспецифической сверхрезистентности организма к воздействиям различной природы и при патологических состояниях, что важно для замедления старения. Таким образом, применение искусственного гипобиоза возможно для снижения обмена веществ с целью продления жизни. Важно, что стабильность ХТ ослабевает во время сна, что проявляется в снижении ЧСС и дыхания, температуры тела и обмена веществ. Для замедления старения во время сна эти элементы гипобиоза можно усилить.  

        ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ ЖИВОТНЫХ

    Для отработки способа продления жизни нами были проведены в 1986-87 гг. поисковые опыты на млекопитающих, не впадающих в спячку, с применением оксикапнического, моноаминового и комбинированного методов гипобиоза.  Использовались мыши-самки линии CD2F1.  Для создания газовой среды с повышенным содержанием СО₂ и пониженным О₂ мышей по 2-4 особи помещали в 5-литровые банки, закрытые крышкой с несколькими отверстиями. Для поглощения паров воды, выделяемой животными при выдыхании, в банки помещали мешочки с силикагелем.  Концентрация газов в банках с мышами замерялась с помощью газоанализатора.  В трех подопытных группах были подобраны следующие воздействия: 1 группа - газовая среда с концентрацией СО₂ 7% и О₂ 14% в течение 1 часа, затем концентрацию СО₂ снижали в течение 7 час до 3% , на следующие сутки - перерыв; 2 группа - введение резерпина 0,1 мг и триптофана 10 мг на мышь с перерывами 3 суток; 3 группа - доза резерпина 0,05 мг и триптофана 10 мг на мышь, затем концентрация СО₂ 6% и О₂ 15% в течение 1 часа, далее концентрацию СО₂  снижали до 3% в течение 4 часов, на следующие сутки - перерыв. В данных опытах резерпин использовался для создания гипобиоза, при этом снижение уровня серотонина компенсировалось введением его предшественника – триптофана. Указанные воздействия применяли после месячной адаптации животных (постепенного повышения доз резерпина , концентрации и длительности действия СО₂ ) и далее с возраста 473 сут до конца жизни животных. Опыты проводились при 20⁰С без  искусственного охлаждения животных.  Температура тела после воздействий измерялась электротермометром. В гипобиозе животные не потребляли корм. Результаты приведены в таблице 1. Эффект оценивался по средней продолжительности предстоящей жизни (СППЖ)  после начала воздействий .

         Таблица 1

    Здесь уровень значимости различия  СППЖ  контрольной и опытных групп составляет 0,025 по непараметрическому “точному критерию Фишера”.  Данный критерий применяется для оценки двух небольших выборок, которые почти не перекрываются.  Во время воздействий температура тела мышей падала на несколько градусов. После гипобиоза сон животных был продолжительнее, потребление корма и воды - меньшим, чем у контрольных мышей. После нескольких месяцев мыши опытных групп выглядела моложе контрольных того же возраста, вес их был меньшим, шерсть гладкая, густая и блестящая. Контрольные животные того же возраста выглядели старыми, шерсть у них была грубая, редкая и взъерошенная.

      Параллельно с описанными опытами, нами проводились эксперименты на мышах линий C57DL/6 (самцы) и Fidget (самки) [9].  Животных подвергали воздействию газовых сред с концентрацией СО₂ от 4 до 7% и О₂ от 11 до 16%.  Результаты опытов приведены в таблице 2.

 Таблица 2

     Следующие опыты на мышах линии СВА проводились с целью нормализации возрастных изменений, в частности системы репарации повреждений ДНК в клетках. Из 16 мышей 8 были контрольными. 8 подопытных животных помещали в банки, закрытые крышками с отверстиями, на 4-8 часов, где концентрация СО₂ возрастала до 7%, а О₂ снижалась до 14,6%.  В неделю проводили 3 сеанса с интервалами 1, 1 и 2 дня.  Через 24 часа после 12-го сеанса животных забивали декапитацией.  ДНК выделяли из ядер клеток селезенки. Состояние ДНК тестировали по гиперхромному эффекту, который является интегральным показателем структуры ДНК.  Показано, что под воздействием гипоксической гиперкапнии наблюдалось достоверное снижение повреждений ДНК [9].  Следует отметить, что во всех этих опытах на фоне положительных сдвигов на молекулярном уровне и увеличения ПЖ животных предъявляемые воздействия уменьшали на 50% частоту возникновения спонтанных опухолей, а в отдельных случаях размеры опухолей уменьшались в 1,5-2 раза и стабилизировались. У половины мышей контрольных групп в возрасте 1,5-2 года отмечались помутнение роговицы и экзофтальмы глаз.  У подопытных животных эти аномалии отсутствовали.

    Как известно, в гипобиозе повышается устойчивость животных к воздействию многих неблагоприятных факторов, в том числе и к гипоксии, обычно сопутствующей различным видам возрастной патологии.

      Таким образом, для периодического создания искусственного гипобиоза с целью продления жизни гомойотермных животных  можно  предложить  следующий  способ: замедление выхода норадреналина из депонированного состояния с помощью фармакологических средств и применение гипокси-гиперкапнической газовой среды. Другими, сопутствующими компонентами гипобиоза являются: ограничение питания, антиоксиданты, потребление растительной пищи и жидких жиров, затемнение, естественный сон, при котором достигается расслабление мускулатуры, устраняются внешние раздражители и немного снижается температура тела.  Эти компоненты гипобиоза являются синергистами и значительный эффект увеличения ПЖ может быть достигнут при их сочетании, хотя, как известно, отдельные из этих компонентов способствуют продлению жизни животных.

     По результатам теоретического анализа и проведенных опытов на животных можно сделать предварительный вывод о том, что метод искусственного гипобиоза несомненно является перспективным при разработке способов продления жизни человека. Однако следует изыскать другие, более приемлемые для человека, средства воздействия. Гипобиоз затрагивает многие процессы в организме, в том числе и старение. Нам необходимо выяснить главные звенья в механизме замедления старения организма в гипобиозе и главные звенья в самообновлении его после гипобиоза. Это позволит упростить метод и изыскать пути воздействия на эти звенья.

АНАЛИЗ  СТАРЕНИЯ  И  САМООБНОВЛЕНИЯ  ОРГАНИЗМОВ.

                             ВЛИЯНИЕ   ГИПОБИОЗА

      Для целенаправленного воздействия на процесс старения необходимо иметь общее представление о старении и особенностях этого процесса при гипобиозе животных.

    Проведенный нами ранее общебиологический анализ старения организмов различных систематических групп позволил найти общие закономерности старения [30]. Здесь мы дадим лишь общие выводы о старении млекопитающих и человека. Старение - это снижение жизнеспособности организма вследствие замедления самообновления его клеток, тканей и органов. Жизнеспособность организма определяется согласованной работой органов и систем и способностью их сохраняться за счет самообновления. Самообновление - основное свойство живого. У млекопитающих  длительная жизнеспособность неделящихся клеток (нервных) обеспечивается за счет внутриклеточного самообновления, а самообновление органов и тканей осуществляется системой стволовых клеток (СК). Старение организма начинается после полового созревания (ПС), до ПС старение не проявляется вследствие преобладания самообновления в процеccе морфогенеза. ПС определяется половой дифференцировкой организма, необходимой для созревания половых клеток. У млекопитающих она начинается в стадии гаструлы с отделения первичных половых клеток от соматических. Причиной этого отделения является так называемая зародышевая плазма в цитоплазме яйцеклетки и зиготы. В процессе морфогенеза эта структура присутствует в СК и половых  клетках, а соматические клетки лишаются ее. После ПС снижается самообновление органов и жизнеспособность всего организма. Для многих млекопитающих и человека между ПС  и ПЖ наблюдается линейная зависимость.     Многие данные по биологии старения различных видов указывают на ведущую роль ЦНС в процессе старения высших животных и человека.

 В критические периоды раннего развития млекопитающих предопределяется дифференцировка различных областей мозга, главным образом гипоталамо-лимбических структур, эндокринной и некоторых биохимических систем таким образом, что с момента ПС, то есть у взрослого организма, именно эти структуры оказывают существенное влияние на темп старения. К началу ПС резко повышается активность многих биохимических систем и эндокринных органов, происходит созревание основных структур мозга и образуется устойчивая связь этих структур с эндокринной системой. У многих исследованных видов позвоночных и беспозвоночных наблюдается четкая связь начала старения с ПС. При этом возрастные изменения, связанные с нарушением большинства органов и систем, имеют типичный характер для всех особей вида. Поэтому можно заключить, что они вызваны не случайными факторами, а связаны с нарушением органов центральной регуляции, ответственных за контроль многих функций. Есть основания полагать, что такими регуляторами являются гипоталамо- лимбические структуры мозга, функции которых существенно ослабевают с возрастом. Механизм этих нарушений и связь их с процессом старения изучены недостаточно.

Имеется много данных о том, что у млекопитающих старение организма до ПС не проявляется за счет повышенного самообновления вследствие действия различных ростовых факторов и нейропептидов [13], а половое развитие отстает от соматического. Дифференцировка нейросекретоных клеток предопределяется в раннем развитии, а их пептиды возникают и оказывают действие в различные периоды онтогенеза. Так, α-фетопротеин препятствует ПС, связывая половые гормоны в крови. После ПС он исчезает. После ПС взаимодействие между нейропептидами мозга (либерины, статины, тропные гормоны) ускоряют репродуктивные процессы, а соматическое развитие замедляется под влиянием ингибиторных факторов. Снижение обновления организма после ПС можно объяснить и тем, что СК многих тканей начинают активно участвовать в репродуктивной функции. Это особенно выражено у животных с однократным размножением (например, у сумчатых мышей). Установлено, что у многих беспозвоночных под влиянием гонадотропных гормонов происходит рост репродуктивных органов и образование гамет за счет подавления синтеза белков в других тканях и разрушения органов [19]. Этот процесс можно замедлить.

    Во многих опытах на беспозвоночных убедительно показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или изменения концентрации СО₂ в среде удается снизить обмен веществ, задержать ПС и замедлить или даже остановить старение [19]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК. При отмене воздействия организм начинает самообновляться за счет СК. Такой способ позволяет увеличить ПЖ некоторых животных в десятки раз [27]. У зимоспящих млекопитающих в гипобиозе также происходит редукция всех органов, в том числе и скелета, резко замедляется обмен веществ и старение. Весной рост органов возобновляется за счет СК, вызывая омоложение организма. Эти процессы у гетеротермных животных имеют ритмичный характер: у незимоспящих (полевки и др.) - суточные, а у зимоспящих (суслики и др.) - годовые циклы. Такие циклы должны оказывать влияние на эндогенные биоритмы организма, ответственные за поддержание согласованной работы систем, жизнеспособности. Нами ранее была предложена рабочая гипотеза об одном из механизмов старения как следствии десинхронизации  биоритмов организма после ПС [30].

   Установлено, что в условиях гипотермии и гипокси-гиперкапнической среды у крыс снижается активность супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, ответственных за синхронизацию многих биоритмов, что приводит к замедлению старения в гипобиозе и к повышению устойчивости организма к экстремальным факторам [23]. Задача восстановления синхронизации и оптимизации биоритмов с целью замедления старения в настоящее время затрудняется вследствие недостаточной изученности природы главных водителей ритмов, расположенных в разных отделах мозга у разных видов, а также всей системы биоритмов многочисленных процессов организма. Можно предложить решение этой задачи с помощью таких общих синхронизирующих биоритмы процессов как сон и гипобиоз. Известно, что все биоритмы животных и человека связаны с 24 часовым периодом бодрствование-сон, при этом во время сна происходит не только синхронизация биоритмов, но и адаптационная, опережающая, их подстройка после экстремальных воздействий в период бодрствования [10]. Однако этих изменений недостаточно для замедления старения. Именно во время сна в состоянии гипобиоза происходит резкое замедление старения. Это проявляется в резком падении митотической активности клеток всех тканей, что связано не только со снижением температуры тела и метаболизма, а является следствием особенности регуляции пролиферации клеток - избирательной экономии энергозатрат. Снижение метаболизма приводит к резкому снижению митотической активности клеток и замедлению старения. После такого замедления старения у животных активируются процессы самообновления. Восстановление тимуса у зимоспящих происходит еще до выхода из спячки. После пробуждения у них должна резко активироваться система регуляции пролиферации всех тканей [12], что проявляется в феномене самообновления организма с признаками омоложения.

     В основе этого процесса лежит так называемый возбужденный синтез белков и усиление пролиферации клеток многих тканей. Это подтверждается заметным снижением уровня фосфолипидов и повышением содержания нуклеиновых кислот в клетках. Процессы самообновления протекают быстрее, чем процесс старения, однако они быстрее и затухают.

При этом старение замедляется, а процессы самообновления закрепляются. При стабильной компенсации старения с преобладанием самообновления организма должен наступить качественных скачок омоложения организма, что и наблюдается у многих видов зимоспящих весной после спячки. Это наблюдается у многих млекопитающих, которые выработали в процессе эволюции расширенный диапазон терморегуляции и обмена веществ. Именно снижение обмена веществ вызывает замедление старения независимо от его причин и механизмов. Отметим, что, в отличие от многих видов, зимний сон медведей сопровождается понижением уровня обмена на 50-70%, при этом обновление белков происходит интенсивно [15]. Процессы обмена веществ у медведей оказались похожими на метаболизм у человека при полном голодании [3].

ВОЗМОЖНОСТИ  ПРИМЕНЕНИЯ  ЭЛЕМЕНТОВ  ГИПОБИОЗА ДЛЯ ПРОДЛЕНИЯ  ЖИЗНИ  ЧЕЛОВЕКА

      Животные, не впадающие в гипобиоз, и человек приобрели в эволюции стабильную регуляцию обмена веществ и температуры тела. Но у них эта стабильность регуляции ослабевает во время сна, что проявляется в изменениях,  характерных для гипобиоза: замедление ЧСС, дыхания, мышечное расслабление, отсутствие питания, уменьшение потребления О₂ (ПО₂), выделения СО₂ (ВСО₂) и температуры тела (у приматов лори до 33⁰) [15,25]. При этом снижение основного обмена оказывается недостаточным для замедления старения. Основной обмен часто оценивают по ПО₂ в мин при стандартных условиях покоя. Следует отметить, что оценка основного обмена по ПО₂ допустима только в сравнимых экспериментах при условии, что дыхательный коэффициент (ДК) не меняется. ДК определяется отношением объема ВСО₂  к объему ПО₂ и зависит от вида окисленных субстратов. По величине ДК, согласно таблицам, находят калорический эквивалент 1 л  О₂, умножают его на количество ПО₂ и находят расход энергии в Ккал/мин. При анализе снижения основного обмена у человека при различных воздействиях эти условия оценки учитывались.

 Известно, что основной обмен у человека снижается с возрастом, оставаясь даже в глубокой старости на достаточном уровне для сохранения жизнеспособности. При этом во всех возрастах у женщин основной обмен ниже, чем у мужчин. Возможно, поэтому женщины и живут дольше. У большинства изученных видов беспозвоночных и позвоночных животных, особенно у млекопитающих, ПЖ самцов меньше, чем самок (хотя есть и исключения).  Анализируя этот феномен, А.Комфорт делает вывод: “В общем наиболее вероятно, что наблюдаемые половые различия в ПЖ обусловлены различиями в интенсивности обмена веществ”.

     Можно ожидать, что при периодическом снижении обмена веществ у человека старение будет замедляться. Рассмотрим возможности замедления обмена веществ во время сна.

       Статистические данные указывают на минимальную смертность людей при 7-8 час длительности сна [10]. Это связано с тем, что многие биоритмы организма синхронизованы с циклом сон-бодрствование. Десинхронизация ритмов с возрастом происходит в состоянии бодрствования при повышенной активности всех систем организма, а сон является синхронизирующим процессом [8, 30]. Влияние на длительность сна оказывает положение Земли относительно Солнца. Максимальная смертность людей наблюдается осенью и зимой. Известно, что сон короче весной и летом, а продолжительнее осенью и зимой [10]. Поэтому оправдан традиционный режим долгожителей: вставать после восхода Солнца и ложиться после захода. Наибольшее число мест долгожительства наблюдается около 10⁰ северной широты, то есть близкой с постоянным периодом день-ночь.

 Установлено, что во время сна повышается секреция гормонов анаболического действия, в частности гормона роста. Это вызывает активацию синтеза белков и РНК, восстановлению энергоресурсов и самообновлению тканей, причем ритм клеточного обновления и митозов возрастает ночью до максимума утром [10].

      Многими авторами установлено, что во время медленноволновой фазы сна человека снижается ЧСС (на 5-10 в мин), частота дыхания, артериальное давление, температура тела (на 0,6-1,5⁰), ПО₂ (на 13%) и ВСО₂; понижение основного обмена на 20% может происходить за счет мышечного расслабления [3, 10].

       Дальнейшее снижение обмена возможно за счет расширения резервных возможностей человека. Наибольшие практические результаты в этом отношении демонстрируют мастера восточных психотехник [3, 31]. Описано несколько случаев настоящего гипобиоза йогов под наблюдением физиологов. Например, 106-летний Сатьямуни дважды погружался в недельный сон в герметичной камере. Температура его тела снижалась до 26⁰  и  все  процессы  замедлялись до минимума. Более молодым он мог погружаться в это состояние на 1,5 месяца [3]. Феномен значительного уменьшения температуры тела и обмена веществ у йогов не изучен [31]. Известно, что оно достигается после длительной тренировки дыхания, мышечного расслабления и голодания. Вследствие этого могут снижаться пороги центральной и химической регуляции температуры и дыхания, а затем температура тела и обмен веществ [1, 7]. Научный анализ техник йоги [31] используется в разработке методов высшего спорта и авиакосмической медицины [1-3]. Некоторые из этих методов применимы для изменения диапазона обмена веществ.

Продолжение см. на

РАДИКАЛЬНОЕ   ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ. ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ  ПРОБЛЕМЫ 

                           Чернилевский В.Е.

       Доклады МОИП. Том № 43. Секция геронтологии. М. 2010. С.170-208.

С общебиологических позиций рассмотрены причины и особенности старения,     са­мообновления и возможности РПЖ организмов разных видов и человека. Для РПЖ че­ловека предлагается способ гипобиоза в чередовании с расширением резервных воз­можностей организма. Рассмотрены достижения РПЖ, омоложения и бессмертия в духовных традициях Востока и возможности их применения для РПЖ современного человека.

Ключевые слова: радикальное продление жизни.

      Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) организмов разных видов обычно ограничивается видовым пределом, который определяется старением организма, способностью его к самообновлению и внешними условиями. Продление жизни за этот предел будем называть радикальным продлением жизни (РПЖ).

    Целью данной работы является постановка проблемы РПЖ человека и изыскание путей ее решения.   

    Проблема РПЖ имеет значение только для человека как вида и существовала всегда. В истории человечества были отчаянные попытки преодолеть видовой барьер созданием эликсиров жизни, омоложения и бессмертия, известен многовековой опыт  применения разных практик и психотехник, школ долголетия, омоложения и бессмертия. Имеется много гипотез старения, накоплен огромный экспериментальный материал по биологии старения и продления жизни. Однако успехи по РПЖ человека остаются весьма скромными. Многие серьёзные ученые считают эту проблему несерьёзной, иллюзорной, решение ее невозможно или возможно после всестороннего изучения старения.

ПОСТАНОВКА  И  ПОДХОДЫ  К  РЕШЕНИЮ  ПРОБЛЕМЫ  РПЖ

        РПЖ является сложной проблемой. При решении таких проблем обычно используется научная методология [14]. Решение начинается с постановки задачи.

В современных подходах к продлению жизни используются тысячи средств и способов и на­правлены они на предполагаемые причины, основанные на сотнях гипотез старения: молекулярно-генетические, клеточные, старе­ние органов и систем, организма. Такие подходы к РПЖ оказываются недостаточно эффективными, что связано с недостаточным знанием природы старения и самообновления.     Именно из этого знания должны следовать подходы к РПЖ и выбираться воздействия, направленные на замедление старения и на самообновление организма.

Исходя их определения МПЖ, выделяется 2 подхода к решению задачи РПЖ:

1-й направлен на самообновление и старение (эндогенные процессы, причинные), он разбивается на два, исследуются отдельно самообновление и старение. Стволовые клеткт (СК), ответственные за самообновление, не имеют внутренней причины старения [15]. Под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются функции СК и снижается самообновление. Причиной этого снижения является старение организма. Поэтому в 1-й группе и вообще в проблеме РПЖ главное внимание уделяется изучению старения.

2-й подход направлен на биологическое время и систему биологических ритмов [17]. Применяется к организмам, ПЖ которых существенно зависит от внешних условий [16]. Здесь главное внимание уделяется РПЖ независимо от старения.

Вначале исследуется проблема старения, при этом не выдвигаются никакие гипотезы.

      Методология исследования старения и самообновления

     К исследованию применяются 3 подхода: теоретический, экспериментальный и феноменологический.

      Целью теоретического исследования является: определение причин старения и самообновления организмов, ограничивающих МПЖ; изучение способов замедления старения и повышения самообновления, продлевающих видовой предел у организмов разных видов; изыскание способов воздействия на эти причины для РПЖ человека.

     В основе теории должен быть заложен закон или принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении наших проблем - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. Ясно, что самообновление ответственно за жизнеспособность организма, а старение -  за снижение жизнеспособности. Поэтому самообновление и старение следует выводить из определения жизнь. Нами предложен Основной закон живого: жизнь есть способ существования живой материи, который состоит в самоподдержании, самосохранении и саморазвитии живого путем непрерывного процесса самообновления, самовоспроизведения и эволюции на всех уровнях организации живого с помощью обмена веществ, энергии и информации организмов с окружающей средой [14]. Этот закон выражает бессмертие жизни. Он следует из закона, который мы обозначили Всеобщий закон существования материи:  существование материи основано на самосохранении, самоподдержании и саморазвитии материи, т.е. это закон вечного существования [14]. Этот закон действует через универсальные законы (законы сохранения, гравитации, самоорганизации, цикличности и др.) в их единстве. Известные биологические законы отражают специфику явлений, но в связи с основным законом жизни, который выходит за рамки биологических законов и позволяет исследовать жизненные процессы с самых широких позиций вплоть до Всеобщего закона.

     Главным критерием живой материи (в отличие от неживой) является самообновление и самовоспроизведение на всех уровнях живого, основанное на универсальном генетическом коде НК, биохимическом единстве живого, самоорганизующихся программах развития, видоспецифичном обмене веществ, энергии и информации, направленном на воспроизведение [14].

    Живая материя представлена уровнями организации живого: организмы, виды (единицы эволюции), сообщества, биосфера в их единстве. Единицей жизни являются организмы, имеющие общие  видоспецифические структуры для развития, самообновления, размножения и обмена веществ, энергии и информации с окружающей средой [14].

   Теория опирается на систему эмпирических фактов. Важным критерием научного знания, с т.з. методологии, является его систематизированность, обоснованность и доказательность. Систематизация фактов, объектов, процессов и т.д. возможна на основе законов, постулатов, теорий, картин мира.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы.

   Наибольшие успехи в изучении старения и продлении жизни получены на животных. При систематизации и анализе фактов о РПЖ, старении и омоложении организмов разных видов животных нами использовался общебиологический подход [13]: нахождение наиболее общей закономерности явления путем обобщения и анализа фактов; затем, сравнением наличия или отсутствия этой закономерности у разных организмов выясняется различие, причина, старения или нестарения, или с чем она связана; далее анализируются возможности воздействия на причину. Здесь используются законы теоретической биологии. Критерием замедления старения является увеличение МПЖ.

       При анализе экспериментального материала следует различать факты, наблюдения и свидетельства. Факты выражают сущность законов, закономерностей. В законах эти факты уже обобщены. И, если наши наблюдения объясняются известными законами, то они являются фактами. Тогда обобщающую закономерность (например о причине явления) можно вывести из этих законов (метод дедукции). Если наблюдения не удается объяснить известными законами, то на основе серии наблюдений выделяется класс процессов, явлений и отношений, неразличимых между собой с т.з. основного признака и делается индуктивное обобщение о связи между процессами одного класса (метод индукции).

      РПЖ и омоложение человека наблюдаются у отдельных феноменов: людей с замедленным старением, нестареющих людей, сверхдолгожителей и омоложенных в экстремальных условиях. О других феноменах- долгожителях, мастерах восточных психотехник и о бессмертных людях имеются свидетельства, которые нельзя подтвердить или отвергнуть. Анализ таких феноменов требует общего подхода на основе Всеобщего закона.

Общебиологический подход к изучению старения и              самообновления организмов

       Рассмотрение старения и самообновления с общебиологических позиций позволяет изучать общие закономерности этих процессов в природе [13]: природу самообновления, происхождение старения в эволюции, причины старения, начало старения в онтогенезе и механизмы старения организма.

     Следует уточнить понятия старение и смерть. В общем случае происходит самоликвидация организма после начала действия причины, которая запускает главное звено механизма старения или саморазрушения, разное у разных видов: у бесполых организмов это деление, почкование; у подёнки - редукция ротового отверстия; у млекопитающих и человека – переключение в момент ПС ведущего звена системы регуляции (гипоталамус, гипофиз и другие структуры мозга) с программы развития организма на программу репродукции. Этот процесс заканчивается прекращением индивидуального развития: делением, разрушением, смертью от старения. Старение наблюдается у организмов с половым размножением [13]. У них старение, или возрастное снижение жизнеспособности, связанно со снижением функции стволовых клеток (СК) и пролиферации соматических клеток [15], изменением метаболизма, нарушением функций, атрофией или разрушением органов, приводящим к состоянию, несовместимому с жизнью. У разных видов тип старения может различаться. Процесс старения может быть замедленным и ускоренным (но не преждевременным). Состояние смерти может быть преждевременным (от болезни, насилия).

1. Повышение жизнеспособности и ПЖ организмов.

   Появление старения в эволюции жизненных циклов

       Развитие организмов обычно происходит в жизненных циклах (ЖЦ).

       ЖЦ одноклеточных организмов проходит с чередованием поколений в клоне. Длительность ЖЦ определяется числом поколений, а ПЖ особей -  периодом размножения. Для выживания видов необходимо сохранение и восстановление жизнеспособной структуры ЖЦ как единицы развития. Это стало возможным у эукариот 2 млрд лет при появлении мейоза как основы половых процессов, полностью восстанавливающих начало ЖЦ. Поэтому целью развития является поддержание жизнеспособности ЖЦ и подготовка к половому процессу[14].

     После серии бесполого размножения митозом агамонты выделяют в среду “половые вещества”– пептиды с ММ 11-12 кДа [26], появляются гаметоциты, затем ЖЦ заканчивается в связи появлением половых особей (гамонтов), последних в ЖЦ, которые формируются в процессе “половой дифференцировки” клона, половым созреванием (ПС) клона, мейозом, редукцией генома у половых особей и их спариванием. Во время ПС происходит вырождение клона, которое выражается в замедлении делений особей, изменениях в ядерном аппарате и снижении жизнеспособности клеток. Клон, как индивидуальная структура, разрушается, но начинается такой же ЖЦ с другим генотипом. Показано, что у разных видов инфузорий между периодом ПС и ПЖ клона наблюдается линейная зависимость [27].

      ЖЦиклы с половым процессом и с чередованием гапло- и диплофаз бесполых и половых поколений были закреплены “раз и навсегда” в эволюции одноклеточных и многоклеточных организмов.

       У колоний повышенная жизнеспособность и ПЖ, старение и восстановление ЖЦ связаны с разделением соматических и половых (репродуктивных) линий клеток. У низших колоний Pleodorina происходит дифференцировка на смертную сому – 4 соматических  клеток из 32 [5]. Здесь впервые появляется старение внутри колониального организма: после ПС соматические клетки гибнут и колония распадается. Половые клетки повторяют ЖЦ. В колониях семейства вольвоксовых при делении зиготы образуются репродуктивные клетки. Предполагается, что у многих вольвоксов репродуктивные клетки обособляются от соматических вследствие наличия т.н. зародышевой плазмы (см. ниже) в задней части колонии [28].  Volvox carteri   имеет 2000 мелких соматических клеток и 16 крупных репродуктивных. Установлено, что соматические клетки синтезируют различные виды полипептидов [24]. В период половой дифференцировки колонии возникают изменения в синтезе этих пептидов, репродуктивные клетки делятся очередной раз и превращаются в 32 гаметы, которые растут за счет соматических клеток, а последние дегенерируют, стареют, в них снижается число рибосом и клеточное дыхание, появляются липидные тела, происходит сдвиг метаболических путей и колония распадается, репродуктивные клетки повторяют ЖЦ. Установлено, что половая дифференцировка у вольвоксов происходит под влиянием гликопротеидов с ММ 25-30 кДа [25].

    Многоклеточные. Колонии создали условия для возникновения ЖЦ многоклеточных организмов с большей ПЖ. Ведущим звеном ЖЦ у них является половой процесс. Он обнаружен почти у всех исследованных эукариотов.

    Т.о. старение связано с половым процессом в ЖЦ.

2. Связь старения и самообновления со способами размножения               

          В эволюции виды создали множество форм размножения, которые представляют 2 способа: бесполое и половое размножение.

          В ЖЦ большинства беспозвоночных с чередованием бесполых и половых поколений причины гибели этих поколений существенно различаются и связаны со способом размножения. Бесполые организмы постоянно реорганизуют и обновляют свои структуры, обладают хорошей способностью к регенерации и росту. Прекращение их жизни наступает не вследствие старения, а при активации жизненных процессов и даже омоложении организма, так как после их деления или почкования дочерние особи оказываются всегда моложе родительских. В ЖЦ после серии бесполого размножения обычно появляется половое, как правило, последнее, поколение, у которого с наступлением ПС снижается способность к регенерации, росту и обновлению, появляются возрастные изменения, всегда приводящие организм к гибели с трупом. В ЖЦ с метаморфозом (у насекомых и др.) или с прямым развитием (млекопитающие) старение организма наблюдается в половой стадии (имаго у насекомых) [13].

        ЖЦ высших животных и человека представлен стадиями развития и совпадает с онтогенезом. Создается высокий уровень организации с повышенной  жизнеспособностью, связанной с состоянием информационной устойчивости, которое обеспечивается морфофизиологической слаженностью всей организации системы при участии системы биоритмов организма [17].  Старение у них связано с половой дифференцировкой организма и  половым размножением [9,13].

Т.о., старение универсально для эукариотов с числом клеток 32 и более, но проявляется у половых особей ЖЦ после ПС. Причина старения – состояние половозрелости. Бесполым организмам старение не свойственно.

       3. Начало периода полового созревания.

Раннее и позднее отделение половых клеток от соматических

    Половое развитие организма начинается с отделения половых клеток от соматических и дальнейшее развитие сомы происходит независимо от наличия или отсутствия половых клеток, хотя общее развитие скоординировано [4]. Далее происходит половая дифференцировка соматической части организма по женскому (базовому) или мужскому типу, которая заканчивается ПС, необходимым для созревания половых клеток [3,9,10]. Главным в этом процессе у млекопитающих является половая дифференцировка мозга [9]. Начало половой дифференцировки предопределяет ПС, эти 2 момента являются критическими в развитии организма [19].

     В процессе морфогенеза соматические клетки дифференцируются и гибнут, однако старения организма до ПС не наблюдается. Следовательно старение связано с особенностью организма не стареть до ПС и стареть после ПС. Важно определить первичные факторы, вызывающие эту особенность [13]. В последние годы получили подтверждение идеи Т.Моргана  (1937) об ооплазматической сегрегации - наличии в разных зонах цитоплазмы яйца и зиготы специфических морфогенов или факторов, которые при делении зиготы попадают в разные бластомеры и детерминируют развитие различных типов стволовых клеток (СК). В частности, у всех изученных видов было доказано наличие в цитоплазме яйца и зиготы т.н. зародышевой плазмы (ЗП) – совокупности цитоплазматических факторов, определяющих обособление и развитие половых клеток [2].  Природа этих факторов изучается. Имеются данные о времени обособления первичных половых клеток (ППК) от соматических у всех типов многоклеточных.

     У многих беспозвоночных такое обособление происходит во взрослом состоянии. В ЖЦ с чередованием поколений размножение бесполых животных и их полное обновление (нестарение) осуществляется за счет тотипотентных и полипотентных СК. При переходе взрослых бесполых особей в половое, последнее, поколение из части СК, содержащих ЗП, образуются ППК, другие СК активно участвуют в ПС организма, гаметогенезе и в функции размножения, а роль их в обновлении других тканей снижается [15,23]. Зрелые половые клетки дают следующие поколения.

     Т.о., тотипотентность СК (в т.ч. и половых) передается следующим поколениям (бесполым или половым), обеспечивая бессмертие (самоподдержание) жизни на Земле [14,15].

     У организмов с половым размножением, например у млекопитающих, это обособление происходит в эмбриональном периоде [2-4]. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК. ППК образуются на стадии гаструлы при делении этих клеток и содержат ЗП.  Другие СК лишаются ЗП, однако в них присутствуют факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК и способность к неограниченной пролиферации. Эти СК, сохраняя мультипотентность, обеспечивают обновление и жизнеспособность организма. Они производят соматические клетки, которые теряют потентность, вступают на путь дифференцировки, обеспечивая морфогенез, рост и половое развитие организма.  Клетки делятся до терминальной стадии, зрелости, в которой выполняют свои функции (синтезируют ферменты, гормоны и т.д.), т.е они должны иметь ограниченный потенциал делений. Причём предел числа делений должен быть определённый для каждого органа, что и наблюдается в действительности.

    В момент ПС программа развития завершается, рост организма, органов и пролиферация клеток замедляются. В это время организм обладает наибольшей жизнеспособностью, что связано со зрелостью всех органов и систем, которые работают слаженно в резонансном режиме системы биоритмов организма [17]. При этом,  терминальные клетки зрелых органов, осуществляя свои функции, перестают (или замедляют) делиться. Это приводит к замедлению пролиферации многих типов клеток и обновления организма, к началу старения. Многие органы и системы начинают активно участвовать в репродуктивной функции. Т.о. программа развития переключается на репродуктивную функцию организма, снижается скорость пролиферации клеток и обновление органов. Причина этого снижения находится не в самих клетках (они способны не снижать скорость пролиферации) и не в СК, а в изменении центральной регуляции этого процесса на уровне организма для обеспечения репродуктивной функции. Это подтверждается многими данными нейроэндокринологии [3,9,10] и биоритмологии [17].

        Вывод. Отделение половых клеток от соматических универсально в развитии организмов всех видов с половым размножением. С этого момента начинается гаметогенез половых клеток и половая дифференцировка соматической части организма, т.е. ПС, необходимое для созревания половых клеток.

4. Половая дифференцировка организма. Начало старения после ПС

      Видовой стратегией развития организма является общее развитие, достижение зрелости, размножение и передача этой стратегии в следующих поколениях. Старение здесь не является необходимым процессом.

     Общебиологический анализ старения указывает на то, что старение у млекопитающих детерминируется (предопределяется) в раннем развитии, а проявляется после ПС [6,9,18,19]. Развитие и старение организма осуществляется по биологической самопрограммируемой программе, которая разворачивается во времени поэтапно. Этапы программы отражают критические периоды развития организма (стадии и этапы развития). Низшие уровни детерминируют последующие, поочередно создавая необходимые условия для дальнейшего развития. Важное значение в детерминации этапов программ играют внешние условия (материнский организм, среда обитания, внешние биоритмы и др.). Т.о., развитие на одном этапе происходит по одной программе, которая может изменяться (или отменяться при неотении) в ходе развития под влиянием внешних условий.

     Первый этап – формирование в зрелой яйцеклетке программы начального развития организма. Этот процесс начинается в оогенезе с отделения половых клеток от соматических в зародышевом развитии матери, т.е. в организме бабушки, и заканчивается в половозрелом организме матери. 

    Развитие организма начинается с зиготы или зрелой яйцеклетки (при партеногенезе). При этом программа первых делений бластомеров заложена в цитоплазме яйцеклетки и может осуществляться без клеточного ядра (трансляция белков идет на материнских матрицах). На этом этапе программы закладываются условия для включения и прохождения следующего периода развития.

    На втором и последующих этапах программ организм последовательно проходит критические периоды развития: бластула, морула, гаструла и другие стадии эмбрионального развития.

     Неонатальное развитие происходит под влиянием материнского организма и это влияние оказывает решающее значение в детерминации программ постнатального развития.

      Первым важным событием на этом этапе является отделение линий половых клеток от соматических, начало гаметогенеза и половой дифференцировки соматической части организма, которые заканчиваются в постнатальном периоде при ПС.

   Второй особенностью неонатального развития является передача потомству материнским (половозрелым) организмом программы репродукции и старения.

     Характерно, что при нормальной беременности в женском организме возникают изменения внутренней среды, аналогичные тем, которые наблюдаются и при старении [6,18,19]. Механизм этих изменений связан с системой мать- плацента-плод [3,10,21]. При беременности в крови животных и человека уровень многих гормонов значительно повышается, причем концентрации некоторых из них увеличиваются в десятки и сотни раз. Так, концентрация эстриола увеличивается в 1000 раз, эстрадиола и эстрона – в 100 раз [21].

      Повышенный уровень плацентарного соматомаммотропина (обеспечивает рост плода) снижает способность утилизации глюкозы в тканях материнского организма, что вызывает повышение уровня глюкозы и компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови при потреблении глюкозы (”диабет беременных”) [3,6]. Глюкоза используется плодом. А у беременных гипергликемия вызывает накопление жира (в среднем на 5-6 кг), усиление липолиза и повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК).

     Известно, что показателем интенсивности жирового обмена служит концентрация в крови НЭЖК, которая может возрастать до 500%. Это объясняется тем, что скорости реакций липолиза резко превышают скорости утилизации НЭЖК. Во всех тканях скорость потребления  НЭЖК зависит от их концентрации в крови. Инсулин является основным стимулятором липогенеза и ингибитором липолиза [10].

    В печени увеличивается  синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), в крови повышается уровень ЛОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. ЛНП и холестерин используется плодом для синтеза стероидных гормонов и роста клеточной массы. Эти сдвиги вызывают у матери иммунодепрессию, подавление клеточного иммунитета и предотвращение отторжения плода [3,6].

    Приобретение иммунитета плодом зависит от антител, проникающих от матери в плод [9,21]. Известно, что в подавлении клеточного иммунитета матери и плода участвуют эстрогены, прогестерон, СТГ, хориальный гонадотропин, плацентарный лактоген, пролактин, глюкокортикоиды, жирные кислоты и другие вещества, необходимые для развития плода, однако многие из них обладают диабетогенным действием [6]. Дегенеративные изменения плаценты перед родами являются следствием аутоиммунного процесса, аналогичного старению организма в целом [21].

     Резко повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности приводит к подавлению клеточного иммунитета и к усилению глюконеогенеза. Эти условия также способствуют увеличению у беременных животных содержания липидов, триглицеридов, кетоновых тел и НЭЖК, из продуктов окисления которых в печени матери и в плаценте синтезируется холестерин, необходимый для роста плода. Плацента также синтезирует липиды и НЭЖК [21].

    Диабет создает склонность к развитию атеросклероза и других сосудистых нарушений, усилениию липолиза и торможению липогенеза, увеличению НЭЖК в крови и повышению окисления их в печени, накоплению кетоновых тел, что приводит к ацидозу [10].

     Такие же  изменения происходят в норме после ПС в процессе старения организма и являются причинами основных болезней, связанных со старением: сердечно-сосудистых, ожирения, диабета, гиперадаптоза, метаболической иммунодепрессии, психической депрессии  и др. [6,18].

     Особое значение в патогенезе атеросклероза и ИБС потомства после ПС имеет нарушение обмена атерогенных липопротеидов, богатых холестерином. Эти процессы связывают с перестройкой  липидного обмена в печени у беременных с повышением уровня холестерина и триглицеридов для обеспечения  потребностей плода и как источник образования  повышенного уровня половых гормонов в яичниках матери и плаценте [10,21].

      Имеются данные о том, что при беременности происходит обмен информацией о состоянии аналогичных органов и систем матери и плода [6,10,18,21].

    Частичное удаление того или иного органа у матери вызывает увеличение количества митозов и веса одноименных органов у плода, ускоренное их развитие и более раннее становление [10]. Заболевания печени у матери до или во время беременности приводят к аналогичным заболеваниям у потомства. Адреналэктомия надпочечников вызывает увеличение надпочечников плода и их ускоренное развитие в постнатальном периоде [10].

      У потомства обычно возникают расстройства одноименных функций тех органов и систем, которые были поражены у матери во время беременности [18,21]. Особенно это характерно в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, печени и др. Склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям (гипертонии и др.) усиливается при беременности и может вызывать ускоренное развитие этих заболеваний у потомства. Диабет матери при беременности увеличивает риск заболевания диабетом взрослого потомства, способствует ускоренному ПС и более быстрому развитию возрастных изменений, сопровождающих старение [3,6].

      При беременности снижение ниже критического уровня гормонов: тироксина, глюкокортикоидов, паратгормона и инсулина приводит к дефектам развития у плодов и в первую очередь к нарушению высших отделов ЦНС [3,9].

     Повышение уровня гормонов выше критического у животных при беременности вызывает ускорение возрастных изменений у взрослого потомства [3,6].

     Избыток инсулина в критическом периоде у крыс приводит к ослаблению его действия у взрослых животных и вызывает у них спонтанную гипергликемию, уменьшение толерантности  тканей к глюкозе, гиперинсулинемию, ожирение и гиперхолестеринемию.

    Неонатальное введение крысам кортизола вызывает атрофию надпочечников у взрослых животных и снижение секреции этого гормона [3,9].

    В опытах на крысах, кроликах и морских свинках установлено, что неонатальное воздействие на них избытка тироксина вызывает атрофические изменения щитовидной железы и выраженный гипотиреоз у взрослых животных, а также замедляет созревание у них гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), что приводит к снижению адаптационных возможностей организма [3]. Повышение уровня глюкокортикоидов у крыс при беременности тормозит развитие ГГАС плода, что приводит к атрофии надпочечников у взрослых животных, уменьшению у них секреции глюкокортикоидов на стресс и к снижению защитных функций организма [3]. Избыток глюкокортикоидов у крыс  может вызвать у них гипергликемию, инсулинорезистентность и снижение толерантности тканей к глюкозе, что способствует развитию диабета у потомства [3,6].

    Общепринято, что в неонатальном периоде развития нейроэндокринная система у самцов и самок детерминирована по женскому (базовому) типу [3,9].

    При этом, некоторые факторы беременности (половые гормоны, инсулин, тироксин, кортикостероиды, АКТГ, пролактин, мелатонин и другие) детерминируют дифференцировку гипоталамуса и других органов таким образом, что после ПС организма чувствительность этих органов к тем же факторам изменяется, вследствие чего происходит отклонение функций организма и постепенно развивается процесс старения. Действие гормонов на дифференцировку большинства тканей необратимо [3,10].

Вывод. Изложенные факты позволяют заключить, что в раннем развитии программируется, передается, от матери плоду начальная программа репродукции, необходимая после ПС для создания очередного потомства. Выполнение этой программы связано с запрограммированными отклонениями во взрослом организме, которые являются побочными факторами старения.

     Третьей особенностью раннего развития является критический период половой дифференцировки мозга (ПДМ), который у разных видов млекопитающих имеет место до или в первые дни после рождения [3,9,10,22]. В этот период у самцов происходит кратковременная секреция тестикулярного  андрогена, который направляет ПДМ таким образом, что после ПС регуляция и обмен гонадотропинов и стероидов осуществляется по мужскому типу. У самок ПДМ по женскому, базовому, типу происходит без участия половых гормонов. Установлено, что в созревании структур мозга и нейроэндокринной системы важную роль в критический и последующие периоды играют изменения концентрации различных гормонов и биогенных аминов [9]. Половая дифференцировка охватывает весь мозг, главным образом гипоталамо-  лимбические структуры, а также другие органы и системы всего организма, которые, по классическим представлениям, не связаны с половой функцией [10,22]. Имеются убедительные доказательства того, что ранняя детерминация обмена веществ и ферментных систем обмена стероидов в печени по мужскому или женскому типу связана с ПДМ и зависит от инкреторной функции гипоталамо-гипофизарной системы [3,9,10]. Эстрогены матери, вероятно, являются важными индукторами половой дифференцировки организма самок и самцов в более ранних периодах развития плода [3,10]. При этом воздействия андрогенов и эстрогенов на ткани-мишени чаще бывают программируемыми, необратимыми [10]. Так, ПДМ у  самцов существенно изменяет их дальнейшее развитие и программу репродукции.

Вывод. ПДМ является ведущим процессом в ПС организма и в обеспечении видовой функции размножения в поколениях. Половая дифференцировка организма  является универсальной закономерностью в развитии всех млекопитающих и затрагивает фундаментальные процессы жизни: развитие, размножение, обмен веществ, биоритмы (БР), старение и др. [9,22].

     После рождения происходит созревание органов и систем, в первую очередь  нейроэндокринной системы и системы БР организма [3,9,17]. Эндогенные БР являются отражением процессов в ЦНС, органах и системах организма. Синхронизатором этих БР и их связь с циркадными и сезонными ритмами выполняют главные водители ритмов - супрахиазматические ядра гипоталамуса. Процесс половой дифференцировки организма завершается ПС при активном участии гипоталамуса и системы биоритмов [17]. При этом, отличие половой дифференцировки у самок и самцов определяется в основном различием в ПДМ.

      До ПС эпифиз тормозит гонадотропные функции гипофиза. Перед наступлением ПС происходит резкий подъем секреции ЛГ/ФСГ-РФ, гонадотропинов, половых гормонов, тормозится функция эпифиза, что способствует наступлению ПС.  

     Печень является центральной метаболической системой организма, активно участвующей в ПС и в обеспечении репродуктивной функции размножения [10].

     Хотя эстрогены вызывают анаболический эффект в печени, почках, сердечной мышце, коже и некоторых тканях, но на рост скелета и туловища они оказывают ингибирующее действие, способствуя окостенению хрящевых зон скелета [10]. Полагают, что усиление секреции эстрогенов при ПС способствует остановке роста тела. Глюкокортикоиды в отношении ростовых и анаболических процессов являются антагонистами СТГ. Остановка роста вызывает замедление пролиферации во многих тканях, что характерно для старения. Усиленная секреция половых гормонов при ПС играет важную роль в инволюции тимуса [10] и в старении.

Вывод. К ПС завершается создание программы, которая будет осуществляться в половозрелом организме и выполнять функции репродукции и поддержания жизнеспособности организма. При ПС уже запускаются механизмы старения. Далее факторы старения в программе репродукции будут снижать жизнеспособность организма и функцию репродукции.

Общие выводы. Изложенные факты позволяют предложить следующую схему детерминации старения у млекопитающих.

     Эмбриональное развитие осуществляется по самопрограммируемой программе (в начале её нет), которая имеет обратные связи мать-плацента-плод, постоянно изменяется в зависимости от биологии развития плода и состояния материнского организма. В женском организме во время беременности возникают резкие изменения внутренней среды, необходимые для развития плода. Аналогичные изменения наблюдаются и при старении взрослого организма. В критические периоды развития плода материнский организм программирует его дальнейшее развитие по женскому, базовому, типу и закладывает начальную программу репродукции после ПС. Далее происходит ПДМ, которая программирует половое развитие самцов по мужскому типу и корректирует начальную программу репродукции. Половая дифференцировка охватывает весь мозг и нейроэндокринную систему.

     В постнатальном периоде половая дифференцировка организма завершается и в момент ПС организм имеет все зрелые органы и системы для осуществления видовой функции размножения. Программа развития переключается на программу репродукции, которая была предопределена в раннем развитии. Главным звеном в ПС и переключении являются ядра гипоталамуса и изменения в системе БР нейроэндокринной системы. Назначение программы репродукции - производить потомство, способное дать следующие поколения. Для этого в ней ранее запрограммированы изменения внутренней среды организма, необходимые для гаметогенеза, обеспечения состояния беременности с резкими отклонениями внутренней среды матери для развития плода, половой дифференцировки и ПС будущего потомства. С отклонениями в репродуктивной функции связаны запрограммированные ранее отклонения в энергетическом и адаптационном гомеостатах, ответственных за жизнеспособность организма.

      В норме эти отклонения менее выражены, но являются и факторами старения. После ПС репродуктивная программа запускает и механизмы старения как побочный процесс, который проявляется в виде основных заболеваний: сердечно-сосудистые, диабет, иммунные, рак и др.  

    Таким образом процесс старения передается в поколениях, он типичен для всех млекопитающих, и все организмы после ПС стареют и умирают [13].

5.  Зависимость скорости старения от вида полового размножения

       По скорости старения все виды можно разделить на 2 группы: с однократным и многократным половым размножением.

     Наиболее ярко связь программ репродукции и старения проявляется у организмов с однократным размножением - после ПС и размножения они быстро стареют и умирают. Это наблюдается у многих видов почти всех систематических групп:  гидр (тип кишечнополостные), обелии (гидрозои), червей (в классах волосатиков, коловраток, нематод, полихет, олигохет), однолетних моллюсков, мшанок (тип щупальцевые), боченочников (хордовые), ракообразных, многоножек, паукообразных, насекомых, рыб (лососи, угри, гольяны и др.) и млекопитающих (сумчатые мыши). У губок обнаружены выраженные деструктивные процессы в зоне гаметогенеза с разрушением соматических клеток [24].  Быстрое старение организмов происходит после ПС в период размножения и находится под контролем головного мозга и нейрогормонов (по данным общей эндокринологии). Старение монокарпических растений наступает сразу после цветения и плодоношения.

     Быстрое старение, например у горбуши, связано с производством большого числа половых клеток. В период нереста в организме происходят существенные изменения, необходимые для размножения. Энергетические процессы переходят на жировой путь для синтеза холестерина, концентрация которого в крови увеличивается примерно в 10 раз для производства большого количества половых клеток. Эти изменения вызывают и быстрое старение. Рыбы погибают от множественных инфарктов сердца, мозга, легких, почек [6].

      У организмов с многократным половым размножением эти процессы и старение происходят постепенно. Темп старения и ПЖ этих организмов, как правило, зависят от длительности ПС. Проведенный нами анализ данных по ПЖ и периоду ПС у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих, у человека, у некоторых членистоногих и рыб показал, что между этими параметрами имеется линейная зависимость [13]. Обработка многочисленных таблиц и кривых смертности людей, лошадей, овец, крыс, мышей, рыб, дрозофил и коловраток указывает на то, что минимум смертности у этих видов наблюдается в возрасте ПС, затем происходит старение.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РПЖ ОРГАНИЗМОВ И СПОСОБЫ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

    Изложенный подход позволяет указать способы РПЖ организмов, воздействуя на причины старения. Способы основаны на задержке развития, бесполого размножения и ПС с помощью: понижения температуры тела, голодания, изменения в среде концентрации О₂ и СО₂, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.

1. Воздействие на половую дифференцировку организма. Роль стволовых клеток

       У некоторых беспозвоночных можно исключить причину старения, переводя половой организм в бесполый с неограниченной ПЖ. Это связано с поздним разделением у них половых и соматических клеток.

     Система СК гидроидов состоит из больших СК, т.н. I-клеток, которые дают клетки- предшественники: малые i-клетки, нервные, секреторные и др. Обновление организма осуществляется за счет активации СК нейропептидами нейросекреторных клеток [7]. Эти пептиды тормозят развитие гонад и ПС. Цикл бесполых поколений обычно заканчивается переходом последнего в половую особь. При этом число I-клеток увеличивается, часть их превращается под влиянием гонадотропных нейропептидов в половые, происходит активный рост репродуктивных органов, созревание гамет, снижение способности СК участвовать в обновлении других тканей и старение. После размножения организм обычно  гибнет. Однако у некоторых видов губок, гидр, олигохет, полихет и др. при голодании, охлаждении или изменении концентрации СО₂  в среде возможен обратный переход от полового (стареющего) состояния в бесполое с последующим обновлением организма за счет СК [4,23]. При этом блокирование СК нейропептидами снимается, а ПС подавляется [7]. В этих условиях можно продлевать жизнь организма неограниченно долго [4,23]. Так, гидры Hydra fusca и H.pirardi при температуре 19⁰С неограниченно долго почкуются (наблюдение 14 лет), а при 8⁰С все полипы вступают на путь гаметогенеза, происходит их быстрое старение и гибель [4]. Если стареющих гидр вновь перенести в среду с 19⁰, то гаметогенез немедленно прекращается, начинается гистолиз гамет и возобновляется почкование.

     У организмов с разделением половых и соматических клеток в ранней стадии развития удается существенно задержать старение и продлить их жизнь.

       Удаление у сверчков прилежащих тел, вырабатывающих ювенильный гормон, ответственный за ПС, вдвое продлевало их жизнь.

     Жизнь лососей после кастрации продлевалась в 4 раза. Отрезание цветков и удаление плодовых тел у монокарпических растений в несколько (иногда в десятки) раз увеличивает их ПЖ.

       Нематода C.elegans имеет 959 соматических и около 2000 половых клеток (ПК). Удаление у неё зрелых ПК или гонад не влияет на старение и ПЖ. Однако при удалении первичных ПК (половой линии) установлено 2-кратное увеличение ПЖ [30]. Объясняют это тем, что половая линия является источником рост- подавляющего сигнала, аналогичного инсулин-подобному фактору 1 (IGF-1) у млекопитающих. Исключение этого фактора, как считают, способствует замедлению развития, старения и увеличению ПЖ. При этом рост взрослой особи продолжается до гигантских размеров.

     В опытах на мышах создавали дефицит IGF-1 с помощью введения гормона роста (СТГ). Животные жили значительно дольше, при этом наблюдались многочисленные эндокринные нарушения и аномалии развития. Введение малых доз СТГ взрослым людям способствует замедлению возрастных изменений, а  полугодовая СТГ-терапия 60-80-летних людей вызывает эффекты омоложения и уменьшение биологического возраста на 15-20 лет.

    Известно, что самки млекопитающих живут дольше самцов. Однако при изменении ПДМ изменяется и ПЖ животных. По данным работы [22], кастрация крыс-самцов в 1-й день после рождения вызывала 2-кратное продление их жизни, а неонатальная андрогенизация самок направляла их половое развитие по мужскому типу и приводила к сокращению жизни. Аналогичные воздействия после критического периода не изменяли ПЖ животных.

    Для продления жизни человека такой способ неприменим.

Вывод. С целью РПЖ у млекопитающих и человека можно задержать процессы развития, ПС и старения снижением основного обмена (см. ниже).

2. Возможности использования стволовых клеток

       Прогресс в изучении СК связан с успехами клеточной трансплантологии при лечении большого числа заболеваний, а также с проблемами старения, омоложения и бессмертия [15].

     Последние 30 лет  исследуется “омолаживающее” действие эмбриональных СК  (ЭСК) и тканей. Сотни клиник в мире сообщают о “потрясающих” результатах замедления старения и омоложения людей. Создаются банки СК человека как начальный этап борьбы со старением.

      Практическое применение клеточной терапии с целью омоложения известных знаменитостей предпринимались швейцарским врачом П.Нихансом. В их организм он вводил гомогенаты из эмбриональной ткани. Многие пациенты и он сам пережили 90 лет, однако они старели также, как и простые смертные.

       В нашей стране эта практика применялась для омоложения крупных политиков и ученых. Многие из них также доживали до 90 лет. Одной инъекции хватало на 2 года. Оказалось, что ЭСК являются мощным фактором мобилизации и стимуляции резервных сил организма. Наблюдения над “омоложенными” людьми показывают, что они доживают до своей максимальной продолжительности  жизни (ПЖ) и умирают от известных заболеваний, сопровождающих старение. В истории также известно, что многие “эксперименты по омоложению” людей и животных оканчивались неудачей. Подробный анализ этого способа показывает: периодичность (1-2 года) и выбор дозы инъекций СК зависят от возраста пациента; после введения СК происходит резкая активация резервных сил, излечение от болезней, улучшение здоровья с признаками омоложения; при частых инъекциях ускоряется обновление и старение организма, причем, у старых старение ускоряется больше, чем обновление. Ярким примером является сам основатель этого метода Броун-Секар, который прожил 5 лет после начала омоложения.

     В 1990-х годах  в нашей стране несколькими испытателями проводились опыты по омоложению животных (по сообщениям научно-популярных изданий). Старым мышам вводили клетки мышиных зародышей. Подопытные животные становились моложе на 2-3 мес, у них начинала расти гладкая шерсть, повышались тонус мышц, физическая подвижность и половая активность, улучшался газообмен и другие показатели. Аналогичные опыты проводились и ранее. О длительности жизни животных обычно не сообщается.  В отдельных работах есть попытки продлить жизнь животных, воздействуя на СК.

      Несмотря на эти успехи, реально не наблюдается существенного замедления старения, омоложения и РПЖ человека. Неудачи в этих направлениях связаны с односторонними представлениями о природе старения.

     Общебиологический подход к изучению старения позволяет объяснить место СК в этом процессе [13,15]. Известно, что биологическая регенерация тесно связана со способами размножения, половым и бесполым. В цикле развития многих видов беспозвоночных (губок, кишечнополостных, червей и др.) с чередованием поколений бесполые особи постоянно обновляются за счет СК и старение у них отсутствует. После деления полихет, олигохет на  фрагменты  происходят  увеличение числа СК, их миграции и трансдифференцировки в системе СК и формируются новые особи, которые бывают всегда моложе родительских.

     В исследованиях по продлению жизни с помощью СК обычно не поднимается вопрос о причине старения организма. Проведенный нами анализ применения СК для замедления старения млекопитающих показывает, что причина их старения  связана не со СК, а с тем, что СК запаковываются старым микроокружением, снижая свои функции обновления организма.  Вопрос о воздействии на микроокружение СК недостаточно исследован. Нами изучаются механизмы упаковки клеточных структур во время развития и влияние их на старение и ПЖ организмов.

     Предполагается, что в структурах, где упаковки содержат разделитель клеточных элементов, он является субстратом старения. Применяемое для замедления старения воздействие включается в момент ослабления разделителя до начала распада упаковки. Возможно и искусственное ослабление разделителя с помощью клеточной терапии с применением эмбриональных СК и восстановление упаковки. При этом существует возможность включения части стволовых клеток, которые находятся в состоянии покоя. Положительные и отрицательные результаты воздействия голодания на замедление старения могут объясняться этим механизмом. Если в результате голодания ослабляется разделитель и происходит редукция упаковки без ее разрушения, а затем возникает регенерация на основе СК, то возможен положительный эффект. Как правило, модель упаковки применима к старению какой-либо  структуры организма. Формирование упаковок по времени связаны с процессами развития, роста организмов и уровнем метаболизма. Поэтому радикальным способом замедления старения у всех видов представляется периодические состояние гипобиоза [16] с последующей активацией процессов организма [17] (см. ниже).

           3.   Замедление обмена веществ

      Во многих опытах на беспозвоночных было показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или повышения в среде концентрации СО₂ удается снизить обмен веществ, задержать ПС и старение организма [4,16,23]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК от старого микроокружения. При отмене воздействия организм обновляется за счет СК [15]. Такое воздействие позволяет в десятки раз увеличить ПЖ одноклеточных, гидр, планарий, олигохет, полихет, насекомых и др. [4,12,13,23]. Так, с помощью голодания удавалось продлить жизнь планарий Dugesia tigrina в 25 и более раз [12]. Подобные данные известны из опытов по регенерации тканей животных разных систематических групп [13].

    Многие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируются. При этом подавляется ПС и образование гамет, разрушаются старые клетки, а новые ткани образуются за счет СК. При полной редукции тела первой разрушается половая система, а последними гибнут СК. Электронно- микроскопические исследования показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых.

    Т.о., подавление ПС устраняет как старение тканей, так и факторы, блокирующие СК; при частичной редукции тела ПС и старение замедляются, разрушение тканей способствует активации СК в обновлению организма.

     Выводы. У некоторых беспозвоночных можно исключить причину старения, переводя половой организм в бесполый с неограниченной ПЖ. Это связано с поздним разделением у них половых и соматических клеток. У разных видов имеются свои особенности половой дифференцировки организмов. С помощью голодания, охлаждения, изменения в среде концентрации СО₂  у них удается снизить обмен веществ, задержать ПС, старение и продлить жизни в несколько раз. Удаление первичных половых клеток в раннем развитии приводит к РПЖ и омоложению (нематод) с неограниченным ростом и отклонениями в развитии.

        Для замедления старения, повышения самообновления и РПЖ млекопитающих и человека необходимо снизить основной обмен. Использование ростовых факторов и СТГ изучается.

              4.  Видовые возможности РПЖ

        Старение – видовой признак. Рассмотрим возможности увеличения МПЖ у разных видов, классифицируя их по группам с характерными особенностями старения.

 Короткоживущие виды. Организмы многих видов от клонов одноклеточных до млекопитающих имеют ПЖ, соизмеримую с годом. Скорость их старения и способность к обновлению может изменяться в широких пределах в зависимости от изменения внешних, особенно сезонных, условий обитания, изменения биоритмов, от способов и возможности размножения и других причин. При этом для выживания этих видов ПЖ организмов  изменяется в интервале между двумя границами видовой ПЖ (ВПЖ): нижняя граница ВПЖ определяется средней ПЖ короткоживущей группы особей с минимальным периодом ПС и способных обеспечить необходимую численность организмов для выживания вида; верхний предел ВПЖ определяется средней ПЖ достаточного количества долгоживущей группы особей, способных пережить неблагоприятные (сезонные) условия и сохранить  необходимую численность для выживания вида. Т.о., популяция реагирует на внешние условия изменением ПЖ организмов в интервале ВПЖ и изменением функции размножения. Хотя ПЖ организмов в природе определяется в основном гибелью от внешних условий или болезней, особи короткоживущей группы стареют быстрее долгоживущей. Можно считать, что особи, достигающие предела МПЖ в своей группе, погибают именно от старости. Для короткоживущей группы популяции организмов этот предел меньше, чем для долгоживущей, и может быть значительно увеличен в пределах интервала ВПЖ за счет замедления старения. У многих видов организмов заложены видовые механизмы замедления старения путем изменения уровня обмена, экспрессии генома, функции размножения  и др. Для долгоживущей группы популяции эти механизмы обеспечивают верхнюю границу ВПЖ и возможность РПЖ за видовой предел.

      Организмы многих видов могут преодолевать предел МПЖ в экстремальных условиях: голод, отсутствие воды, холод, жара и др. Это характерно для всех беспозвоночных и позвоночных, ПЖ которых меньше года, и для гетеротермных животных, в т.ч. млекопитающих, у которых при указанных воздействиях снижаются температура тела и обмен веществ. При этом старение резко замедляется и ПЖ может увеличиваться многократно [16].

Продолжение и полный текст см. на

ПРОБЛЕМА  “РАДИКАЛЬНОЕ  ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ”

                           Чернилевский В.Е.

Представлено современное состояние проблемы, из которого следует, что существующие подходы являются недостаточными для её решения.
Предлагаются новые подходы, которые изложены в серии работ автора.

Ключевые слова:  радикальное продление жизни,  гипотезы старения 

Продление жизни - проблема всех времен и народов. В эволюции эта проблема появляется именно у человека. Осознавая бессмертие живой природы за счет размножения смертных организмов и обладая инстинктом самосохранения и выживания, человек всегда пытался разрешить это противоречие жизни и смерти.

     Проблема радикального продления жизни (РПЖ) имеет значение только для человека как вида и существовала всегда. К средствам сохранения молодости, здоровья и достижения сверхдолголетия человечество во все эпохи проявляло повышенный интерес. Поиски этих средств предпринимались в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки. Следы этих поисков теряются в глубине веков и восходят к древнейшей истории. В истории человечества были отчаянные попытки преодолеть видовой барьер созданием эликсиров жизни, омоложения и бессмертия, известен многовековой опыт  применения разных практик и психотехник, школ долголетия, омоложения и бессмертия. Попытки достижения омоложения и бессмертия мы находим в рукописях средневековых алхимиков. Но ни эликсиры жизни, ни философский камень не позволили выдающимся алхимикам самим прожить дольше 100 лет. Сверхдолгая жизнь людей, упоминаемая в древних книгах, видимо преувеличена, так как археологические данные свидетельствуют о том, что древние люди жили не дольше современного человека. Видовой предел продолжительности жизни (ПЖ) не был преодолен. Достоверно научно доказано, что отдельные люди в последние столетия доживали до 130 лет.

    Имеется много гипотез старения, накоплен огромный экспериментальный материал по биологии старения и продления жизни. Однако успехи по РПЖ человека остаются весьма скромными.

     В конце 19 века, в связи с работами А.Вейсмана (Почетный член МОИП), в биологии возникает наука о природе старения. В исследованиях омоложения и старения участвовали  выдающиеся биологи того времени. Было выполнено много экспериментальных исследований по продлению жизни на беспозвоночных  животных. По результатам этих опытов  получены важные теоретические выводы о природе старения.

 Далее начинаются систематические исследования по продлению жизни млекопитающих и человека. За 100 лет накоплен огромный материал по биологии старения, однако решению основной задачи геронтологии - продлению жизни посвящено менее 1% работ, в которых получены данные о влиянии различных факторов на ПЖ человека и животных. Наибольший вклад в увеличение средней ПЖ (СПЖ) населения некоторых стран оказали социальные факторы, экологические условия и достижения медицины, что не связано с замедлением старения, так как при этом наблюдается предел роста ПЖ , который почти достигнут в ряде развитых стран. Некоторые ученые считают, что при огромных затратах излечение основных заболеваний пожилых прибавит примерно 10 лет жизни. То есть мы приближаемся к концу медицинского прогресса в продлении жизни и на первое место выходит проблема разработки средств и способов радикального воздействия на сам процесс старения.

 Многие известные средства увеличивают СПЖ  животных и человека. При этом максимальная ПЖ (МПЖ) не увеличивается. Это говорит о том, что эти средства направлены на коррекцию возрастных изменений, то есть на следствия старения. Во многих опытах по продлению жизни использовались различные линии короткоживущих лабораторных животных с известными, наследственно закрепленными, заболеваниями. Если средство эффективно при этих заболеваниях, то СПЖ  животных увеличивается, не затрагивая процесс старения. Таких опытов большинство. Подобные ошибки приводят  к противоречивым результатам у разных авторов. Некоторые воздействия вызывают признаки омоложения человека и животных, при этом  МПЖ  не увеличивается или даже уменьшается. Преувеличенные прогнозы иногда связаны с перенесением результатов по продлению жизни животных на человека.

    Экспертный анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований, представленный ведущими геронтологами мира, показал, что большинство экспертов считает возможности увеличения МПЖ человека нереальной задачей. Этот прогноз основан на фактах о том, что нет доказательств увеличения МПЖ лабораторных животных, а также увеличения потенциала ПЖ человека с древнейших времен.

   В Вестнике Геронтологического общества РАН, 2008, №9-10 проводилась дискуссия на тему: почему наука не провозглашает радикальное продление жизни своей целью?  Ответы неутешительны.

 Николай Янковский, член-корреспондент РАН, директор Института общей генетики: “Эта задача может быть достигнута только за счет направленной селекции” (в некоторых странах такая практика осуществляется на человеке).

    Константин Анохин, член-корреспондент РАН, руководитель отдела системогенеза и лаборатории нейробиологии памяти Института нормальной физиологии РАМН: “Это отдельная научная проблема, которая требует особого решения, наука пока не видит этого решения, не видит даже подходов.  Общество, должно знать о реальных достижениях науки в этом направлении, о том, что очень многие вещи за последние годы стали теоретически возможными”.

      Михаил Батин, руководитель Фонда «Наука против старения» и общественной организации «За увеличение продолжительности жизни»: «Это должна быть не просто биотехнологическая программа, а обширная комплексная программа фундаментальных исследований в разных областях науки, которая ставит целью РПЖ. Создание такой программы, с моей точки зрения, сейчас - первостепенная задача, и Фонд этим уже занимается. К созданию этой программы мы привлекаем ученых, работающих в самых разных областях в России, и за рубежом. Ну а выполнять ее должен большой междисциплинарный научный центр, в котором бы работали биологи, генетики, химики, физиологи, психологи, специалисты по когнитивным исследованиям, и финансировать его работу должно государство».

     В Фонде “Наука против старения” участвуют многие известные отечественные и зарубежные геронтологи, предлагают проекты продления жизни и проводится широкое обсуждение.  Подводя итоги этому обсуждению, М.А.Батин  заключает: “Существующие представления и подходы не привели к значительному продлению максимальной продолжительности жизни  (МПЖ) человека. Существующие подходы являются недостаточными для увеличения МПЖ человека и здорового долголетия. Появление новых знаний привело к осознанию необходимости выработки других геронтологических подходов. Мы считаем, что в научном сообществе созрела необходимость создания комплексной междисциплинарной программы по борьбе со старением. Должны быть определены методология разработки, структура программы, принципы взаимодействия участников. Требуется провести критический анализ существующих подходов, идей, предложений”. 

М.А.Батин приводит эти основные современные подходы, предложенные учеными.

 1. ПРИОРИТЕТНЫЙ ПОДХОД

         Поиск маркеров качества здоровья.
Изучение потенциальных различий старения пролиферирующих и постмитотических клеток.
Концентрация внимания исследователей на клеточном ответе на стресс.
Изучение роли иммунной системы в старении.
Использование стволовых клеток.

2. ИНЖЕНЕРНЫЙ ПОДХОД

Подход заключается в том, что, даже не зная фундаментальных причин старения, можно, как считают его разработчики, резко замедлить или даже сделать старение пренебрежимым, осуществляя своевременную «починку» повреждений, накапливающихся в организме.

Примером такого подхода является программа Обри ди Грея SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence – стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами), которая выделяет 7 типов повреждений и борьбы с ними (de Grey et al., 2002):

Восполнение потери клеток. Можно бороться с потерей клеток тремя основными способами. Один из них – «естественное» стимулирование деления клеток. Это подобно тому, как физические упражнения ведут к росту мышечной массы. Другой способ – искусственное введение (например, с помощью инъекций) факторов роста, которые стимулируют деление клеток. Кроме того, возможно внедрение в организм клеток, модифицированных таким образом, чтобы они эффективно делились и восстанавливали потерю клеток.

Исправление хромосомных аберраций. Целесообразно предотвратить хромосомные мутации вместо того, чтобы исправлять их. Способ, который предлагает Обри ди Грей – предотвращение удлинения теломер во всем организме, что остановит канцерогенез, однако приведет к необходимости периодической замены всех стволовых клеток.

Исключение мутаций в митохондриях. Вместо того чтобы исправлять мутации в митохондриях, можно исключить их. Ученые могут сделать копии 13 генов, кодирующихся ДНК митохондрии, и внедрить эти копии в хромосомы ядра.

Избавление от накопления ненужных клеток – жировых, стареющих и некоторых типов иммунных клеток. Можно разработать и ввести препарат, который заставит ненужные клетки «покончить жизнь самоубийством», но не затронет другие клетки. Можно стимулировать адресный иммунный ответ для уничтожения ненужных клеток.

Разрушение внеклеточных перекрестных сшивок. Создание химических веществ, разрушающих перекрестные связи между белками, но не затрагивающих другие химические структуры организма.

Очищение от внеклеточного мусора. Одно из решений — это вакцинация, стимулирующая иммунную систему на поглощение шлаков. Другой подход состоит в использовании небольших молекул для разрушения бляшек-скоплений молекулярного мусора.

Очищение от внутриклеточного мусора. Нужно позволить клеткам расщеплять внутриклеточный мусор на месте, чтобы он не накапливался. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки генов дополнительных ферментов, способных разрушать шлаки, например, позаимствовав их у определенных бактерий.

Ди Грей уверен, что эти меры позволят продлить жизни человека до 1000 лет.

       3. ПРОБЛЕМНО–ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД

      Подход заключается в фокусировке научных исследований на основных проблемах и вопросах биологии старения. Важность данного подхода заключается также в консолидации научного сообщества вокруг дискуссии по ключевым вопросам, в выработке общего понятийного аппарата, в формировании имморталистического мировоззрения (система взглядов, основанная на стремлении максимально отдалить физическую смерть, опираясь на достижения точных, естественных и технических наук).

    Приведем примеры таких вопросов с вариантами полученных ответов:

        1.  Что такое старение?

• Увеличение вероятности смерти по биологическим причинам.

• Реализация программы самоуничтожения.

• Нарушение гомеостаза на различных уровнях организации живой системы в результате возрастзависимого снижения функциональности систем поддержания постоянства внутренней среды.

     2. Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

1. Существует программа старения.

2. Катастрофическое накопление случайных повреждений.

3. Антагонистическая плейотропия (квазипрограмма старения).

4. 1, 2, или 3 в зависимости от вида живого существа.

     3. Каковы механизмы различий ожидаемой ПЖ или скорости старения внутри одного вида и между видами? В результате различий:

• Существующих на разных уровнях регуляции старения (метаболизм, стрессоустойчивость, регенерация тканей и гибель клеток, нейрогуморальная регуляция).

• Возникающих на каждом новом более высоком уровне организации живой системы в ходе эволюции.

• Скорости вступления в репродуктивный возраст.

• Программ антистарения.

• Программ старения.

     4.  Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и МПЖ животных?

• Гормезис (стимулирующее действие умеренного стресса).

• Замедление метаболизма.

• Замедление развития и скорости вступления в репродуктивный период («диапауза»).

• Снижение токсичных факторов.

     5. Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням, или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?

• Да, увеличивают. Нет повода для сомнений.

• Старения самого по себе нет, а есть совокупность патологий.

• Старение есть у всех, а конкретные возрастзависимые заболевания проявляются лишь у части популяции. Поэтому между ними нельзя ставить знак равенства.     

• 6. На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?

  • Вместе с возникновением жизни (начиная с прогеноты).

  • С одноклеточных эукариот.

  • С унитарных многоклеточных.

  • Старение возникает и пропадает в зависимости от вида живого существа.

     7. Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?

• Да, и только.

• Да и не только. Есть тканевой и системный уровни старения.

• Нет. Все определяет системный уровень.

     8. Какова доля генетической обусловленности процессов старения?

• Старение полностью генетически обусловлено.

• Старение обусловлено влиянием факторов внешней среды и стохастическими причинами и в меньшей степени генотипом.

• Среда и генотип в равной степени определяют старение.

• Старение обусловлено переходом преимущественной регуляции и контроля онтогенеза с генетического на системный уровень после вступления в репродуктивный период.

9. В чем причина существования видов с «пренебрежимым» старением?

• Отсутствие у них программы старения.

• Максимизация механизмов стрессоустойчивости при отсутствии давления естественного отбора в пользу ранней плодовитости.

• Такие животные не существуют. ·       Существование у них принципиально иных программ антистарения.

    10. Как репродукция и ПЖ взаимосвязаны друг с другом?

• Существует обратная взаимосвязь ПЖ и репродукции (теории антагонистической плейотропии и одноразовой сомы).

• Когда как. Иногда они взаимосвязаны, иногда – нет. 

• Половые гормоны – один из основных регуляторов программированной клеточной смерти.

Возможны иные ответы. Мы считаем, что данный круг вопросов необходимо детализировать до степени проверяемости в эксперименте. Это дало бы нам возможность сформировать «повестку дня»  нерешенных проблем биологии старения.

 4. КОНЦЕПЦИЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ

Частью проблемо-ориентированного подхода может служить концепция выявления общих закономерностей (предложенная А. Рязановым), основанная на сборе доказанных, верифицированных фактов биологии старения.

Приведём пример такого списка для обсуждения и дополнения:

• Организмы и соматические клетки накапливают повреждения и стареют, а функциональные зародышевые клетки не стареют.

• Вероятность смерти увеличивается с возрастом по закону Гомперца. Кроме долгожителей.

• Для каждого вида существует характерная скорость старения. Вероятность смерти человека удваивается каждые 8 лет. Долгожители – исключение.

• Существуют организмы, которые практически не стареют. У таких организмов вероятность смерти с возрастом не увеличивается.

• Давление естественного отбора уменьшается с возрастом.

• Накопление повреждений в белках с возрастом происходит экспоненциально по одному и тому же закону у всех организмов.

• У различных молодых организмов и в разных органах степень повреждения в белках находится на одинаковом уровне.

• Не существует убедительных данных, показывающих, что употребление антиоксидантов может влиять на скорость старения.

• Не найдено веществ, способных существенно замедлить скорость старения или продлить жизнь млекопитающих.

• Существует корреляция между размером организма и ПЖ. Как правило, чем крупнее, тем дольше живут.

• Внутри вида – обратная зависимость: чем меньше, тем дольше живут.

• Показано, что накопление мутаций в митохондриях сокращает ПЖ, но не влияет на уровень окислительного стресса у мышей.

• Существуют примеры, когда существенное увеличение уровня окислительного стресса у млекопитающих не сокращает ПЖ.

• У мышей не найдены гены, включение или выключение которых увеличивает МПЖ до значения, превышающего МПЖ диких мышей.

• Единственным универсальным способом продления МПЖ является ограничение потребления калорий.

• Вредные воздействия и яды в малых дозах иногда увеличивают ПЖ.

• Существует корреляция между массой тела, скоростью метаболизма, скоростью возобновления белков, концентрацией митохондрий и рибосом. Количество циклов возобновления белков на протяжении жизни одинаково для разных организмов.

• У большинства организмов с возрастом накапливается липофусцин в клетках и тканях.

• Синдром Вернера во многом напоминает старение. Не существует объяснения этого явления.

• Удаление теломеразы не влияет на ПЖ мышей.

• Рак чаще всего сопровождается хромосомными нарушениями.

• С возрастом увеличивается вероятность заболеть раком, болезнью Альцгеймера, диабетом и множеством других заболеваний.

• С возрастом, как правило, падает скорость метаболизма и скорость возобновления белков.

• Нематодам можно продлить жизнь в несколько раз за счет мутаций.

• Старение напрямую не связано с ограниченным количеством клеточных делений.

• С возрастом уменьшается устойчивость клеток к стрессу, и увеличивается вероятность апоптоза.

• Мутации, увеличивающие клеточную устойчивость к стрессу и апоптозу, в ряде случаев приводят к увеличению ПЖ у мышей.

• Регенеративный потенциал стволовых клеток падает с возрастом.

• Самки, как правило, живут дольше самцов.

        5. ОТМЕНА ПРОГРАММЫ СТАРЕНИЯ

       Ряд исследователей предполагают существование программы старения. Необходимо определить эту программу и разработать вмешательства для ее отмены. Тогда отпадает необходимость затрат на поиск и устранение каждого из следствий старения в рамках «инженерного» и «приоритетного» подходов. К примеру, Оловников (Olovnikov, 2007) предполагает, что такая «программа старения» определяется «биологическими часами», работу которых регулируют эпифиз и гипоталамус.  Однако есть вероятность того, что специализированной программы старения не существует, а имеет место устойчивая «квазипрограмма» (Blagosklonny, 2008) или так называемая «антагонистическая плейотропия» (Williams, 1957), когда ключевые гены, контролирующие метаболизм, рост и развитие организма, имеют побочные отдаленные эффекты, обусловливающие старение.

        6. СОЗДАНИЕ ЕДИНОЙ СИНТЕТИЧЕСКОЙ ТЕОРИИ

Создание единой синтетической теории старения в эволюционно- сравнительном аспекте. Единая теория старения должна учитывать множество факторов, важнейшими из которых являются эволюция и сравнительная биология. Формой изложения такой теории может стать, например, набор схем и таблиц, описывающих процессы старения на различных уровнях организации живой материи, для разных типов тканей (пролиферирующих, постмитотических), для разных видов животных с учётом эволюционного аспекта.

          7. МЕТОД ПЕРЕБОРА

Существует предложение провести скриниг 100 000 химических веществ на мышах на предмет их геропротектных свойств (Метод перебора). Авторы этой идеи исходят из того, что простой перебор быстрее приведёт к положительному результату, чем действия, основанные на аналитической работе из-за недостаточного количества знаний и понимания метаболизма человека.

         8. ТОТАЛЬНЫЙ ПОДХОД

При создании комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» Фонд «Наука за продление жизни» исходил из того, что, скорее всего, между всеми перечисленными подходами нет противоречия, и необходимо все их принимать во внимание и подходить к проблеме с разных сторон. Мы также предлагаем рассматривать победу над старением не только как исследовательскую, а прежде всего как технологическую задачу.

Итак, программа «Наука против старения» предлагает тотальный подход, который будет, в свою очередь, включать в себя несколько методологических задач и подходов, реализуемых в программе.

Предлагается их одновременное осуществление:

Разработка новых методологических подходов к исследованию старения и стрессоустойчивости. Очевидно, что прорыв в любой области исследований связан с развитием новых технологий и методологических подходов. Необходимо технологическое усовершенствование исследований старения и стрессоустойчивости с привлечением новых инструментальных и биоинформационных методов наравне с поиском новых модельных систем. Поскольку старение является системным заболеванием, приоритетными должны стать разработки методов популяционных исследований возрастзависимых изменений на уровне целых метаболомов, протеомов, геномов, эпигеномов и физиомов. На данном этапе также необходимо развитие и применение универсального языка для описания установленных фактов, результатов экспериментов, протоколов исследований. В настоящий момент это представляется большой проблемой, поскольку отсутствует общепризнанное определение, как самого старения, так и здорового долголетия и возрастзависимых патологий.

Изучение механизмов старения и стрессоустойчивости у модельных животных. В настоящее время геронтология находится на этапе интенсивного накопления новых данных. На этом этапе необходимо провести инвентаризацию и экспериментальную апробацию всех идей о природе старения, уже имеющихся на данный момент. Наряду с изучением системных изменений (уровней цитокинов, гормонов, метаболитов, поврежденных структур), необходимо уделять особое внимание тканеспецифичным особенностям старения и стрессоустойчивости, а также отличиям старения стволовых, пролиферирующих и постмитотических соматических клеток.

Исследование эволюционных и сравнительных аспектов старения и антистарения. Естественным шагом после выявления новых механизмов старения у модельных животных является поиск их аналогов у человека. Однако не менее важными являются межвидовые сравнения у близких видов, резко различающихся по МПЖ, а также сравнение между отдаленными эволюционными группами для выявления наиболее консервативных механизмов и проявлений старения. Помимо этого, необходимо исследовать различия процесса старения между индивидуумами одного вида, в том числе стохастические (на фоне одинакового генотипа и выровненных внешних условий среды). Данный этап должен закончиться созданием единой теории старения в эволюционно-сравнительном аспекте.

Моделирование процессов старения и антистарения. Полученный на предыдущих этапах огромный массив знаний должен быть подвергнут комплексному биоинформационному анализу, включая: моделирование молекулярных систем регуляции старения (генных сетей метаболизма, систем стресс-ответа, взаимодействия стволовых клеток и их ниш, механизмов нейрогуморальной регуляции); разработку математических моделей возрастзависимого изменения гомеодинамики различных систем организма; создание моделей старения для разных уровней интеграции биосистем (молекулярного, клеточного, органно-тканевого, системного, организменного); математическое моделирование конкретных возрастзависимых патологий.

Выявление ключевых точек для приложения вмешательств. Моделирование процессов старения и антистарения позволит создать подробную концептуальную модель старения, при помощи которой можно будет «кластеризовать» наиболее уязвимые с точки зрения надежности и наиболее доступные для вмешательств процессы и системы. Этот этап должен завершиться созданием дорожной карты отмены старения. Для того чтобы понять, что конкретно необходимо сделать, чтобы победить старение, нужно разбить эту сложнейшую задачу на некоторое небольшое количество подзадач, каждая из которых в свою очередь должна быть разбита на некоторое небольшое количество подзадач. Таким образом, получится многоуровневая структура, описывающая конкретные шаги, которые необходимо предпринять для того, чтобы отменить старение. 

Разработка методов оценки и прогнозирования биологического возраста и эффективности вмешательств. Любые методы вмешательства (генно-инженерные, фармакологические, внешнесредовые) не могут в полной мере применяться в отсутствии методов оценки их эффективности. С этой целью необходим поиск точных биомаркеров старения и методов оценки биологического возраста индивидуума. В конечном итоге потребуется создание систем дифференциальных уравнений, позволяющих предсказывать эффективность тех или иных вмешательств в процессы старения.

Разработка технологий вмешательств в процессы старения и антистарения. Выявление ключевых точек для вмешательств и разработка методов оценки их эффективности позволят вплотную подойти к созданию технологий самих вмешательств, что приведет в конечном итоге к увеличению МПЖ человека при сохранении здоровья.

Таким образом, создание комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» вызвано необходимостью координации индивидуальных усилий различных групп исследователей, которые соприкасаются с различными аспектами старения на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и популяционном уровне в рамках биохимических, генетических, экологических, демографических и медицинских исследований. Реализация тотального подхода позволит осуществить моделирование процесса старения на разных уровнях интеграции биосистем и разработать комплекс практических мер по борьбе со старением.

        Эти материалы изложены в Интернете на сайте Фонда.

    Следует отметить, что в геронтологической литературе все изложенное уже известно также разрозненно в виде теорий и гипотез старения, проектов и программ исследований по старению и продлению жизни, в некоторых из которых это считается РПЖ. Можно повторить слова М.Батина "Существующие представления и подходы не привели к значительному продлению максимальной продолжительности жизни человека".

   Многие ученые Фонда правильно понимают главную связь продления жизни именно с замедлением старения, однако у них нет единого представления о природе старения и даже о понятии Радикальное продление жизни (в 2 раза, до 800 или 1000 лет).

    Проблема РПЖ человека приобретает в мире широкую актуальность. Предлагаются различные программы на получение грантов. Однако в этих программах нет даже научных подходов к решению проблем старения и РПЖ человека, в них нет доказательств реального продления жизни за видовой предел, более того, даются прогнозы продления жизни человека до 800, 1000 лет и вообще достижения бессмертия. В принципе, этого нельзя отрицать, но нужны серьёзные аргументы, доказательства или свидетельства. Проблема старения подменяется болезнями, повреждениями, продление жизни - лечением болезней, починкой повреждений или методами увеличения средней ПЖ до видового предела,  а РПЖ подменяется серией таких методов. Это называется лженаука и авантюризм. Примерами являются выступления проф. ди Грея в Москве, круглые столы на эту тему, программы на ТВ и т.п.  Примерами замены проблемы РПЖ на другую являются: клонирование, криоконсервация, перезагрузка сознания с помощью компьютерных технологий, создание биороботов и некоторые технологии использования стволовых клеток.

     Следует добавить, что разработки средств и методов омоложения и продления жизни ведутся также в сотнях частных фирм и подпольных лабораториях мира. При этом, используются научные, антинаучные  и традиционные подходы. Существуют сотни клиник по “омоложению” людей. Однако люди при этом обычно не живут дольше 100 лет.

     В геронтологии учеными обычно не выдвигается проблема РПЖ, хотя она является главной целю геронтологии. РПЖ связано с преодолением видового предела ПЖ, который определяется, в основном, старением. Таким образом, неудачи РПЖ связаны с невозможностью замедлить старение. Поэтому все исследуют старение. Главное здесь – указать причину старения. Предложено множество гипотез о причине старения. Их объединяет то, что они основаны, в основном, на предположениях авторов, а не на научной методологии. Такие гипотезы, хотя и не отвергаются, но не поддерживаются, поэтому выдвигаются новые. Гипотезы можно объединить в группы: молекулярные (свободно- радикальная, теория сшивок молекул и др.); генетические (теломеразная, повреждений ДНК, мутаций и др.); гипотезы, связанные с нарушением эндокринных, иммунных и других органов; системные и общебиологические. Особенностью гипотез является то, что по количеству их в группе они располагаются в указанном порядке. То есть большинство исследователей предпочитают искать причину старения на молекулярном и генетическом уровнях. Особенностью последних является то, что предполагаемая причина, хотя и приводит к нарушениям, но её невозможно связать со старением всего организма. Такую гипотезу трудно и опровергнуть, т.к. такие нарушения частично имеют место при старении. При воздействии на предполагаемую причину старения ПЖ обычно не увеличивается.

      Многие крупные ученые в различных областях науки, медицины (генетики, иммунологи, физиологи, химики, онкологи, математики, специалисты по стволовым клеткам и др.), но не в геронтологии, как правило, предлагают гипотезы о причине старения, основанные на их профессиональных знаниях и на своих представлениях о старении. В научном сообществе это рассматривается как наука, хотя граничит с лженаукой. Это касается большинства гипотез. Исследования, связанные с “научными” гипотезами, как правило, финансируются. Неудачи в продлении жизни и в омоложении вызывают в мировом сообществе недоверие к геронтологии. Многие серьёзные ученые считают эту проблему несерьёзной, иллюзорной, решение ее невозможно или возможно после всестороннего изучения старения.

    В данной рубрике “Радикальное продление жизни” предлагаются подходы к решению проблемы, основанные на научной методологи.

     Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) организмов разных видов обычно ограничивается видовым пределом, который определяется старением организма, способностью его к самообновлению и внешними условиями. Продление жизни за этот предел будем называть РПЖ.

    С 1974 г. нами проводились  исследования по проблеме “Увеличение видовой продолжительности жизни”. Фактически это были работы по РПЖ. На первом этапе проводились опыты по влиянию различных средств (химических, фармакологических, физических и др.) на ПЖ лабораторных животных. Анализировались результаты опытов по продлению жизни других исследователей, известных в мировой литературе.

    В работе “Способы и средства продления жизни” приводится их краткий обзор. В действительности известно применение несколько тысяч средств и способов.

    По эффективности на процесс старения все способы и средства можно разделить на 2 группы: увеличивающие МПЖ  и увеличивающие только СПЖ.  Наибольший интерес представляет первая группа. Как правило, способы продления жизни относятся к обеим группам, а средства - ко второй группе.

Проведенный анализ показывает, что средства продления жизни (лекарственные вещества, препараты, гормоны, биологически активные вещества, адаптогены, БАДы и т.п.) позволяют поддерживать здоровье, излечивать болезни и таким образом увеличивать СПЖ, но не МПЖ. Способы продления жизни: ограничение питания (голодание), энтеросорбция, снижение температуры тела, сон замедляют старение и увеличивают МПЖ. При этом главным фактором замедления старения является снижение обмена веществ. Указанные способы являются компонентами одного способа - гипобиоза, который используют многие виды млекопитающих в экстремальных условиях. При этом наблюдается РПЖ. Поэтому наиболее перспективным для РПЖ человека является исследование возможности применения гипобиоза, т.е. способа замедления обмена веществ без охлаждения тела, используя резервные возможности и сверхестественные способности человека.

    РПЖ является сложной проблемой. При решении таких проблем обычно используется научная методология.

    Общенаучные методы познания предлагают разработанные и надежные методы и средства для правильной постановки, успешного решения сложных проблем и получения достоверного знания, позволяют оценить недостатки и преимущества используемых методов и приемов познания.

    Основные  принципы  методологии заключаются в следующем.

1. Структура научного знания - это установленные факты, закономерности, принципы - обобщающие группы фактов, постулаты, теории, законы, научные картины мира.

2. Логика и этапы научного познания включают в себя: постановку проблемы, разработку теории, решение проблемы, оценку теории на практике.

2.1. Научная проблема возникает, когда существующее знание не объясняет наблюдаемые факты или процессы и не указывает пути их решения (например старение). Проблема разрешается созданием теории.

2.2. Теория – это система знаний, объясняющих совокупность явлений и сводящая открытые в данной области законы к единому объединяющему началу. Теория строится для объяснения реальности, но описывает идеальные объекты и процессы с конечным числом существенных свойств.

При создании теории проводится анализ фактов, процессов, используются: общие теоретические идеи и принципы биологии, фундаментальные законы природы и естественно-научная картина мира; категории и принципы философии; методы научного познания.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: интуиция, абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы. Методологические принципы облегчают построение структуры теории и ограничивают произвол исследователя.

    Предварительно строится схема, идеализация процесса, выделяются факты, играющие в нем решающую роль, создается  упрощенная модель реального процесса. Одним из способов сведения сложности к простоте в теории является отсечение избыточной информации (принцип “Бритва Оккама”).     

    Теория опирается на систему эмпирических фактов. Опытные данные обычно не раскрывают сущность явления, требуется их систематизация и обобщение. Индукция позволяет путем повторного опыта, анализа и сравнения явлений выделить их общие существенные свойства, классифицировать и вывести общее (индуктивное) суждение, гипотезу, на основании которой исследуются факты. В дедукции считается истинным суждение, выведенное логически из принятых аксиом, общенаучных принципов, постулатов и законов. В них уже обобщены многие известные факты. Для систематизации фактов должно быть принято минимальное число принципов и законов, объясняющих максимальное число фактов. Здесь связи между процессами одного класса являются более достоверными, т.к. они основаны на объективных законах, т.е. опытные данные можно считать фактами, эмпирическим знанием, которое позволяет выводить следствия, предсказывать события и является базой для теории.

2.3. Решение проблемы. В основе теории должен быть заложен общий закон или исходный принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении проблемы старения - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. При отсутствии такого закона мы ранее применяли общебиологический подход (дедукция), используя известные законы теоретической биологии, которые представляют целостную научную систему, основанную на единстве биологической формы движения материи, общности происхождения и системной организации живого. Система биологических законов подтверждается логической связью между ними и обобщает эмпирическое знание. Это позволило нам ответить на вопрос с чем связано старение и самообновление организмов, а сущность этих процессов следует выводить из сущности жизни.

    В работе “Методологические аспекты проблемы старения” рассмотрены проблема сущности жизни, законы живой природы, основанные на самоорганизации живой природы и развитии живого, природа самообновления и старения организмов. Сформулированы Основной закон биологии и Всеобщий закон существования бытия.    Согласно методологии, анализ любых явлений и процессов производится сверху вниз: вид – организм – клетки – молекулы, но не наоборот.

     Решение проблемы РПЖ начинается с постановки задачи.

Возможно множество подходов к решению задачи РПЖ (правильных и неправильных). Однако все они сводятся к двум. Так как РПЖ организма определяется самообновлением, старением (эндогенные причины, 1 группа) и внешними условиями (2 группа). Изучение 1-й группы можно проводить при постоянных внешних условиях, упрощая решение задачи.

2-я группа подходов применяется к организмам одного или разных видов, ПЖ которых существенно зависит от внешних условий. Подходы к РПЖ  2-й группы, связанные с внешними условиями, подробно рассмотрены в работах “Проблемы гипобиоза и продления жизни” и “Участие биоритмов в процессах развития и старения”. Анализ связи увеличения ПЖ с внешними условиями организмов всех систематических групп проводится согласно методологии, используя общебиологический подход. Приводятся способы РПЖ организмов и человека.

1-ю группу подходов можно разбить на две, связанные с самообновлением и старением. Эти две группы исследуются отдельно, а затем объединяются. Главной и общей задачей для РПЖ здесь являются воздействия, направленные на замедление старения и на самообновление организма.

В статье “Роль стволовых клеток (СК) в самообновлении организмов и возможности продления жизни” на основе анализа последних достижений в изучении СК и общебиологического подхода к проблеме старения рассмотрены перспективы продления жизни организмов. Делаются выводы о том, что неограниченная ПЖ организма связана с бесполым способом размножения и может быть достигнута у некоторых беспозвоночных; СК не имеют внутренней причины старения, выполняют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. У млекопитающих под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются функции СК и снижается самообновление организма. Поэтому в 1-й группе подходов и вообще в проблеме РПЖ главное внимание уделяется изучению природы старения.

Такой вывод совпадает со мнением большинства ученых. Однако далее при решении проблемы старения их мнения расходятся, т.к. они используют самые низшие методологические приёмы: предположение, мнение и интуицию. В результате – сколько мнений, столько и гипотез, не связанных между собой. Многие пренебрегают методологией и судят о ней как о философии и не науке.

Применяя научную методологию, всё множество гипотез можно заменить на два принципа: старение и нестарение, стареющие организмы и нестареющие, и сразу указать на причину старения. Затем следует изучать с чем связана причина старения. При этом нет необходимости в гипотезах.   

 При изучении природы старения (1-я группа подходов) мы подходили с самых общих позиций, т.к. старение (как и жизнь, время, материя, пространство и подобные категории) относятся к предельным понятиям науки. Поэтому причину старения следует выводить в первом приближении из категории жизнь, а далее – из существования материи, мироздания (подробно см. в статье “Методологические аспекты проблемы старения”). Анализ процесса старения организмов всех систематических групп изложен в статье “Общебиологический подход к изучению природы старения”.

Подходы 1-й и 2-й групп исследованы в основной работе “Радикальное продление жизни. Подходы к решению проблемы”. С общебиологических позиций рассмотрены причины и особенности старения, са­мообновления и возможности РПЖ организмов разных видов и человека. Приводятся доказательства РПЖ организмов разных видов. Для РПЖ че­ловека предлагается способ гипобиоза в чередовании с расширением резервных воз­можностей организма. Рассмотрены достижения РПЖ, омоложения и бессмертия в духовных традициях Востока и возможности их применения для РПЖ современного человека.

В других представленных работах подробно исследованы ключевые вопросы, относящиеся к данной проблеме, и используются в основной работе. 

Проблема Бессмертия связана с Всеобщим законом существования бытия, с применением особых методов и духовных практик, выходит за пределы традиционной науки, поэтому на данном сайте материалы не размещаются.

                                                     2010 г

            РАДИКАЛЬНОЕ  ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ

                 АВТОР  И  ВЕДУЩИЙ  САЙТА 

        ЧЕРНИЛЕВСКИЙ  ВАЛЕРИЙ  ЕВГЕНЬЕВИЧ

Старший  научный  сотрудник  Лаборатории геронтологии  Московского государственного медико-стоматологического университета

Председатель Секции геронтологии  Московского общества испытателей природы (МОИП) при Московском университете  им. М.В.Ломоносова

Член  Совета  МОИП    www.moipros.ru

Научные интересы: Изучение природы старения и самообновления, Омоложение, Радикальное продление жизни, Бессмертие

Уважаемые друзья Liveinterneta, первой проблемой на пути к Бессмертию является Радикальное продление жизни за видовой предел. Этой проблеме посвящён настоящий сайт.

Разделы сайта:

ПРОБЛЕМА "РАДИКАЛЬНОЕ ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ"

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ СТАРЕНИЯ. ПРОИСХОЖДЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ЭВОЛЮЦИИ

РАДИКАЛЬНОЕ ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ. ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМЫ

НОРМАЛЬНОЕ СТАРЕНИЕ

ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СТАРЕНИЯ

РОЛЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В САМООБНОВЛЕНИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

РОЛЬ БИОРИТМОВ В ПРОЦЕССАХ РАЗВИТИЯ И СТАРЕНИЯ

СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

ПРОБЛЕМЫ ГИПОБИОЗА И РАДИКАЛЬНОГО ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

Секция геронтологии МОИП

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОЦЕССА СТАРЕНИЯ. ПРОИСХОЖДЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ЭВОЛЮЦИИ               

                     В.Е.Чернилевский

Доклады МОИП №41. Секция геронтологии. М., 2008. С.70-82

     
       Предложенный нами ранее общебиологический подход к изучению   старения позволил установить, что происхождение и причины старения    организмов связаны с сущностью жизни [5]. Несмотря на многие теории дать определение сущности жизни, этот вопрос в биологии остается открытым. Это связано, в основном, с применением разных подходов к проблеме, а часто являются суждением ученого.

В данной работе на основе методологии научного познания рассмотрены подходы к изучению сущности жизни и происхождения старения.

Ключевые слова: методология старения, Основной биологический закон, сущность жизни, природа старения, самообновление

      МЕТОДОЛОГИЯ   ИССЛЕДОВАНИЙ

       Общенаучные методы познания предлагают разработанные и надежные методы и средства для правильной постановки, успешного решения сложных проблем и получения достоверного знания, позволяют оценить недостатки и преимущества используемых методов и приемов познания.

              Основные  принципы  методологии

1. Структура научного знания - это установленные факты, закономерности, принципы - обобщающие группы фактов, постулаты, теории, законы, научные картины мира.

2. Логика и этапы научного познания включают в себя: постановку проблемы, разработку теории, решение проблемы, оценку теории на практике.

2.1. Научная проблема возникает, когда существующее знание не объясняет наблюдаемые факты или процессы и не указывает пути их решения (например старение). Проблема разрешается созданием теории.

2.2. Теория – это система знаний, объясняющих совокупность явлений и сводящая открытые в данной области законы к единому объединяющему началу.    Теория строится для объяснения реальности, но описывает идеальные объекты и процессы с конечным числом существенных свойств.

     При создании теории проводится анализ фактов, процессов, используются: общие теоретические идеи и принципы биологии, фундаментальные законы природы и естественно-научная картина мира; категории и принципы философии; методы научного познания.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: интуиция, абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы. Важную роль в разработке теории играет интуиция ученого. Однако методологические принципы облегчают построение структуры теории и ограничивают произвол исследователя.

      Предварительно строится схема, идеализация процесса, выделяются факты, играющие в нем решающую роль, создается  упрощенная модель реального процесса. Одним из способов сведения сложности к простоте в теории является отсечение избыточной информации (принцип “Бритва Оккама”).    

    Теория опирается на систему эмпирических фактов. Опытные данные обычно не раскрывают сущность явления, требуется их систематизация и обобщение. Индукция позволяет путем повторного опыта, анализа и сравнения явлений выделить их общие существенные свойства, классифицировать и вывести общее (индуктивное) суждение, гипотезу, на основании которой исследуются факты. Логическим приемом здесь выступает абстрагирование – выделение класса процессов, явлений, свойств и отношений, неразличимых между собой с т.з. основного признака и отвлечение от других процессов, связей свойств и отношений. В центре внимания оказываются связи между процессами одного класса. Однако гипотеза в индукции не позволяет получить достоверное знание, а применяется для исключения логических ошибок.

      В дедукции считается истинным суждение, выведенное логически из принятых аксиом, общенаучных принципов, постулатов и законов. В них уже обобщены многие известные факты. В гипотетико- дедуктивной модели выдвигается гипотетическое  обобщение, которое сопоставляется с фактами. Для систематизации фактов должно быть принято минимальное число принципов и законов,  объясняющих максимальное число фактов. Здесь связи между процессами одного класса являются более достоверными, т.к. они основаны на объективных законах, т.е. опытные данные можно считать фактами, эмпирическим знанием, которое позволяет выводить следствия, предсказывать события и является базой для теории.

    Экстремальные принципы представляют обобщение многих фактов. Одним из них является принцип наименьшего действия, позволяющий решать задачу по конечным результатам (дедукция), когда процессы глубоко скрыты. Однако здесь надо задать целевую функцию. Этот принцип подходит для живых систем. Из него следуют принципы экономии энергии, оптимальной структуры органов и систем, размеров и пропорций тела и др.

2.3. Решение проблемы. В основе теории должен быть заложен общий закон или исходный принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении проблемы старения - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. При отсутствии такого закона мы ранее применили общебиологический подход [5] (дедукция), используя известные законы теоретической биологии, которые представляют целостную научную систему, основанную на единстве биологической формы движения материи, общности происхождения и системной организации живого. Система биологических законов подтверждается логической связью между ними и обобщает эмпирическое знание [5]. Это позволило нам ответить на вопрос с чем связано старение и самообновление организмов, а сущность этих процессов следует выводить из сущности жизни

ПРОБЛЕМА  СУЩНОСТИ  ЖИЗНИ   

 Решению проблемы о сущности жизни посвящены усилия многих биологов и философов от древности до наших дней. Существуют десятки определений сущности жизни, но нет общепринятого. Наиболее общим считается определение Ф.Энгельса, данное им в “Анти-Дюринге”, 1878 г.: “Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел”. Существенным моментом самообновления является обмен веществ. Ф.Энгельс отмечал недостатки этого определения как биологического закона. Однако здесь важно то, что сущность жизни, как предельное понятие в биологии, выводится не из биологических аксиом, а из общих законов существования и движения материи с помощью философских категорий, в частности диалектики природы. Поэтому это определение отражает общее коренное свойство живого, присущее всем биосистемам. Для перевода формулы Энгельса на общенаучный язык в ней каждое понятие требует особого исследования, причем самым трудным остается вопрос о сущности, причинах и механизмах самообновления, т.е. как живое воспроизводит и поддерживает само себя.       

Живая природа – единая cаморазвивающаяся  система

“Белковые тела”, в современном смысле, - это вся живая природа. На основании закона единства и многообразия жизни она классифицируется на уровни организации биосистем: организменный, видовой, биоценотический, биосфера. Центральное место здесь занимают организмы (единица живого), которые имеют подчиненные подуровни: молекулярно-генетический, органеллы, клеточный, органный. Одноклеточные организмы имеют два первых подуровня. Вид (единица эволюции) по отношению  к  организмам  представляет  собой  видовую сущность или во внешнем выражении – качество. Т.е. имеется единство уровней существования биосистем и их иерархическое подчинение.

На каждом уровне и подуровне происходит самообновление структур, деление клеток, размножение организмов, выживание видов в зависимости от способов их существования и развития с помощью обмена веществ, энергии и информации с окружающей средой. Особенность этого обмена определяется сущностью жизни, т.е. это такой обмен, который направлен на самообновление, размножение организмов и саморазвитие живого. При этом биосистемы сами себя создают и разрушают. Поэтому обмен возможен при самоообновлении систем. Обособляясь от внешней среды, биосистемы на каждом уровне сами создают разные условия окружения. Т.о., условия существования всех подуровней определяет организм путем генетически определенного обмена веществ. Репликация ДНК, обновление органелл происходят в клетке, деление клеток и обновление органов находятся под контролем организма.  Прямое воздействие среды заменяется опосредованным, условия существования создаются, преобразуются и воспроизводятся под ведущим влиянием законов живой природы. Вид, биоценоз, живая природа в целом являются более открытыми системами. Одни организмы, виды служат условиями существования других. Т.о. на уровне живой природы действует всеобщий обмен веществ, энергии и информации. Неживые объекты не обладают таким обменом.

Следовательно, уровни биосистем, обмен веществ, энергии, информации и условия существования можно считать условиями саморазвития живого.

                          ЗАКОНЫ  ЖИВОЙ  ПРИРОДЫ

 В истории развития живого закономерно возникали и исчезали организмы и виды, изменялись условия их существования, обмен веществ, энергии и информации. Однако от возникновения жизни сохранилось одно свойство как общее выражение Основного закона  существования живой материи -  самосохранение, самоподдержание и саморазвитие жизни. Этот Закон выражает бессмертие жизни. Он следует и из закона, который мы обозначим Всеобщий закон существования материи, или закон самосохранения, самоподдержания и саморазвития материи. Этот закон выражает вечное существование материи. Он действует через универсальные законы (сохранения энергии (материи), тяготения, самоорганизации, цикличности и др.) в их единстве. Фактически этот закон отражает Мировой дух философии Гегеля как основы мироздания.

 Все другие биологические законы отражают специфику явлений, но в связи с Основным законом биологии. В каждом законе должны быть указаны две стороны и связи между ними. В Основном законе это, с одной стороны, постоянное самообновление, воспроизведение, размножение биосистем (молекулярных структур, клеток, органов, организмов, видов и т.д.); с другой стороны – средство (условие) осуществления этих процессов – обмен веществ, энергии и информации с окружающей средой, направленный на самообновление. Т.е. самообновление и есть специфический обмен (их единство). Для определения связи между ними следует понять каким именно образом действует основной и другие законы.

Законы в любом процессе и явлении действуют одновременно и выражают единый процесс развития (в нашем понимании – саморазвития). Это обобщено в законах диалектики: "Единство и борьба противоположностей" (источник развития),  "Переход количественных изменений в качественные", "Закон отрицания отрицания".  Согласно диалектике, все события и процессы в развитии любой системы происходят определенным, типичным образом,   они проходят т.н. триаду: событие или процесс (тезис), возникает противоположное событие (антитезис), борьба между которыми (разрешение противоречия) заканчивается отрицанием тезиса и антитезиса и нахождением решения (синтез), которое становится тезисом в следующей триаде. Развитие идет циклически.

В любом законе связь – это отношение двух сторон, которые выступают в единстве, но имеют и различия. Объективной основой связи единства и различия является внутренняя противоречивость всех явлений, процессов развития, старого и нового, обновления и разрушения и т.д. В процессе  развития между ними возникают и разрешаются внутренние противоречия, которые определяют переход от одной ступени к более высокой и воспроизведение собственных условий развития. Основной закон должен проявляться в основном противоречии между эволюционно сложившимся процессом самообновления на всех уровнях биосистем и ими же непрерывно осуществляемым обменом веществ, энергии и информации с изменяющимися условиями внешней среды.

Эти условия на каждом уровне биосистем определяются и ограничиваются другими уровнями. Структура каждого уровня для своего сохранения имеет тенденцию к обособлению, используя низшие уровни, а внешние условия (более высокие уровни) требуют изменения, развития. Так, органеллы и клетки имеют мембраны, сохранение и обособленность вида обеспечивается видоспецифической ДНК,  самообновлением на молекулярно- генетическом уровне вплоть до размножения на организменном уровне. При этом постоянно обновляемые биосистемы более высокого уровня (организм) являются одновременно условиями существования для низших уровней (органов, клеток и органелл). Происходит самосохранение биосистем  и их самоизменение или разрушение.

Единство этих процессов для организма и противоречия между ними определяются и разрешаются видом: для невымирания вида организмы должны сохраняться и в процессе развития изменяться до зрелости. При этом самообновление и изменение структур и обмена (развитие) направлено на достижение организмом зрелости, при которой изменения развития достигают критического уровня. Вступает в действие Закон отрицания: противоречие между старым и новым разрешается размножением, отрицанием, завершением развития, материнский организм отмирает, а его потомство обеспечивает обновление вида. Гибель клеток является сигналом к делению стволовых клеток и обновлению органов. Следующий цикл сохранения и изменения организма (и его подуровней) определяется видом.

Самообновление и обмен в процессе сохранения и изменения организма также изменяются и вступают в противоречие в момент созревания организма. Здесь определяющим является  самообновление вида. Поэтому обмен переключается на процессы, связанные с размножением и становится не в состоянии обеспечить самообновление структур организма, которые ответственны за этот обмен. Противоречие разрешается размножением, созданием нового, обновленного потомства и возобновленного обмена. Связь процессов зарождения потомства и старением родительских особей подробно показана в работе "Радикальное продление жизни. Подходы к решению проблемы".

Особенностью вида является то, что он состоит из разнокачественных организмов со всеми их подуровнями и единым геномом вида, все особи имеют один видоспецифический тип обмена и тождественны по наиболее важным признакам. Эти особенности обеспечивают самосохранение, самоизменение и приспособление вида в разных условиях при взаимодействии с внешней средой, и естественный отбор, т.е. способность к эволюции, неограниченной во времени. Вид становится практически открытой системой. Именно в эволюции проявляется видоспецифический обмен между особями, а также между организмами и средой. Такой обмен способствует сохранению  и  повышению жизнеспособности организмов. Это связано и с усложнением строения организмов, что делает их более закрытыми системами.

Способ существования живой природы состоит в ее непрерывном однонаправленном (необратимом) во времени саморазвитии и самоподдержании, которые обеспечиваются (обратимыми) циклами самообновления и разрушения биосистем вследствие закона циклического развития материи. Длительность циклов мала на молекулярно- генетическом уровне и увеличивается до бесконечности для живой природы в целом. Цикличность процессов основана на биоритмах (БР) на  всех уровнях биосистем, которые во многом определяются обращением Земли относительно Солнца [6]. Система БР организма определяет течение его биологического времени.

Многие характерные черты живого свойственны каталитическим и другим системам неживой природы: обмен веществ, энергии и информации; саморазвитие, саморегуляция процессов, реакции на внешние воздействия, приспособляемость, способность развиваться, существовать, гибнуть и др. Однако их особенностью для живых систем, как и биологических законов, является цель, направленная на выполнение Основного закона и главного критерия живого. Так, отличие обмена веществ, энергии и информации живых и неживых систем состоит в различии носителей жизни, источниках и способах обмена энергии и потоков информации. Эти свойства проявляются в единстве у организмов одного вида, поэтому у каждой особи один (видовой) тип обмена веществ, энергии и информации. Он направлен на самообновление и  на размножение организма для самосохранения вида. Многие законы и принципы молекулярной биологии: закон о направлениях переноса генетической информации, принципы комплементарности и самосборки макромолекул, сохранения генетической информации, закон сохранения структур и др. осуществляются in vitro, но в организмах они направлены на выполнение Основного закона.

Т.о., действие всех законов направлено на самосохранение вида и жизни в целом, т.е. на выполнение Основного закона биологии.

САМООРГАНИЗАЦИЯ  И  РАЗВИТИЕ  ЖИВОГО

Основной закон должен объяснять почему и каким образом происходит самосохранение и развитие жизни. Э.С.Бауэр вывел  (как Основной закон) Принцип устойчивого неравновесия: “Все и только живые системы никогда не бывают в равновесии и исполняют за счет своей свободной энергии постоянную работу против равновесия …”, из которого следовали все законы биологии [1]. Здесь устойчивое неравновесие, т.е. удаление системы от равновесия, является следствием постоянного возобновления термодинамического потенциала, связанного c деформированным состоянием молекул “живого белка”. Хотя это не подтвердилось, анализ данного Принципа показывает, что он может работать на основе циклических сопряженных процессов с обратными связями. Таких сопряженных биохимических процессов сейчас известно много. В этом отношении наибольший интерес представляет изменение молекул в сопряженных реакциях ферментативного катализа. Кроме того, устойчивое неравновесие концентраций разных ионов наблюдается во многих  процессах, например: различие концентраций К⁺ и Na⁺ внутри и вне клеток, неравновесные градиенты концентрации Н⁺ и других ионов в создании электрохимического потенциала, в сопряженном синтезе АТФ и др. Все это не отменяет данный принцип как характерное свойство живого, но его нельзя считать Основным законом. Ценность наследия Э.С.Бауэра состоит  в  глубоком методологическом анализе проблемы сущности жизни. Э.С.Бауэр, в отличие от Ф.Энгельса, для вывода Основного закона не использовал общие Начала науки, хотя применял категории диалектики природы. Поэтому формула Ф.Энгельса абстрактна, но более отражает существенные свойства живого, хотя она не (могла быть) наполнена конкретным биологическим содержанием. Это, конечно, осознавал и Э.С.Бауэр. Поэтому он выдвигает Принцип качественной определенности: в чем общее и в чем основное отличие живого от неживого, хотя это обычный логический прием. Далее он применяет метод обобщающего абстрагирования: обобщенный (совместный) анализ частных законов биологии и всех явлений жизни  с т.з. абстрактно- гипотетического Принципа устойчивого неравновесия (метод индукции). С т.з. Э.Бауэра, он применял метод дедукции, т.к. считал этот принцип истинным, абсолютным. В результате он получает Общий закон как подтверждение этого гипотетического Принципа в качестве Основного закона. Анализ данного Принципа показывает, что устойчивое неравновесие является динамическим (циклическим) и отражает особенность нелинейных процессов в открытых и квазизакрытых системах, т.е. не только в живой, но и неживой материи (например, реакция Белоусова- Жаботинского и др.).

Здесь следует особо отметить, что слабые стороны известных определений сущности жизни заключаются в невозможности объяснить причины саморазвития и самообновления живого. Без этого нельзя применять определения на практике. Так, Ф.Энгельс в “Анти-Дюринге” в качестве сущности живого выводит самообновление, а обмен веществ – существенный момент, но в “Диалектике природы” обмен веществ выдвигается как основа самообновления. Для понимания причины саморазвития живого необходимо исходить из универсальных законов материи: законов сохранения, самоорганизации и цикличности развития материи.

Для всех уровней развития материи характерны 2 фундаментальных принципа: самоорганизация  – неравновесное упорядочивание систем и организация– равновесное упорядочивание, которые взаимосвязаны и цикличны. Эти принципы отражают законы диалектики развития материи. Самоорганизация – это самопроизвольное, не связанное с действием внешних организующих сил, регулярное поведение нелинейной системы. При этом часть свободной энергии системы затрачивается на работу против равновесия (Е), а часть  рассеивается. При увеличении Е степень самоорганизации повышается, система усложняется, становится менее открытой, в ней повышается необратимость процессов. Поэтому в добиологической эволюции саморазвитие  и самоорганизация могли осуществляться в открытых каталитических системах на основе базисной реакции с большим термодинамическим потенциалом [3]. Закономерностями саморазвития этих систем являются: способность увеличения каталитической активности реакции вследствие изменения природы центра катализа; роста интенсивности базисной реакции, степени организации системы и интенсивности потоков информации. При этом имеет место сопряжение базисной и обратной реакции (направленной против равновесия, процесс, аналогичный электромагнитной самоиндукции). Этот автокаталитический процесс идет циклически с затуханием. Самоорганизация подобных систем возможна, но  ограничена кинетическим барьером: рост макромолекул происходит, когда скорость их воспроизведения  превышает скорость распада. Для непрерывного обновления систем необходимо поддержание их далеко от термодинамического равновесия за счет эффективного производства энергии и наличия энергоемких структур, которые при этом распадаются.  Развитие систем может прекратиться, т.е. они “вымирают”, эволюция их ограничена.

Упорядоченная самоорганизация возникает в нелинейных динамических системах, которыми являются гиперциклы (Гц). В начале избыток свободной энергии переводит систему в возбужденное состояние, далекое от равновесия. Далее поведение ее описывается системой нелинейных уравнений. Фазовое пространство системы, координатами которой являются независимые переменные (степени свободы), описывающее динамику системы, можно представить разделенным на области притяжения к различным аттракторам – относительно устойчивым состояниям, притягивающим к себе множество траекторий системы. Одним из аттракторов может быть разрушение системы (апоптоз). Т.о., аттрактор – это цель, направленность процесса. 

Решение нелинейных уравнений встречает значительные трудности. Однако, когда нас интересует конечный результат (отбора, устойчивости и т.д.) применяются достаточно разработанные качественные методы  анализа особых точек: стоки – устойчивые точки, соответствуют стационарным состояниям в открытых системах; седловые точки – система с одним неустойчивым состоянием будет удаляться от этой точки; источник – точка, неустойчивая по всем направлениям; центры, вокруг которых существует множество концентрических траекторий (решений), фокусы и др. Т.о., результат процесса соответствует либо устойчивому стационарному состоянию, либо непрерывно и периодически изменяющемуся семейству состояний.  Стационарное состояние находится вдали от равновесия, и это обеспечивает жизнь системы. Возможно неустойчивое состояние, самопроизвольное возникновение хаоса (саморазрушение системы), а из хаоса появление регулярной структуры, самообновление. Примером самоорганизации во времени является возникновение автоколебаний, автоволн (спиральных, тороидальных, концентрических и др.), которые являются основой биоритмов: биохимических циклов, ритмов структур и деления клеток, системы биоритмов организма, жизненных циклов, популяционных и биосферы в целом.

Нелинейные системы очень чувствительны к слабыми воздействиями и управлению, особенно в точках бифуркации – точках ветвления решений (в онтогенезе – это смена фаз и стадий развития, клеточной дифференцировки и др.). Поэтому в живых системах оптимальным является управление генетической информацией. Анализ особых точек показывает [4], что каталитические системы с линейными или разветвленными цепями неустойчивы, не способны к отбору и самоорганизации, не интегрируют информацию и распадаются. Эти свойства появляются при замыкании цепей в Гц, система приближается к конечному состоянию с регулярными колебаниями вблизи особой точки, демонстрируя пример самоорганизации, связанный с нелинейными процессами. В таких Гц может накапливаться и сохраняться информация для усложнения и эволюции Гц. 

Земля, прошедшая космическую и геологическую эволюцию от температур порядка миллиардов градусов до близких к абсолютному нулю, 4 млрд лет назад обладала полным набором элементов Периодической системы и максимальным разнообразием потенциальных барьеров: механических, химических, электрических, ядерных и др. Эти условия были подготовлены для возникновения жизни. Солнечная энергия трансформировалась в различные формы: круговорот воды, атмосферы, химические реакции, в т.ч. каталитические.

 Для объяснения возникновения жизни с т.з. Универсального закона самоорганизации материи наибольшим признанием пользуется метод М.Эйгена [4]. Предпосылками для самоорганизации рассматриваются сети каталитических реакций в сочетании с механизмами нелинейной обратной связи, обеспечивающими автокаталитическое развитие систем. Молекулы, выполняющие функции “нуклеиновых кислот“ (НК) и обладающие способностью  к  самовоспроизведению, действуют как катализаторы при синтезе молекул, выполняющих функции ферментов, которые катализируют самовоспроизведение “НК“. Возникший Гц обеспечивает непрерывное выживание “НК“ и белков. Т.о. Гц построены из автокатализаторов (циклов воспроизведения), связанных посредством наложенного на систему автокатализа, т.е. основанные на нелинейном автокатализе и являются  нелинейными динамическими системами. Они способны к усложнению в Гц  2-го и более порядков. Т.о. Гц – это принцип самоорганизации и интеграции самореплицирующихся единиц, а возникают Гц вследствие законов самоорганизации и цикличности процессов материи. Шансы на выживание для Гц разных размеров и размерностей примерно одинаковы. В конкуренции среди разных видов Гц преимущество имеют Гц, способные воспроизводить себе подобные, начиная цикл с начала. Это возможно при создании механизма кодированного управления. Среди различных вариантов такого механизма природа создала генетический код и механизм трансляции. Создание его могло происходить в Гц, но при наличии в среде нуклеотидов и аминокислот.

Остается дискуссионной тайна универсальности генетического кода НК и как возникло кодовое соответствие между ДНК и белками.

В работе [2] выявлено образование левых и правых тетрамеров Н₈О₄ почти кипящей воды. 4 млрд лет назад на горячей поверхности Земли на зеркально симметричных цепочках  остывающей воды мог идти синтез хирально чистой органики  (все аминокислоты (АК) в живом веществе левые, а сахара – правые). Первыми должны появиться  АК как более термостойкие. Предполагается, что в капле воды при фазовом переходе образовалась первая цепочка из 4 тетрамеров воды, и случайно оказалась левой. На ней была синтезирована первая  левая АК, которая могла быть связана только с 3 тетрамерами. Следующая АК начинала синтезироваться на 4-м тетрамере цепочки и затем присоединяла к ней вторую, тоже левую цепочку воды, и продолжала синтез на ней.  Так последовательно шел матричный синтез белка. На правых цепочках шел синтез сахаров, которые соединялись между собой остатками фосфата, образуя скелет ДНК или РНК. К нему через сахара присоединялись азотистые основания, образуя нуклеотиды и в конечном итоге НК. В коде их оснований отражалась матрица аминокислот.

В генетическом коде существуют триплетные наборы азотистых оснований – по 3 на каждую АК, поэтому могли реализоваться лишь 20 вариантов известных АК. Из принципов экстремальности следует, что наиболее экономный способ кодировки дают двоичные или троичные коды, т.е. происходит стандартизованная, универсальная, упаковка информации с помощью именно этих кодов. Эти процессы можно наблюдать и в настоящее время. Так известно, что при извержении вулканов образуются тонны органических соединений (АК, сахара, порфирины и др.).

Важной функцией Гц является самосохранение и воспроизведение макромолекул при наличии среди них информационных молекул, которые кодируют эту функцию, при этом информация сохраняется. Среди таких молекул НК обладают свойством самосборки, а катализаторами могут быть пептиды. Поэтому первые репликативные единицы (типа тРНК), видимо, возникли при наличии некоторых видов нуклеотидов и белков-катализаторов и не превышали 100 нуклеотидов. Увеличение точности саморепликации коротких НК требовало наличия катализатора, который должен тоже воспроизводиться по механизму трансляции. Для механизма трансляции достаточно несколько таких единиц, связанных между собой циклически в Гц.  Т.о. Гц явился необходимым условием  для  нуклеации  интегрированных самовоспроизводящихся систем.

По расчетам М.Эйгена генетический код возник 3,8 млрд лет назад. Новая информация в Гц возникает в результате случайного выбора “раз и навсегда“ и самоотбора (а не отбора). Ценность ее при самоотборе определяется повышением устойчивости системы по сравнению с  конкурирующими системами и принципом минимального действия (наименьшими затратами энергии), т.е. информация должна быть закодирована. При этом прежние структуры заменяются новыми после воспроизведения и разрушения системы в последующих поколениях (информация запоминается).

Дальнейшее усложнение Гц возможно при обособлении как функциональных единиц, так и самих Гц.  Эволюция от ГЦ переходит на новый уровень. Это должно привести к новому качеству систем – видам одноклеточных организмов с единым ДНК-геномом и ферментативным аппаратом с высокой точностью репродукции.

Современный генетический код и механизм трансляции могли возникнуть в процессе эволюционной самоорганизации в Гц. Основными этапами образования кода, по М.Эйгену, являются:  репликация РНК в отсутствие ферментов (число нуклеотидов n=60), репликация тРНК (n=100), репликация тРНК с помощью репликаз (n=4500), репликация ДНК с помощью полимераз (n=4.10⁶), репликация и рекомбинации ДНК (n=5.10⁹). Эти этапы связаны с верхним пределом количества информации. У прокариотов превышение информационной емкости (n=10⁴) одноцепочечной молекулы требует участия двухцепочечных матриц и ферментов. Новый предел n=10⁷, установленный механизмом репликации ДНК у прокариотов, не мог быть превзойден до появления генетической рекомбинации, используемой всеми эукариотами.

Источники развития. Онтогенез и филогенез

      Источником  развития в эволюции организмов является противоречие самосохранения (устойчивости, стабильности) системы и свободы выбора. Точность воспроизводства, усложнение и рост организации требует максимальной ценности информации и абсолютной устойчивости системы, т.е. ограничивает свободу выбора и дальнейшее развитие. Противоречие снимается разделением развития на онтогенез и филогенез. Вид, обладая низким уровнем организации и широкими возможностями выбора, обеспечивают неограниченное развитие. А организмы проявляют тенденцию к обособлению от среды с помощью мембран, обеспечивают сохранение и передачу информации. Оставаясь открытыми системами, они для эффективного использования энергии и ресурсов могут существовать при наличии пространственного разделения компонентов в рамках определенных структур, обеспечивающих функционирование, поддержание гомеостаза и обновление организма. Неравновесное распределение веществ и энергии, передвижение веществ против градиента осмотических сил (процессы всасывания, секреции, избирательного поглощения веществ и др.) сопряжены с падением и восстановлением свободной энергии за счет указанных структур. При этом организм может функционировать в более экономичном, чем в стационарном, режиме, включая свои подсистемы попеременно по сигналам о потребности, т.е. активно выбирает и меняет свою информацию. Эволюционный отбор закрепляет такой тип обмена веществ и энергии со средой.

Появление половых процессов

Размножение всех видов связано с универсальным механизмом рекомбинации генома, приводящим к изменчивости потомства – условию для естественного отбора. У прокариот – это конъюгация, трансформация, трансдукция; у эукариот – половой процесс. Важно особо подчеркнуть, что после размножения развитие потомства возобновляется   с  начала. 

Появление  в  геноме  избыточной  ДНК связано с появлением эукариот. В каждый организм заложен видовой геном. Это обеспечивает развитие организмов в любых условиях обитания вида, при этом только часть генома проявляется в фенотипе, а большая часть передается следующим поколениям, совершив при этом рекомбинацию генома.

Отбор в эволюции ценности типов рекомбинации должен привести к мейозу и появлению полового процесса, а также других  важных для выживания эукариот признаков, которые коррелируют с избыточностью генома: длительность митоза, мейоза, развития; размер клеток, скорость метаболизма, устойчивость к холоду, голоду,  засухе и др.

 Первыми организмами на Земле были археобактерии, которые образовали виды почти на каждый элемент Периодической системы, извлекая из них энергию. Растения использовали энергию Солнца, а гетеротрофы – энергию из растений. Аэробные организмы извлекали в 9 раз больше энергии, чем анаэробный способ. Здесь прослеживается усложнение организмов и необходимость гомеостаза, который требует энергозатрат. У бактерий они составляют почти половину своей энергии покоя, у высокоорганизованных организмов - почти всю энергию. В итоге КПД простейших при построении новых структур составляет 75%, а у высокоорганизованных он снижается до доли процента.

Жизненные циклы и половые процессы

Для аэробных организмов возникло противоречие между самосохранением и развитием, которое разрешилось образованием жизненных циклов (ЖЦ) развития. Период ЖЦ определяется числом поколений в ЖЦ и имеет относительно стабильную видовую длительность, ограниченную нижней и верхней границами. Длительность жизни особей определяется периодом размножения и они имеют один генотип. ЖЦ стал единицей развития с большим числом степеней свободы, более жизнеспособным, чем особь. Для решения общих задач ЖЦикла, особи в ЖЦ должны иметь фенотипические различия (аналогично соматическим клеткам животных) для выполнения разных функций. Такая дифференциация особей в ЖЦ происходит при их размножении.

Здесь возникает новое противоречие между развитием и сохранением ЖЦ: как замкнуть и восстановить ЖЦ и зафиксировать его как исходную единицу. Это стало возможным у эукариот при появлении мейоза и половых процессов, полностью восстанавливающих начало развития. Т.о. ЖЦ  после серии бесполого размножения особей (агамонтов)  заканчивается половым процессом. Половой процесс  был закреплен как новый этап прогрессивной эволюции видов.

Появление старения в жизненных циклах

Для вида главное – сохранение структуры ЖЦ любой ценой. Поэтому целью развития ЖЦ является подготовка к половому процессу. Он происходит у половых особей (гамонтов), последних в ЖЦ, которые формируются в процессе “половой дифференцировки” клона клеток. ЖЦ заканчивается в связи с выделением агамонтами в среду “половых веществ”, половым созреванием (ПС) клона, мейозом, редукцией генома у половых особей и их спариванием. Во время ПС появляется старение клона, которое выражается в замедлении делений особей, изменениях в ядерном аппарате и снижении жизнеспособности клеток. ЖЦ разрушается и появляется такой же ЖЦ с другим генотипом.

ЖЦ одноклеточных - более открытая система, и для повышения жизнеспособности возможно его расширение в эволюции, однако для замыкания ЖЦ оно ограничивается относительно небольшими возможностями мейоза у одноклеточных. Это противоречие разрешается появлением колоний одноклеточных. Старение их происходит при ПС колоний. У низших колоний Pleodorina происходит дифференцировка на смертную сому – 4 клетки из 32. Здесь впервые старение появляется внутри колониального организма: после ПС соматические клетки гибнут и колония распадается.

Повторяемость ЖЦ стала возможна разделением соматической части организма и половой (репродуктивной) линии клеток. В колониях семейства вольвоксовых при делении зиготы образуются репродуктивные клетки. Обычно после 32-клеточной стадии колонии происходит образование половых и бесполых репродуктивных клеток, из которых образуются половые или бесполые колонии. Кроме того, образуется несколько сот – тысяч смертных соматических клеток. Этот процесс закрепился “раз и навсегда”.

Колонии создали условия для возникновения многообразия многоклеточных организмов.

У всех видов организмов существуют 2 способа размножения: бесполое и половое, которые представлены разнообразием форм размножения у разных видов.

Для ЖЦ многих видов беспозвоночных характерно чередование нескольких бесполых, морфологически различных,  поколений особей (деление, почкование и т.д.) или фаз развития с метаморфозом (у насекомых и др.), которое заканчивается половым, последним, поколением. Здесь жизнеспособность организмов выше и длительность жизни дольше, чем у одноклеточных.

 ЖЦ высших животных и человека представлен стадиями развития и совпадает с онтогенезом. Это более закрытая система, ЖЦ сжимается в одном организме и создается высокий уровень организации с повышенной  жизнеспособностью, связанной с состоянием информационной устойчивости, которое обеспечивается морфофизиологической слаженностью всей организации системы при участии системы биоритмов организма [6].

Так, прослеживается аналогия с онтогенезом высших животных: бластула, отделение первичных половых клеток от соматических (начало половой дифференцировки организма), старение организма после ПС.

Разделение половых и соматических клеток. Старение соматической части организма

     В теории ЖЦ обычно не обсуждаются важные вопросы: чем объясняется, что ЖЦ начинается с начала; почему бесполые организмы или их фрагменты дают себе подобных; почему половые клетки и зигота дают начало развития, начало ЖЦ, а соматические клетки стареют?

Это можно объяснить наличием т.н. зародышевой плазмы (ЗП) в яйце и зиготе половых поколений организмов, а также в некоторых стволовых клетках (СК) бесполых организмов, и отсутствием ее в соматических клетках [5]. ЗП это совокупность цитоплазматических факторов (в виде гранул), определяющих развитие половых клеток и обособление их от соматических (начало половой дифференцировки организма). У млекопитающих это обособление происходит в эмбриональном развитии. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК, которые дают начало половым клеткам. Т.о. тотипотентность СК (в т.ч. и половых)  обеспечивает начало ЖЦ организмов и передается следующим поколениям, обеспечивая