Стэнли (Стэн) Марш. Часто выступает в роли простака. Как правило, добродушный и трезво мыслящий человек. Обычно пытается выйти из скандальных ситуаций путём поиска логически верного решения. Стэн является резонёром, в образе которого воплотилось альтер эго создателя — Трея Паркера, и часто подводит итог или произносит мораль всей серии.

 Кайл Брофловски. Чвствительный скептик, временами самодовольный и поддающийся влиянию. В образе Кайла фактически воплотилось альтер эго Мэтта Стоуна, который так же, как и герой мультфильма, является евреем по национальности. Однако, в отличие от героя, по своим духовным убеждениям Мэтт — агностик. Как и Стэн, Кайл часто даёт разумную оценку ненормальному поведению окружающих их взрослых, хотя и более эмоциональную и субъективную.

Эрик Картман (Эрик Теодор Картман).
Прототипом этого героя стал Арчи Банкер, вымышленный персонаж некогда популярного в США комедийного сериала «Всей семьёй». Эрик часто является зачинщиком конфликта и задаёт проблематику серии. Он вульгарен, агрессивен, имеет нездоровые садистские наклонности, нетерпим ко всему чуждому, избалован, груб, враждебен и, ко всему прочему, страдает ожирением. Он постоянно оскорбляет Кайла, потому что тот еврей, и Кенни — за его бедность. В то же время, его показные и социопатические манеры часто играют с ним злую шутку: другие ребята презирают Эрика, не понимая, как же его можно терпеть. Во многих частях Картман открыто противостоит остальным трём персонажам. В серии «Гнев еврея» (Passion of the Jew) он основывает неонацистскую группировку. Тем не менее, Картман не раз демострирует свои сверхестественные способности к ведению бизнеса и лидерству. В некоторых сериях он с лёгкостью зарабатывает деньги или склоняет других героев (как детей, так и взрослых) к действиям, которые помогли бы ему добиться собственных целей.

Кеннет (Кенни) Маккормик.
Выходец из чрезвычайно неблагополучной и бедной семьи. Он помешан на сексе и туалетном юморе. Речь персонажа плохо различима, поскольку он носит плотный, прилегающий к лицу капюшон (тем не менее, все его фразы действительно несут смысловую нагрузку). В течение первых пяти сезонов Кенни выступает в роли извечной жертвы, которую, как и полагается, убивают множеством абсурдных (а иногда и забавных) способов. Это происходит из серии в серию, но Кенни чудесным образом возрождается вновь и вновь (существует лишь несколько серий, где он остаётся жив). В конце пятого сезона Кенни погибает по-настоящему, поэтому в следующих частях друзьям приходится искать ему замену: сначала в лице Баттерса, а затем — Твика. Кенни вновь становится одним из главных героев в конце последней серии шестого сезона, и время от времени рок по-прежнему настигает его.C самого начала было задумано, что в каждой серии Кенни будет внезапно погибать каким-либо ужасающим образом. После этого Стэн обычно кричит: «Господи, они убили Кенни!» — а Кайл продолжает: «Сволочи!»

Известно несколько эпизодов, где Кенни так или иначе появляется без капюшона: в эпизоде 402 The Tooth Fairy Tats 2000 мы видим его голым, но со спины; в эпизоде 405 The Super Best Friends видно лицо мёртвого Кенни, но он обрит налысо; в эпизоде 708 South Park Is Gay Кенни опять появляется голым со спины (в душе); в эпизоде 807 The Jeffersons Кенни появляется без капюшона, но в маске; наконец, по предположениям фанатов, именно Кенни разгуливает в кепке и без капюшона в эпизоде 905 The Losing Edge (он выступает в бейсбольной команде под номером 13). Однако, главное появление Кенни без капюшона — это финал полнометражки Bigger, Longer & Uncut.

Тимми. Одноклассник главных героев, прикованный болезнью к инвалидному креслу. Его речь ограничена небогатым словарным запасом, в большинстве случаев включающем только его собственное имя, имя Джимми, кличку его домашнего индюка Габблза, фразу «И властители ада!» и другую разнообразную чепуху. Иногда Тимми произносит и другие слова. Ради шутки ему был поставлен диагноз СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью). Впервые он появился, когда мультсериал уже завоевал популярность, — в начальных сериях четвёртого сезона. Во время шестого сезона Тимми заменял Кенни, подпевая основной музыкальной теме, которая предваряет каждую серию.

Леопольд (Баттерс) Скотч. Заменял Кенни первую половину шестого сезона мультсериала, и хотя в конце шетого Кенни вновь вернулся к неразлучной четвёртке, Баттерс по-прежнему сохранил своё значение. Нервный, простодушный, легко поддающийся влиянию и закрепощённый, но в то же время ироничный и даже проницательный оптимист. Властные и деспотичные родители часто жестоко наказывают его. Обычно Баттерс находит поддержку и/или пренебрежение со стороны Картмана, Кайла и Стэна. Вдобавок ко всем прочим неприятным особенностям, день рождения героя приходится на 11 сентября. «Второе я» Баттерса — профессор Хаос, образ, напоминающий о знаменитом суперзлодее комиксов докторе Думе. Он всюду сеет беспорядок и смятение. Характер героя списан с режиссёра мультфильма, Эрика Стофа. Впервые Баттерс появился в самом первом эпизоде Cartman Gets An Anal Probe, но первую реплику произнёс лишь во втором сезоне; первая серия, где Баттерс играет значительную роль — Two Guys Naked In A Hot Tub (308).

Твик.  Заменял Кенни вторую половину шестого сезона мультсериала. Дёрганный, нервно неуравновешанный человек, который хочет, чтобы его все оставили в покое. Это единственный ребёнок действительно страдающий СДВГ, синдромом, который упоминают в одной из серий, называя его СНВ (синдром нарушения внимания). Трудности, которые испытывает Твик, часто незаметны за блестящим коммерческим успехом весьма добропорядочных родителей — владельцев шикарной кофейни. Первоначально Твик был задуман как главный второстепенный персонаж, хотя появился лишь в 17 эпизоде 2 сезона. Позже Баттерс превзошёл его в популярности и привлёк большее внимание публики, поэтому сейчас Твик играет незначительную роль в мультсериале.