Главную героиню Fallout 4 озвучит Кортни Тейлор, ранее подарившая свой голос Джек из второй и третьей частей Mass Effect . Помимо Mass Effect, Кортни приняла участие в озвучке почти ста игр — от Diablo 3 до The Elder Scrolls Online . Мужскую версию героя сыграет Брайан Дилани, озвучивший Роланда в Halo 4 и Halo 5 . Имена ключевых актеров озвучки раскрыл сценарист Fallout 4 Эмиль Паглиаруло, который опубликовал в своем микроблоге фото с Кортни и Брайаном, сделанное на недавней Е3.

События Fallout 4 начнутся за несколько часов до ядерной войны. Главный герой успевает скрыться в убежище незадолго до ракетного удара, но теряет свою семью. Проведя 200 лет в криогенном сне, он покинет убежище и отправится в путешествие по руинам Бостона, где ютятся немногие выжившие после войны.