Спустя 20 лет в фантастическом мире Санктуарий (Sanctuary) вновь происходят странные события, которые и отражены в Diablo III. В Diablo II: Lord of Destruction были повержены самые ужасные демоны, а зловещий камень уничтожен. Учитывая то, что в те времена люди не доживали до сорока лет, не осталось участников первых двух игр, то есть мир населяли самые обычные представители человечества. Некоторые из отважных героев, которые остались в живых потеряли разум. Поэтому необходимо было найти новых, не менее преданных. Но, к сожалению, для нового поколения события прошлых лет всего лишь миф. Единственный, кто сопровождал героев в первых двух частях и остался в здравом уме - это Декард Каин.
Всех интересует вопрос - куда пропал Архангел Тираэль? Благодаря нему были в Камни Душ заточены Первичные Золы. В последней версии он смог разрушиться могущественный артефакт - Камень Мира, который препятствовал силам Преисподней и Рая попасть в мир Санктуария. Сделал он это потому, что Бейл (Baal), один из Первичных Зол, завладел энергией Камня Мира. Тираэль поднялся на гору для уничтожения Камня, это видел Декард Каин, и после этого пропал. Дальнейшая судьба Архангела неизвестна, существует несколько предположений. Возможно, он попал в плен к силам Преисподней или Рая, а может его повредили частицы Камня и он впал в забытье на два десятка лет. Кроме того, существует мнение, что Тираэль предал Санктуария и встал за сторону зла. Развеять эти сомнения сможет выход новой игры.
Для того, чтобы понять происходящее Декард Каин скитался по свету в поисках информации все эти годы, они пытался собрать некоторые детали, которые смогли бы прояснить картину. Защитниками Камня Мира на горе Арреат были варвары, которые очень гордились возложенной на них миссией. Когда же его поработил Бейл, они не смогли смириться со своим поражением, оставили родину и принялись путешествовать по Санктуарию, стараясь искупить свою вину воюя в благородных битвах.
Что же касается событий новой игры, то они начинается с падения
непонятного рода метеорита, которые упал в Соборе Тристрама. Через образовавшееся отверстие проникают могущественные демоны. Такой поворот событий предсказывала девушка Лих, а именно пришествие Зла в мир Санктуария. По ее словам "тень вновь накрывает наш мир". Поэтому о безопасности можно забыть. Все события будут происходить вокруг Архангела Тираэля. Кроме того, возможно появление председателя совета Небес Архангела Империуса. Скорее всего, одно из Меньших Зол также будет в новой версии. На момент окончания прошлой игры их осталось двое - Азмодан и Белиал.
Относительно этапов игры, то Тристрам придется проходить заново, так как он значительно увеличился в размерах и за этот период был неоднократно разрушен и восстановлен. Как и в предыдущих играх, история подразделяется на действия. В каждом последующем этапе игрок попадает в другой город, встречает неигровых персонажей и выполняет задания. В начале всех действий проигрывается мультфильм, из которого можно понять о событиях в игре.
В Diablo III будет завершена сюжетная линия. Но лишь на данном этапе. Новую линию уже начали разрабатывать. Это подтвердил вице-президента компании по сюжету Крис Метзен. По его словам он уже знает, о чем будет продолжение, и как будут развиваться события в последующей версии.