Острые лейкозы. Периоды заболевания, этапы и принципы лечения.
В течении острых лейкозов выделяют первый острый период (дебют или манифестация), ремиссии и рецидивы. Клиническая манифестация опухоли происходит, когда ее масса составляет 1012 клеток. Насколько длителен предклинический период заболевания, неизвестно. Косвенно о темпах развития острого лейкоза могут свидетельствовать данные, получаемые при анализе химеризма после трансплантации костного мозга от донора реципиенту разного пола. Период от момента получения нормальных показателей при FISH исследовании на Х и Y хромосомы (0-3%) до обнаружения высокого процента клеток реципиента (более 3%) составляет 1,5-4 месяца [3]. Определенные симптомы болезни (например, анемический синдром) могут появляться задолго до диагностики острого лейкоза. Установив данный диагноз и определив вариант заболевания, начинают химиотерапию. Следует подчеркнуть, что практически никогда нет необходимости в день поступления пациента начинать индукционное лечение. Прежде всего, следует установить как можно более точный диагноз (не только лимфобластный или миелоидный вариант острого лейкоза, но и их морфологические подтипы, обязательно получить материал для иммунофенотипирования, цитогенетики), подготовить пациента к проведению индукционной терапии. Как правило, на предварительные этапы обследования и подготовки уходит 1-3 дня. Но ни в коем случае не рекомендуется откладывать начало химиотерапии на более долгий срок.
Основополагающими принципами химиотерапии всех злокачественных опухолей человека, в том числе острых лейкозов, являются: 1) принцип дозы-интенсивности, то есть необходимости использования адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов; 2) принцип использования сочетаний цитостатических средств с целью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности; 3) принцип этапности терапии [105, 166, 332].
Как в эксперименте, так и в результате клинических исследований было доказано, что снижение дозы препаратов на 20% в программах химиотерапии ведет к уменьшению эффективности лечения на 50% [304]. Также известно, что увеличение дозы в 2 раза при лечении опухолей с высокой фракцией роста сопровождается 10-кратным увеличением гибели опухолевых клеток. Использование сочетаний цитостатических препаратов еще более повышает процент гибели опухолевых клеток. Например, число детей, излеченных от острого лимфобластного лейкоза, увеличивалось в линейной зависимости по мере изменения числа используемых цитостатических препаратов с 3 до 7. В связи с этим в настоящее время принцип дозы-интенсивности дополнен таким понятием как “суммации интенсивности дозы”, что отражает влияние множества эффективных и дозоадекватных воздействий на исход терапии злокачественных опухолей [105, 332].
Современная химиотерапия острых лейкозов создавалась эмпирическим путем, по мере появления новых цитостатических препаратов и исследования эффективности их сочетаний, а также основывалась на законах, разработанных в экспериментальных моделях. Во-первых, мышиная модель лейкоза позволила найти закономерность между временными интервалами, способом введения цитостатических препаратов и появлением клонов лейкемических клеток, устойчивых к воздействиям данных препаратов. Иными словами, было доказано, что вероятность появления резистентности опухолевых клеток повышается при длительном применении лекарственных средств в низких концентрациях и может быть снижена, если повторно использовать импульсные более высокодозные программы. Во-вторых, появление устойчивости к химиотерапевтическим воздействиям напрямую связано с объемом опухолевой массы. Математическая модель Голди-Гольдмана определяет прямую взаимосвязь между увеличением уровня спонтанных мутаций (соответственно, вероятностью появления резистентных клонов) и объемом опухолевой массы. При химиотерапии исчезают клоны лейкемических клеток, чувствительных к применяемым цитостатическим препаратам, резистентные клетки остаются способными к пролиферации. Инициальное химиотерапевтическое воздействие должно быть достаточно мощным, чтобы максимально уменьшить объем опухолевой массы, и заключается в применении различных по механизму действия лекарственных препаратов с целью влияния на различные по чувствительности лейкемические клетки [332].
Основными целями лечения ОЛ является эрадикация лейкемического клона, восстановление нормального кроветворения и в результате этого достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. Это достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препаратов, которые быстро уменьшают объем опухолевой массы, вызывая глубокую аплазию костного мозга. Именно в период аплазии возникает так называемое состояние клональной конкуренции, когда пролиферативное преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и восстанавливают здоровое поликлональное кроветворение.
Лечение острого лейкоза представляет собой многоэтапный и многокомпонентный процесс. При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии - индукция ремиссии, консолидация, поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции ремиссии (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.
Вторым этапом терапии острых лейкозов является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении острых лейкозов. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. После консолидации (обычно 1-2 курса) следует период противорецидивного или поддерживающего лечения. При разных вариантах острых лейкозах длительность и интенсивность поддерживающей терапии различны, но принцип ее одинаков для всех видов ОЛ - продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.
Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОЛ (лимфобластных, промиелоцитарных, миеломоно- и монобластных) являются профилактика или при необходимости лечение нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. Обычно профилактику нейролейкемии (основной период - 5 интратекальных введений) при острых лимфобластных лейкозах осуществляют в первой фазе индукционного лечения, затем в течение 2,5 лет выполняются профилактические пункции 1 раз в 3 месяца на фоне поддерживающей терапии. При острых миелоидных лейкозах (вариантах M3, M4, M5 и тех, при которых число лейкоцитов в дебюте превышает 30*109/л) основной этап профилактики нейролейкемии проводится за период первых 3 курсов лечения, а затем в течение 1 года поддерживающего лечения выполняются пункции с частотой 1 раз в 3 месяца.
Лечение нейролейкемии осуществляют по общим законам как для лимфобластных, так и для миелоидных лейкозов. Сначала проводят интратекальные введения цитостатических препаратов с частотой один раз в два-три дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения минимум трех нормальных люмбальных пункций. Затем пункции в течение трех месяцев проводятся с частотой один раз в две недели. На этом этапе целесообразно решить вопрос об облучении головы в дозе 2400 рад. После облучения люмбальные пункции выполняют один раз в два-три месяца до двух лет от момента нормализации показателей цереброспинальной жидкости. Краниоспинальное облучение также может быть использовано в программе лечения нейролейкемии, если в момент диагностики нейролейкемии были признаки поражения периферической нервной системы (например, парез нижних конечностей). В большинстве случаев такой вариант облучения приводит к выраженной депрессии кроветворения.
Определение основных клинико-лабораторных понятий и критериев эффективности терапии
Основные понятия и критерии эффективности лечения острых лейкозов разрабатывались параллельно созданию современных программ химиотерапии и, естественно, несколько раз в течение последних десятилетий уточнялись. Существует несколько рекомендаций комитета международных экспертов, посвященных разным гемобластозам – хроническому лимфолейкозу, ОМЛ, лимфогранулематозу, лимфомам [93, 95, 96, 231]. К сожалению, таких работ, посвященных острому лимфобластному лейкозу, нет. Последний пересмотр, касающийся ОМЛ, был осуществлен группой международных экспертов в мае 2001 года и опубликован в конце 2003 года [94]. Эта работа была предпринята для унификации критериев эффективности в клинических исследованиях проводимых в разных странах мира с учетом современных представлений, основанных на данных молекулярных и цитогенетических исследований. К сожалению, следует отметить, что в определении некоторых понятий отсутствует четкость. Например, это касается резистентной формы ОЛ – неясно, после какого числа курсов индукционной терапии - одного или двух - следует относить ОМЛ к резистентной форме.
В нашей стране в течение многих лет используются критерии, созданные американскими исследователями из кооперированной Группы по изучению рака CALGB. [286] и зафиксированные в рекомендациях 1990 года [95]. Мы сочли возможным во избежание ошибочного толкования некоторых определений оставить ранее нами опубликованные критерии с внесением комментариев из новых рекомендаций [94].
Полной ремиссией острого лейкоза принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0*109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100*109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. Следует отметить, что, если процент бластных клеток менее 5, но в пунктате костного мозга выявляются клетки с палочками Ауэра, полная ремиссия не констатируется. По современным рекомендациям международных экспертов, время констатации морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) четко не оговорено. Указано, что ремиссия должна констатироваться после инициального индукционного курса, который может состоять как из одного курса химиотерапии, так и из двух (в зависимости от программы исследования).
Полная морфологическая ремиссия (ПР) подразделяется на три основные типа: 1) цитогенетическая (ПРц), 2) молекулярная (ПРм), 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1*109/л , а тромбоцитов менее 100*109/л (ПРн). Последняя категория оговаривается специально, поскольку по ряду данных, прогноз у таких больных несколько хуже [235]. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких больных полную ремиссию.
Термин “ частичная ремиссия ” или, точнее, “частичный ответ” рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I-II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов. Частичная ремиссия - это то состояние кроветворной ткани, которое не соответствует критериям полной ремиссии, при этом регистрируется значительное уменьшение числа бластных клеток (более 50% от исходного, при этом их процент в пунктате костного мозга не должен превышать 25), нормализация показателей периферической крови с незначительными отклонениями от необходимых параметров (не обнаруживаются бластные клетки, число тромбоцитов не менее 50*109/л, но не более 100*109/л и т.д.).
Резистентная форма острого лейкоза (ОЛ) констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии (обычно это два курса химиотерапии при ОМЛ и две фазы индукции при ОЛЛ). Если после первого индукционного курса процент бластных клеток в пунктате костного мозга составил 5% и менее без полноценного восстановления показателей периферической крови, а после проведения первого курса консолидации процент бластных клеток превышает 5, то в этом случае ОЛ также расценивается как резистентный к проводимой терапии.
Как уже указывалось, нечеткость международных рекомендаций в определении резистентной формы ОМЛ заключается в том, что не указано, после какого курса индукции нужно оценивать резистентность. Указано лишь, что, поскольку в некоторых клинических исследованиях проводят два индукционных курса, следует оценивать резистентность после «блока» индукционной терапии. Важно отметить, что по международным критериям резистентность при ОМЛ можно оценивать лишь через 7 дней после завершения курса полихимиотерапии. Если больной погибает в течение курса химиотерапии и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.
Важно отметить, что при острых промиелоцитарных лейкозах констатация полной ремиссии осуществляется в более поздние сроки (4-5 недель после курса химиотерапии), чем при ОМЛ (3-4 недели после курса). По нашим наблюдениям, при ОПЛ нередко на третьей и даже четвертой неделе лечения в периферической крови (уже после завершения периода агранулоцитоза) определяются так называемые моноцитоидные или бластные клетки. В этот период в костном мозге также насчитывается более 5% этих клеток, а по данным трепанобиопсии описывается развернутая картина острого лейкоза. Через неделю на фоне продолжающегося приема полностью транс-ретиноевой кислоты бластные клетки исчезают, а в пунктате костного мозга определяется нормализация всех показателей. Международные эксперты также рекомендуют проводить пункцию костного мозга через 7-10 дней после завершения прием ATRA, так как в пунктатах, выполненных через 7-14 дней после химиотерапии (у больных ОПЛ часто период аплазии очень короткий), отмечается гиперклеточность и персистенция «бластных клеток».
Ранняя смерть – смерть больного в период индукционной терапии (1-2 курса индукции для ОМЛ и двух фаз индукции – 56 дней - для ОЛЛ). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой, отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается наряду с резистентностью в категории неудач в лечении и объединяет два понятия: 1. Аплазия - смерть больного, пережившего после окончания курса химиотерапии 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2. Неопределенность эффекта – 1) смерть больного в течение 7 дней после завершения химиотерапии; 2) смерть больного в период проведения курса химиотерапии; 3) смерть больного, пережившего после окончания курса химиотерапии 7 дней, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.
Рецидив ОЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5% бластных клеток, но менее 10%, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7-10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7% до 13%), то констатируется рецидив. Ранним рецидив называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через один год от момента достижения полной ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через год и более от момента достижения полной ремиссии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т.д.) даже при отсутствии изменений крови и костного мозга.
Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и должен рассматриваться как появление и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток, то есть развивается вторичная резистентность как следствие опухолевой прогрессии. Внекостномозговые рецидивы (особенно рецидив нейролейкемии) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4-8% случаев при ОЛЛ, гораздо реже при ОМЛ, и чаще всего в скором времени бластные клетки обнаруживаются и в костном мозге. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т.д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.
В настоящее время стало возможным исследовать лейкемические клетки каждого больного с помощью иммунофенотипирования, цитогенетического и молекулярно-биологических методов, и определять индивидуальные маркеры этих клеток. Указанные методы обладают высокой разрешающей способностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка на 103-6 нормальных гемопоэтических клеток), и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. В таблице 5 представлены основные подходы к определению минимальной остаточной популяции опухолевых клеток.
Обнаружение минимальной остаточной популяции лейкемических клеток в период клинически и морфологически доказанной ремиссии определяет эту ремиссию как клональную, то есть лейкемический клон, хоть и в малом объеме, но остается [332]. Клональные ремиссии были впервые описаны Ph.Fialkow и соавт. у больных острыми миелоидными лейкозами [133]. Современные исследования доказали, что в большинстве случаев вероятность развития рецидива у больных, у которых в период ремиссии острого лейкоза, особенно после завершения этапа консолидации, удается теми или иными методами обнаружить в костном мозге минимальную популяцию лейкемических клеток, существенны выше, чем у тех, у кого МРБ не определяется [75, 136, 309, 365]. Однако в ряде случаев трактовать значимость персистенции резидуальной популяции, особенно если речь идет о молекулярных маркерах, очень сложно. Например, в настоящее время доказанным является тот факт, что химерный белок - следствие транслокации (8;21) при ОМЛ - может определяться у больных в течение длительного периода после снятия с терапии (до 8-10 лет) [242, 263]. При этом больные формально абсолютно здоровы и не лечатся, и рецидивы у них не возникают.
Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых. По сути дела, постремиссионная терапия ОЛ (консолидация, поддерживающая терапия) направлена на лечение минимальной резидуальной болезни.
Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия - новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.
Цитогенетический рецидив ОЛ констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, обнаруживается в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом ПЦР молекулярных маркеров острого лейкоза (дважды проведенный анализ). Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.
Молекулярный рецидив – появление исходно определявшихся молекулярных маркеров ОЛ в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов является построение кривых выживаемости больных, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие - вероятность развития рецидива).
Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Больных, живых во время проведения анализа, расценивают, как случай, и отмечают на кривой черточкой, то есть цензурируют. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии. Больных, которым выполнялась трансплантация костного мозга (ТКМ), цензурируют в день проведения ТКМ. Этот анализ позволяет оценить число реально оставшихся в живых больных ОМЛ на фоне проведенной терапии.
Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех больных, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Больных, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии. Больных, которым выполнялась ТКМ, цензурируют в день проведения ТКМ.
Вероятность сохранения полной ремиссии. При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитывали данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служила дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больные, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Больные, судьба которых неизвестна, цензурируются на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Больных, у которых была достигнута полная ремиссия, и они отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии. Больные, которым выполнялась ТКМ, цензурируются на момент проведения ТКМ.
Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов как выхаживание больных от осложнений, связанных с самим лечением.
Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только больных, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа. Больных, которым выполнялась ТКМ, цензурируют в день ее проведения.
Основные принципы цитостатической и вспомогательной терапии
Основополагающим принципом терапии острых лейкозов является применение цитостатических препаратов в адекватной дозе и за определенный отрезок времени с целью как можно более быстрого и полного уничтожения лейкемического клона. Второе принципиальное положение заключается в необходимости использования полноценной вспомогательной терапии - выхаживания больных в период миелотоксического агранулоцитоза, аплазии костного мозга. Вспомогательная терапия подразделяется на два основных направления - профилактику осложнений и их лечение.
К основным профилактическим мерам относят 1) обеспечение сосудистого доступа 2) профилактику синдрома массивного лизиса опухоли - водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол - особенно при гиперлейкоцитозах; 3) профилактику флебита, если не используется центральный венозный катетер (обеспечение правильного введения цитостатических и других препаратов); 4) профилактику тошноты и рвоты; 5) профилактику геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов (при нормальной температуре тела их уровень в периферической крови должен быть не менее 20*109/л, при ее повышении - 30*109/л); 6) профилактику анемического синдрома - заместительные трансфузии эритроцитной массы (следует иметь в виду, что в отсутствии признаков кислородной недостаточности - одышки при нагрузке, выраженной тахикардии, головных болей, головокружений, обморочных состояний при содержании гемоглобина 75 – 80 г/л не требуются трансфузии эритроцитов) 7) профилактику электролитных нарушений (особенно на фоне применения калийвыводящих препаратов - амфотерицин В, мочегонные) 8) профилактику коагуляционных нарушений (викасол для внутривенного введения - на фоне длительного применения бета-лактамных антибиотиков, угнетающих нормальную флору кишечника и изменяющих, соответственно, метаболизм витамина К, свежезамороженная плазма и постоянная инфузия гепарина при гиперкоагуляционных состояниях); 9) профилактику инфекционных осложнений (селективная деконтаминация, желательно направленного действия в соответствии с результатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия.
Лечение осложнений, возникающих в период миелотоксической депрессии кроветворения, требует гораздо больших затрат, нежели их профилактика. К наиболее опасным осложнениям относятся различной степени тяжести инфекции (лихорадка неясного генеза, локальная инфекция, распространенная инфекция, сепсис). Практически у 80-90% больных острыми лейкозами в период индукции ремиссии возникают те или иные инфекционные осложнения.
Главный принцип лечения всех инфекций - эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательными предварительными бактериологическими исследованиями для дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков уже в соответствии с результатами посевов. Геморрагический синдром представлял угрозу лишь на первых этапах химиотерапии ОЛ. С появлением заместительной терапии тромбоцитами он занимает скромное место (10-15%) в перечне наиболее тяжелых осложнений. В нашей стране в начале девяностых годов, по результатам многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов, геморрагические осложнения послужили причиной смерти у 50 % больных, умерших в период индукции ремиссии [19].
В качестве вспомогательных средств в начале 90-х годов в исследовательские программы химиотерапии острых лейкозов стали включать ростовые гемопоэтические факторы. Доказано, что применение этих факторов никоим образом не влияет на пролиферацию лейкемических клеток (показатели безрецидивной выживаемости и продолжительности полной ремиссии не ухудшаются). Кроме того, они существенно сокращают период миелотоксического агранулоцитоза (в среднем на 3-5 дней), что в свою очередь приводит к уменьшению числа инфекционных осложнений, а также количества дней применения антибиотиков и противогрибковых средств [31]. Помимо этого, ростовые гемопоэтические факторы применяют в качестве «прайминга» - увеличения чувствительности лейкемических клеток к последующему цитостатическому воздействию за счет выведения покоящихся лейкемических клеток в клеточный цикл [178, 237, 364]. По данным немецкого рандомизированного исследования, указанный подход не изменил эффективность лечения больных ОМЛ в возрасте старше 15 лет – трехлетняя безрецидивная выживаемость больных, которым вводили Г-КСФ в качестве «прайминга», абсолютно сопоставима с таковой у тех, кому не вводили Г-КСФ –25% [178]. У больных ОМЛ такого же возраста «прайминг» с помощью ГМ-КСФ также не изменил долгосрочные результаты –безрецидивная выживаемость в течение 41 месяца составила 41% в сравнении с 42% [173]. Результаты использования «прайминга» у пожилых больных более противоречивы. По данным голландских исследователей, Г-КСФ не изменил ни общую, ни безрецидивную выживаемость [237]. Тем не менее, французские исследователи, используя ГМ-КСФ у пожилых больных ОМЛ, показали улучшение трехлетней общей (25% в сравнении с 15%, р=0,082) и безрецидивной выживаемости (32% в сравнении с 20%, p=0,003) [364]. В настоящее время также проведены работы, направленные на разумное использование ростовых факторов. Так, было показано, что не имеет смысл их назначать сразу после химиотерапии, в период снижения показателей гранулоцитов, так как в этот момент отсутствует тот субстрат, на который воздействуют ростовые факторы: клеток, несущих на себе рецепторы к Г-КСФ, нет. Целесообразно назначать препарат Г-КСФ в момент самого глубокого снижения показателей лейкоцитов или в самом начале выхода из агранулоцитоза. Например, немецкие исследователи в рандомизированном исследовании сравнили эффективность назначения Г-КСФ на 12 или 17 день после завершения четырехдневного курса цитарабином в высоких дозах (3 г/м2 2 раза в день) у больных ОЛЛ. Длительность нейтропении была совершенно одинаковой – 12 дней. Такой подход позволяет уменьшить длительность применения Г-КСФ, при этом его эффективность остается прежней [190].
В колонках играет:
Серебро-....
LI 5.09.15
