Климактерический период
Выбор препарата для ЗГТ
В последние годы наблюдается расширение использования различных препаратов женских половых стероидных гормонов для целей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в пери и постменопаузе. Однако ее эффективность и безопасность зависят от индивидуальных особенностей женщины и правильного выбора препарата. Ассортимент этих препаратов все время расширяется, как расширяется и сфера показаний к их применению.
Большинством эпидемиологических исследований установлено, что более 80% женщин страдают теми или иными расстройствами в климактерическом периоде, однако только 10-15% обращаются за медицинской помощью.
Инволюция яичников начинается в относительно раннем возрасте. В результате многие женщины в течение более чем трети своей жизни вынуждены переносить проявления эстрогенной недостаточности, которая часто омрачает жизнь многих женщин. В таблице 1 представлены величины частоты встречаемости климактерических жалоб у женщин.
Табл.1. Частота встречаемости климактерических жалоб у женщин
в возрасте от 45 до 54 лет [12]
ВИД ЖАЛОБЫ ЧАСТОТА (%)
Раздражительность 92
Вялость/повышенная утомляемость 88
Депрессия 78
Головные боли 71
Приливы 68
Ухудшение памяти 64
Увеличение веса 61
Бессонница 51
Боли в суставах/спине 48
Учащенное сердцебиение 44
Приступы плаксивости 42
Запоры 37
Расстройство мочеиспускания 20
Снижение либидо 20
Почти у 90% женщин эстрогенная недостаточность, сопровождающая менопаузу, отрицательно влияет на физическое состояние. К сожалению, трудности не исчерпываются этим. Даже кратковременные расстройства, связанные с эстрогенной недостаточностью, явление весьма неприятное, хронические же ее проявления - проблема в высшей степени серьезная.
Остеопороз - состояние, при котором масса костных тканей уменьшается в степени, создающей угрозу переломов при минимальных травмах. Остеопороз не является неизбежным явлением старения, а преобладает у женщин в пери и постменопаузальном периоде на фоне эстрогенной недостаточности. Частота переломов у женщин старше 40 лет значительно выше, чем у мужчин, составляя соотношение 4:1. Сдавленные переломы позвонков отмечаются у трети женщин старше 65 лет.
Каждая третья женщина престарелого возраста страдает предрасположенностью к сложным переломам бедра; 12-20% женщин с переломом бедра умирают в пределах одного года после травмы. Проблема остеопороза будет еще более тревожной в будущем, если не принять профилактических мер.
Риск коронарной болезни сердца у женщин в пременопаузальном периоде ниже, чем у мужчин. Однако в постменопаузальной фазе он возрастает. У женщин, находящихся в фазе постменопаузы, частота коронарной болезни выше по сравнению с женщинами такого же возраста в пременопаузальном периоде.
Этиология сердечнососудистой патологии сложна и недостаточно изучена, однако высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме крови издавна связывают с развитием атеросклероза. Высокий уровень ЛНП в плазме является наиболее серьезным фактором коронарной болезни сердца. В этой связи интересно отметить, что в возрастных группах до 50 лет уровень ЛНП в сыворотке крови у женщин ниже, чем у мужчин. К моменту менопаузы это соотношение изменяется.
Эпидемиологическими исследованиями установлено, что у лиц с низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в плазме крови риск коронарной болезни выше по сравнению с группами, имеющими показатели ЛВП в пределах нормы.
Положительное действие эстрогенов на сердечнососудистую систему в значительной степени может быть также обусловлено их кальций-антагонистической активностью. A.O.Mueck и соавт. (1996) показали, что 17-бета-эстрадиол в концентрации 10 (-6) и 10 (-7) М ингибирует вход кальция в мышечные клетки сосудов человека. Эстрон, эстриол, 17-бета-эстрадиол таким действием не обладали, что указывает на специфичность указанного эффекта 17-бета-эстрадиола.
Изменение частоты и выраженности сосудистых расстройств нередко рассматривается как основной критерий эффективности заместительной гормональной терапии. В последние годы продолжают проводиться экспериментальные исследования, направленные на доказательства целесообразности использования эстрогенов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. У овариэктомированных крольчих, находящихся на холестериновой диете (0,5%), введение эстрадиола валерата приводит к значительному снижению толщины интимы артерий и к увеличению толщины эндометрия в 3 раза. Совместное введение с эстрогеном оксипрогестерона капроата не влияло на его антисклеротическое действие, но уменьшало его способность вызывать гиперплазию эндометрия в 3 раза. Сам по себе гестаген не влиял на размер атеросклеротических бляшек в аорте у экспериментальных животных. Эти данные подтверждают целесообразность проведения комбинированной эстрогенгестагенной терапии для профилактики атеросклероза.
В экспериментах А.И. Матюшина и О.Ж. Мамбетовой установлена способность природных эстрогенов и их синтетических аналогов, содержащих нитрогруппу, уменьшать размеры экспериментального инфаркта миокарда у крыс. В механизмах данного кардиопротективного действия эстрогенов может имеет значение способность эстрогенов ингибировать перекисное окисление липидов биомембран.
Следует отметить, что существуют половые различия в способности эстрадиола вызывать расширение сосудов и увеличивать сердечный выброс: у самок крыс эти эффекты эстрадиола были выражены значительно сильнее, чем у самцов, хотя половых различий в количестве эстроген ных рецепторов в эндотелии или мышцах аорты не выявлено.
Состояние кожи изменяется с наступлением климакса. Коллаген - основной фактор, определяющий массу и упругость кожи, - составляет 97,5% содержания ее волокнистого белка. Потеря коллагена может достигать 25% в первые 5 лет климактерия. Наряду с этим уменьшаются влажность кожи и масса подкожной жировой клетчатки. С учетом этих факторов неудивительны жалобы женщин на сухость и повышенную травмируемость кожи.
Ранее эти изменения рассматривались как обычные проявления старения. В настоящее время возрастает понимание участия половых гормонов, в частности эстрогенов, в качественном состоянии кожи. Отрицательное влияние эстрогенной недостаточности на толщину и увлажнение кожи вносит существенный тревожный психологический момент в процесс старения женщины.
В настоящее время все больший интерес приобретает положительное действие эстрогенов на ЦНС, особенно в аспекте профилактики болезни старческого слабоумия. В этом случае, повидимому, значительную роль, так же как в случае сердечнососудистой системы, играют негеномные эффекты эстрогенов. Подтверждением этому могут служить данные Q. Gu, R.L. Moss, согласно которым 17-бета-эстрадиол (10 нМ) стереоспецифично потенцирует активацию каиновой кислотой изменения потенциала нейронов гиппокампа. Данный эффект эстрадиола реализуется при участии Gбелка и опосредован цАМФ. Геномные эффекты эстрогенов в ЦНС также имеют место; есть сведения о способности эстрадиола индуцировать синтез рецепторов прогестерона в гипоталамусе крыс. Следует отметить, что именно рецепторы прогестерона, индуцируемые эстрадиолом, опосредуют его влияние на высвобождение гонадотропинов по механизму положительной обратной связи.
В продолжение рассмотрения механизмов нейротропных эффектов женских половых стероидов необходимо привести данные исследования М. Warembourg и соавт., в котором продемонстрировано у овариэктомированных морских свинок в клетках преоптической области гипоталамуса наличие гестагенных рецепторов, которые необходимы для индукции эстрогенами синтетазы оксида азота. Авторы не без основания отводят важную роль оксиду азота в регуляции секреции гонадотропинов и половом поведении. Кроме того, необходимо отметить, что на эффекты эстрогенов в ЦНС влияют серотонинергические средства. G. Fink и соавт. (1999) показали, что 5НТ (2А) серотониновые рецепторы имеют существенное значение в индукции эстрадиолом высвобождения лютеинизирующего гормона. Оказалось, что селективный антагонист этих рецепторов кетансерин, но не флуоксетин, блокирует способность эстрадиола увеличивать выработку рилизингфактора лютеинизирующего гормона у крыс.
С нашей точки зрения, эти данные указывают на необходимость более широкого подхода к анализу возможностей регуляции возрастных изменений в ЦНС с помощью стероидных гормонов, так как сами рецепторные механизмы стероидов чувствительны к действию других медиаторных систем и, прежде всего, зависят от функциональной активности серотонинергической системы, тесно связанной с образованием мелатонина - одного из ключевых регуляторов сна, бодрствования, настроения и выработки гонадотропинов.
Заместительная гормональная терапия может облегчить трудности переходного периода у большинства женщин. Для ее проведения используются различные классы эстрогенов. В первую группу входят нативные эстрогены - эстрадиол, эстрон и эстриол. Вторая группа включает конъюгированные эстрогены, преимущественно сульфаты - эстрон, эквилин и 17бетадигидроэквилин, которые получают из мочи беременных кобылиц. Для целей ЗГТ могут быть использованы несколько препаратов, содержащих эстрогены, которые обеспечивают профилактику остеопороза (трансдермальный эстрадиол в дозе 50 мкг/день в течение года у постменопаузальных женщин увеличивает костную массу примерно на 2%, а в контроле происходит ее снижение примерно на 1% в год), сердечнососудистых заболеваний (ЗГТ снижает риск развития заболеваний коронарных сосудов на 44%), болезни Альцгеймера (эстрогены уменьшают частоту возникновения старческого слабоумия на 50%).
Как известно, наиболее активным эстрогеном является этинилэстрадиол. Его дозы, которые необходимы для купирования климактерических симптомов, равны 5-10 мкг/день, перорально. Однако вследствие узкого диапазона терапевтических доз, большой вероятности развития побочных эффектов и не такого благоприятного влияния на метаболические процессы, как у природных эстрогенов, этот гормон для целей ЗГТ использовать нецелесообразно.
Эстриол и его производные в обычных дозировках не оказывают пролиферативного эффекта на эндометрий, но в достаточной степени не защищают костную ткань от остеопороза, что также сдерживает их использование для системного введения и в основном они применяются местно.
В настоящее время наиболее широко при ЗГТ используются следующие типы эстрогенов:
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Эстрадиола валерат.
Эстрадиола бензоат.
Эстриола сукцинат.
Конъюгированные эстрогены.
Микронизированные формы эстрадиола.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Эстрадиол.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ВНУТРИМЫШЕЧНОГО ВВЕДЕНИЯ
Эстрадиола валерат.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Эстриол.
Для перорального введения нельзя использовать кристаллическую форму 17-бета-эстрадиола, так как в этом случае он практически не всасывается в желудочнокишечном тракте. Поэтому при таком пути введения используют эфиры эстрадиола, чаще всего в виде 17-валерата. Эстрадиола валерат быстро метаболизируется до 17-бета-эстрадиола, поэтому его можно рассматривать как препарат-предшественник естественного эстрогена. Эстрадиол не является метаболитом или конечным продуктом обмена эстрогенов, а представляет собой основной циркулирующий эстроген у женщин в пременопаузальном периоде. Поэтому эстрадиола валерат представляется идеальным эстрогеном для заместительной гормональной пероральной терапии, учитывая, что ее целью является восстановление гормонального равновесия до показателей, существовавших до угасания функции яичников.
Независимо от используемой формы эстрогена, его дозировка должна быть достаточной как для купирования наиболее выраженных климактерических расстройств, так и профилактики хронической патологии. В частности, эффективная профилактика остеопороза предусматривает прием 2 мг эстрадиола валерата в сутки.
Эстрадиола валерат оказывает положительное влияние на липидный обмен, проявляющееся повышением уровня липопротеинов высокой плотности и снижением уровня липопротеинов низкой плотности. Наряду с этим препарат не оказывает выраженного действия на синтез белков в печени.
В состав конъюгированных эквинэстрогенов, получаемых из мочи жеребых кобыл, входит смесь сульфатов натрия, эстронсульфат (они составляют около 50%). Большинство других компонентов гормонов или их метаболитов являются специфичными для лошадей - это эквилин сульфат - 25% и альфадигидроэквилинсульфат - 15%. Оставшиеся 15% составляют неактивные сульфаты эстрогенов. Эквилин обладает высокой активностью; он депонируется в жировой ткани и продолжает действовать даже после прекращения введения препарата.
Эстрогены конской мочи и их синтезированные аналоги оказывают более резкое влияние на синтез субстрата ренина и гормоносвязывающие глобулины по сравнению с эстрадиола валератом.
Не менее значимым фактором является биологический полупериод лекарственного препарата. Эстрогены конской мочи не включаются в метаболизм в печени и других органах, тогда как эстрадиол быстро метаболизируется с полупериодом существования 90 минут. Этим объясняется очень медленное выведение эквилина из организма, о котором свидетельствует сохранение его повышенного уровня в сыворотке крови, отмеченное даже через три месяца после прекращения терапии.
Другие природные эстрогены - эстрон и эстриол - имеют меньшую биологическую активность. В обычной оральной дозе 24 мг эстриол не оказывает стимулирующего действия на эндометрий и для профилактики остеопороза, благоприятного действия на липидный метаболизм и сердечно-сосудистую систему назначения одного эстриола в обычно используемой дозе недостаточно.
Таким образом, существующие данные о фармакологических свойствах различных эстрогенов указывают на предпочтительность использования для целей ЗГТ в основном препаратов, содержащих эстрадиол. Среди пероральных препаратов для ЗГТ врачи (особенно в Европе) чаще всего назначают средства, содержащие эстрадиола валерат - пролекарство эндогенного 17-бета-эстрадиола. В дозе 12 мг эстрадиола валерат для перорального приема как монотерапия или в комбинации с гестагенами показал высокую эффективность в терапии климактерических расстройств (препараты Климодиен, Климен, Климонорм, ЦиклоПрогинова, Прогинова).
Для парентерального введения существуют препараты эстрадиола для подкожного введения (классическая форма - депо - препарат ГинодианДепо, который вводится 1 раз в месяц).
Наиболее физиологичным путем создания нужной концентрации эстрогенов в крови женщин следует признать трансдермальный путь введения эстрадиола, для чего были разработаны препараты накожных пластырей эстрадиола, среди которых одним из лучших является пластырь Климара, применяемый раз в неделю и обеспечивающий постоянный уровень эстрадиола в крови. Фармакокинетика эстрадиола при его трансдермальном введении отличается от той, которая имеет место после его перорального введения. Это отличие заключается в первую очередь исключением обширного начального метаболизма эстрадиола в печени и значительно меньшим влиянием на печень.
При трансдермальном введении эстрадиол меньше превращается в эстрон, который после перорального приема препаратов эстрадиола превосходит по своему уровню последний в плазме крови. Кроме того, после перорального приема эстрогенов они в значительной степени подвергаются печеночнокишечной рециркуляции. В результате при использовании пластыря Климара имеет место близкое к норме соотношение эстрон/эстрадиол в крови и исчезает эффект первичного прохождения эстрадиола через печень, но сохраняются благоприятное влияние гормона на вазмоторные симптомы и защита костной ткани от остеопороза.
Оральный, но не трансдермальный эстрадиол увеличивает уровень сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке и содержание холестерина в желчи. Трансдермальный эстрадиол, по сравнению с оральным, примерно в 2 раза слабее влияет на обмен липидов в печени.
Для 2/3 всех женщин оптимальными дозами эстрогенов являются 2 мг эстрадиола (перорально) и 50 мкг эстрадиола (трансдермально). Однако в каждом случае в процессе проведения ЗГТ женщинам следует проходить обследование в клинике для коррекции этих доз. У женщин после 65 лет происходит снижение почечного и особенно печеночного клиренса гормонов, что требует особой осторожности в назначения эстрогенов в высоких дозах.
Имеются данные, что для профилактики остеопороза могут быть достаточными более низкие дозы эстрадиола (25 мкг/день).
ЗГТ должна соответствовать возрасту, должна быть постоянной и индивидуальной. При подборе дозы необходимо учитывать как возраст и вес пациенток, так и особенности анамнеза, а также относительный риск и противопоказания к использованию.
Рассматривая возможные механизмы развития остеопороза, сердечнососудистых заболеваний, атрофических изменений урогенитальной системы, кожи и ухудшения памяти вследствие снижения выработки эстрогенов, следует отметить, что во всех перечисленных тканях и органах выявлены специфические рецепторы эстрогенов, опосредующих активацию гормоном определенных генов, которые в костной ткани стимулируют синтез белков, ответ ственных за ремоделирование кости, в печени - за синтез липидов с атерогенной активностью, в сосудистой стенке - за расслабление гладких мышц, в центральной нервной системе - за синтез эндорфинов (антистрессовых пептидов), в коже - коллагена, в органах генитальной сферы - за пролиферацию слизистой оболочки.
Кроме перечисленных геномных эффектов, эстрогены обладают характерной негеномной активностью, проявляющейся в их антиоксидантных эффектах и способности оказывать действие, свойственное антагонистам кальция, что несомненно также объясняет защиту эстрогенами центральной нервной системы, сердечнососудистой системы и других органов от избытка радикалов, разрушающих мембранные структуры, и ионов кальция, способствующих спастическим реакциям.
Несмотря на многие положительные свойства эстрогенов, важное значение имеют другие их возможные эффекты, которые в ряде случаев могут быть нежелательными. Поэтому специального рассмотрения требуют показания и противопоказания использования эстрогенов у женщин с климактерическими расстройствами. Гиперлипидемия, гипертензия и диабет в настоящее время рассматриваются как показания для проведения ЗГТ.
Существует много данных, свидетельствующих о том, что ЗГТ не связана с развитием таких онкологических заболеваний, как рак прямой кишки, легких, печени, яичников, шейки матки, меланомы и лейкемии. Тем не менее этого нельзя сказать в отношении миометрия и эндометрия. Риск развития гиперпластических изменений в матке при использовании монотерапии эстрогенами может увеличиваться. Однако при комбинации эстрогенов с гестагенами такого увеличения не происходит и рак эндометрия при проведении ЗГТ не является клинической проблемой. Гестагены уменьшают уровень эстрогеновых рецепторов в эндометрии и увеличивают местный метаболизм эстрадиола вследствие индукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, которая катализирует превращение эстрадиола в эстрон, а также способствуют трансформации эндометрия из пролиферативной в секреторную фазу.
Единственным не совсем ясным вопросом в отношении взаимосвязи между развитием рака и проведением ЗГТ является рак молочной железы. Последние эпидемиологические исследования позволяют считать, что заместительная терапия эстрогенами продолжительностью менее 10 лет не обусловливает риска развития рака молочной железы. Однако этот риск может увеличиваться, если ЗГТ длится больше этого срока. Риск развития рака груди у женщин с возрастом увеличивается на 7%, а при проведении ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов/гестагенов более 10 лет он увеличивается до 9%.
Имеется несколько данных исследования проведения ЗГТ эстрогенами у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы, согласно которым она не приводит к возникновению рецидивов онкологического заболевания. Поэтому для всех женщин с интактной маткой при проведении ЗГТ эстрогены необходимо сочетать с гестагенами, которые защищают эндометрий от указанного эффекта эстрогенов. Проведение монотерапии эстрогенами в постменопаузальном периоде связывают с повышением риска рака эндометрия. Их применение в комбинации с прогестагеном устраняет подобный риск.
В качестве гестагенов наряду с прогестероном применяются как его производные - 20-альфа-и 20-бета-дигидростерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон, так и производные 19-нортестостерона. Производными гидроксипрогестерона (С21-гестагены) являются хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон и др., а производными 19-нортестостерона - норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, диеногест и др.
В последние годы появляется все больше фармакологических обоснований использования ЗГТ эстрогенами для профилактики и лечения ишемической болезни сердца у женщин при снижении выработки эндогенных женских половых гормонов. Однако полезность использования тех или иных эстрогенных препаратов для этих целей можно считать научно доказанной только при наличии долговременных эпидемиологических данных, полученных на большом количестве пациенток.
В этой связи важное значение имеет крупномасштабное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), в котором оценивается влияние 5-летней ЗГТ на смертность и возникновение инфаркта миокарда. Однако следует отметить, что сделанные в этом исследовании выводы относятся только к конъюгированным эстрогенам и только в отношении вторичной профилактики инфаркта миокрада. В настоящее время существуют данные, указывающие на наличие выраженных различий в действии препаратов конъюгированных и натуральных эстрогенов на сердечнососудистую систему.
Не случайно пристальное внимание ученые уделяют влиянию эстрогенов и гестагенов на систему гемостаза. В работе C.E. Bonduki и соавт. (1998) было приведено сравнение конъюгированных эстрогенов (перорально 0,625 мг/сут, непрерывный режим) и 17-бета-эстрадиола (трансдермально 50 мкг/сут) у женщин в климактерии. Все женщины ежемесячно в течение 14 дней принимали медроксипрогестерона ацетат (перорально 5 мг/сут). Обнаружено, что конъюгированные эстрогены в отличие от эстрадиола вызывают статистически значимое снижение антитромбина III в плазме через 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала терапии. При этом оба типа эстрогенов не влияли на протромбиновое время, фактор V, фибриноген, количество тромбоцитов и время лизиса эуглобулина. За 12 месяцев среди участниц исследования не возникло ни одного тромбоэмболического осложнения. Согласно этим результатам, конъюгированные эстрогены снижают уровень антитромбина III, в то время как ЗГТ 17-бета-эстрадиолом не влияет на этот показатель. Уровень антитромбина III имеет ключевое значение в развитии инфаркта миокарда и тромбоэмболии.
Дефицит антитромбина III бывает врожденным и приобретенным. Отсутствие способности конъюгированных эстрогенов оказывать протективное действие у женщин с инфарктом миокарда может быть связано именно с их влиянием на содержание антитромбина III в крови. Поэтому натуральные эстрогены предпочтительнее, чем пероральная терапия конъюгированными эстрогенами при назначении ЗГТ пациенткам с факторами риска развития тромбоза.
В этой связи следует отметить, что исторически сложившееся до последних лет более широкое использование препаратов конъюгированных эстрогенов в США нельзя считать как наилучшее и рекомендуемое во всех случаях. Об этих очевидных фактах можно было бы и не говорить, если бы не появлялись в литературе высказывания в пользу применения препаратов конъюгированных эстрогенов, основанные только на широком их использовании в США и существовании достаточно большого количества исследований их свойств. Кроме того, никак нельзя согласиться с высказываниями о наилучших свойствах среди гестагенов, входящих в состав различных комбинаций ЗГТ, медроксипрогестерона ацетата в отношении их влияния на обмен липидов.
Существующие данные показывают, что в используемых дозах в препарате Климонорм С19-производное левоноргестрел в низкой дозе (150 мкг/сут) не влияет на положительные эффекты эстрадиола на обмен липидов, другой гестаген ципротерона ацетат, обладающий антиадрогенными свойствами, даже усиливает положительные сдвиги в липидном спектре крови, индуцируемые эстрогенами (препарат Климен).
До последних лет при рассмотрении целесообразности назначения препаратов женских половых стероидных гормонов в основном принимали во внимание уровень эстрогенов и гестагенов в крови, хотя реализация биологической активности стероидов зависит от функциональной активности их рецепторных систем, которая, как оказалось, подвержена инидивидуальным особенностям.
Во-первых, в процессе жизни могут возникать мутации генов рецепторов, а во-вторых, существует генетически обусловленный полиморфизм эстрогенных рецепторов.
Согласно данным А.Е. Weel и соавт. (1999), которые оценивали вариабельность генотипа (РР, Рр и рр) эстрогенных рецепторов у 900 женщин в возрасте от 55 до 80 лет, менопауза при генотипе рр наступает на 1,1 года позже, чем при генотипе РР. При этом у женщин с генотипом РР риск хирургической менопаузы был в 2,4 раза выше, по сравнению с женщинами с генотипом рр. Следовательно, от вариабельности генов эстрогенных рецепторов зависит как время наступления природной, так и хирургической, обусловленной гистерэктомией при фиброидах или меноррагиях, менопаузы. При этом интересно отметить, что полиморфизм генов эстрогенных рецепторов влияет и на развитие ряда соматических заболеваний, сцепленных с полом. В частности, генотип РрХх с комбинацией Pvu II и Хbа I дает повышение риска возникновения остеоартрита в 1,86 раза. В будущем исследования должны дать ответ, как характер генотипа определяет склонность женщин к развитию эстрогензависимых заболеваний органов мочеполовой сферы и опорно-двигательного аппарата.
Мы располагаем многочисленными данными об эффективности проведения гормональной заместительной терапии у женщин в отношении купирования субъективных симптомов и действительного улучшения качества жизни в период климактерия. Доказана обоснованность этой терапии для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и остеопороза. Несмотря на существование многочисленных данных о кардиопротективных свойствах эстрогенов и их способности снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, продолжает дискутироваться вопрос о целесобразности применения эстрогенов для вторичной профилактики инфаркта миокарда и о характере действия прогестагенов на сердечно-сосудистую систему. Важным вопросом остается взаимосвязь гормональной терапии с риском развития рака молочных желез (хотя он не велик, имеются работы, свидетельствующие о его существовании при приеме конъюгированных эстрогенов).
Поскольку прогестагены модифицируют пролиферативный эффект эстрогенов в молочной железе, требуются дальнейшие исследования сочетанного применения различных прогестинов с эстрадиолом в плане снижения риска возникновения гормонозависимых опухолевых заболеваний молочных желез.
Выбор препарата из группы комбинированных эстрогенгестагенных средств обусловлен периодом возрастных гормональных изменений у женщины. В пременопаузе рекомендуют назначать препараты с циклическим режимом приема (Климонорм, Климен, ЦиклоПрогинова, Фемостон) - семидневный перерыв в их приеме каждый месяц сопровождается менструальноподобным кровотечением. Наиболее оптимальная доза гестагена присутствует в препарате Климонорм, что обеспечивает хороший контроль цикла, достаточную защиту эндометрия от гиперпластического эффекта эстрогенов и в то же время сохранение благоприятного действия эстрогенов на обмен липидов и сердечнососудистую систему. Дополнительно входящий в состав Климонорма левоноргестрел усиливает действие эстрадиола, направленное на профилактику и лечение остеопороза.
Показано, что применение Климонорма у женщин от 40 до 74 лет в течение 12 месяцев приводит к повышению плотности губчатой и кортикальной костной ткани на 7 и 12% соответственно (Hempel, Wisser, 1994). Минеральная плотность поясничных позвонков у женщин в возрасте от 43 до 63 лет при применении Климонорма в течение 12 и 24 месяцев увеличивается с 1,0 до 2,0 и 3,8 г/см2 соответственно. Лечение Климонормом в течение 1 года пременопаузальных женщин с удаленными яичниками сопровождается восстановлением до нормального уровня величин минеральной плотности костной ткани и маркеров костного метаболизма. По этому параметру Климонорм превосходит Фемостон. Дополнительная андрогенная активность левоноргестрела, повидимому, имеет также весьма существенное значение и для формирования состояния психического комфорта. Если Климонорм устраняет или уменьшает симптомы депрессии, то Фемостон у 510% пациенток усиливает симптомы депрессивного настроения, что требует прерывания терапии.
Важным преимуществом левоноргестрела как гестагена является его почти 100% биодоступность, что обеспечивает стабильность его эффектов, выраженность которых практически не зависит от характера питания женщины, наличия у нее желудочнокишечных заболеваний и активности печеночной системы, метаболизирующей ксенобиотики при их первичном прохождении. Отметим, что биодоступность дидрогестерона составляет лишь 28%, и его эффекты поэтому подвержены заметным различиям, как межиндивидуальным, так и интериндивидуальным.
Кроме того, нужно отметить, что циклический (с семидневным перерывом) прием Климонорма обеспечивает отличный контроль цикла и низкую частоту межменструальных кровотечений. Фемостон, применяемый в непрерывном режиме, в этом отношении слабее контролирует цикл, что может быть связано с более низкой прогестагенной активностью дидрогестерона по сравнению с левоноргестрелом. Если при приеме Климонорма регулярность менструальных кровотечений наблюдается в 92% от всех циклов и число случаев межменструальных кровотечений - 0,6%, то при применении Фемостона эти величины равны 85 и 4,39,8% соответственно. Вместе с тем характер и регулярность менструальных кровотечений отражают состояние эндометрия и риск развития его гиперплазии. Поэтому применение Климонорма с точки зрения профилактики возможных гиперпластических изменений в эндометрии предпочтительнее Фемостона.
При этом следует отметить, что Климонорм обладает выраженной активностью в отношении лечения климактерического синдрома. При анализе его действия у 116 женщин в течение 6 месяцев выявлено снижение индекса Купперма на с 28,38 до 5,47 (через 3 месяца он снизился до 11,6) при отсутствии влияния на артериальное давление и массу тела (Czekanowski R. et al., 1995).
В то же время следует отметить, что Климонорм выгодно отличается от препаратов, содержащих в качестве гестагена другие производные 19-нортестостерона (норэтистерон) с более выраженными андрогенными свойствами.
Норэтистерона ацетат (1 мг) противодействует положительному влиянию эстрогенов на концентрацию ЛПВП-холестерина и, кроме того, может повышать уровень липопротеинов низкой плотности, увеличивая тем самым риск сердечнососудистой патологии.
Климонорм специально разработан с целью повышения эффективности заместительной гормональной терапии и профилактического применения с учетом требований максимальной безопасности препарата. Этот препарат, отличаясь оптимальным соотношением гормонов, не только оказывает положительное влияние на липидный профиль, но и способствует быстрому уменьшению климактерических симптомов. Оказывает не только профилактическое, но и лечебное действие на остеопороз. Климонорм отличается высокой эффективностью при атрофических расстройствах мочеполовой системы и кожных атрофических нарушениях, а также для лечения психосоматических нарушений: раздражительности, депрессии, нарушений сна, забывчивости. Климонорм хорошо переносится: более 93% всех женщин, принимающих Климонорм, отмечают только положительные изменения в своем самочувствии (Czekanоwski R. et al., 1995).
Таким образом, комбинация эстрадиола валерата (2 мг) и левоноргестрела (0,15 мг) в Климонорме обеспечивает следующие преимущества этого препарата:
быстрое и эффективное уменьшение выраженности климактерических симптомов;
профилактика и лечение постменопаузального остеопороза;
сохранение положительного влияния эстрогена на атерогенный индекс;
антиатрофогенные свойства левоноргестрела оказывают положительное действие при изменениях слизистых мочеполовой системы и слабости сфинктеров;
на фоне приема Климонорма хорошо контролируется цикл и не отмечено явлений гиперплазии эндометрия.
Климонорм следует считать препаратом выбора для целей ЗГТ в период пре и перименопаузы у большинства женщин с остеопорозом, психосоматическими нарушениями, атрофическими изменениями слизистых мочеполовой системы, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, с высоким риском развития рака толстой кишки, болезни Альцгеймера.
Женщинам, нуждающимся в дополнительной защите от гиперпластических процессов в эндометрии, лучше назначать препарат ЦиклоПрогинова, в котором активность гестагенного компонента в 2 раза выше по сравнению с Климонормом. В состав Климена входит ципротерона ацетат, который, наряду с гестагенной, обладает антиандрогенной активностью. Поэтому этот препарат рекомендован женщинам, нуждающимся в гормональной заместительной терапии, с симптомами андрогенизации (себорея, акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция).
В период постменопаузы следует применять препараты, предназначенные для непрерывного приема. Из них дополнительными преимуществами, связанными с хорошей переносимостью, обладает Климодиен, поскольку входящему в его состав диеногесту присущи умеренная антиандрогенная активность и оптимальная фармакокинетика.
Климодиен содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста в одной таблетке. Первый компонент хорошо известен и описан, второй является новым и его следует описать подробнее. Диеногест объединил в одной молекуле, обладающей почти 100% биодоступностью, свойства современных 19-норпрогестагенов и производных прогестерона. Диеногест - 17-альфа-цианометил-17-бета-гидрокси-эстра-4.9(10)диен-3-один (C20H25NO2) - отличается от других производных норэтистерона тем, что содержит 17-цианметиловую группу (-СН2СМ) вместо 17 (альфа)-этиниловой группы. В результате этого изменились размер молекулы, ее гидрофобные свойства и полярность, что, в свою очередь, повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало диеногесту, как гибридному гестагену, уникальный спектр эффектов.
Прогестагенная активность диеногеста особенно высока благодаря наличию двойной связи в позиции 9. Поскольку диеногест не обладает сродством к глобулинам плазмы, примерно 90% от его общего количества связано с альбумином, и он в достаточно высоких концентрациях находится в свободном состоянии.
Метаболизм диеногеста осуществляется с помощью нескольких путей - в основном путем гидроксилирования, а также путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации в полностью неактивные метаболиты. В отличие от других производных нортестостерона, которые содержат этиниловую группу, диеногест не подавляет активности ферментов, содержащих цитохром Р450. Благодаря этому диеногест не влияет на метаболическую активность печени, что является его несомненным преимуществом.
Период полувыведения диеногеста в терминальную фазу является достаточно коротким по сравнению с другими прогестагенами, сходен с таковым норэтистерона ацетата и колеблется между 6,5 и 12,0 часами. Это делает удобным его ежедневное применение в однократной дозе. При этом в отличие от других прогестагенов кумуляция диеногеста при ежедневном пероральном приеме незначительна. По сравнению с другими прогестагенами при пероральном приеме диеногест имеет высокое значение отношения выделения почки/кал (6,7:1). Около 87% введенной дозы диеногеста элиминируется через 5 дней (в основном с мочой в первые 24 часа).
В результате того, что в моче обнаруживаются, в основном, метаболиты, а неизмененный диеногест выявляется в незначительном количестве, в плазме крови остается достаточно высокое количество неизмененного вещества до момента элиминации.
Отсутствие у диеногеста андрогенных свойств делает его препаратом выбора для использования в комбинации с эстрогенами в непрерывном режиме заместительной гормональной терапии.
В исследованиях на молекулярных моделях было показано, что в отличие от других 19-норпрогестинов диеногест не только не обладал андрогенной активностью, но стал первым 19-норпрогестагеном, которому присуща определенная антиандрогенная активность. В отличие от большинства производных нортестостерона (например, левоноргестрела и норэтинодрона) диеногест не конкурирует с тестостероном за связывание с глобулином, связывающим половые стероиды, и поэтому не повышает свободные фракции эндогенного тестостерона.
Поскольку эстрогенный компонент заместительной гормональной терапии стимулирует синтез данного глобулина в печени, прогестаген с частично андрогенной активностью может противодействовать этому эффекту. В противоположность большинству производных нортестостерона, которые снижают содержание глобулина в плазме, диеногест не влияет на вызванное эстрогенами повышение его уровня. Следовательно, применение Климодиена приводит к снижению уровня свободного тестостерона в сыворотке.
Было показано, что диеногест также способен изменять биосинтез эндогенных стероидов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что он снижает синтез яичниковых стероидов, подавляя активность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Более того, было обнаружено, что подобно прогестерону диеногест на местном уровне снижает превращение тестостерона в более активную форму - дигидротестостерон - благодаря ингибированию 5-альфа-редуктазы по конкурентному механизму в коже.
Диеногест хорошо переносится и характеризуется низкой частотой побочных эффектов. В отличие от эстрогензависимого увеличения уровня ренина в течение контрольного цикла, на фоне диеногеста повышения ренина не отмечалось.
Кроме того, диеногест вызывает меньшую агрегацию тромбоцитов, чем медроксипрогестерона ацетат, а также оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы.
Таким образом, диеногест является сильным оральным прогестагеном, который идеально подходит для комбинированного применения с эстрадиола валератом в составе препарата Климодиен для заместительной гормональной терапии. Его химическая структура обусловливает сочетание положительных свойств 19-норпрогестинов с таковыми С21-прогестагенов (табл. 2).
Табл.2. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства диеногеста
СВОЙСТВА ИЛИ ХАРАКТЕРИСТИКИ 19-НОРПРОГЕСТАГЕНЫ С21-ПРОГЕСТАГЕНЫ ДИЕНОГЕСТ
Высокая биодоступность при приеме per os + +
Короткий период полужизни в плазме + +
Сильное прогестагенное действие на эндометрий + +
Отсутствие токсических и генотоксических эффектов + +
Низкая антигонадотропная активность + +
Антиандрогенная активность + +
Антипролиферативные эффекты + +
Относительно низкое прохождение через кожу + +
За исключением рецепторов к прогестерону, не связывается ни с какими другими стероидными рецепторами +
Не связывается со специфическими стероид-связывающими транспортными белками +
Отсутствие неблагоприятных эффектов на печень +
Значительная часть стероида в свободном состоянии в плазме +
В комбинации с эстрадиола валератом слабая кумуляция при ежедневном приеме +
Климодиен эффективно купирует проявления и симптомы климактерия, связанные со снижением уровня гормонов после наступления менопаузы. Индекс Купперма на при приеме Климодиена в течение 48 недель уменьшался с 17,9 до 3,8, улучшал вербальную и визуальную память, устранял бессонницу и нарушения дыхания во сне. По сравнению с монотерапией эстрадиола валератом комбинация эстрадиола валерата с диеногестом оказывала более выраженное положительное влияние на атрофические из менения мочеполового тракта, проявляющиеся сухостью влагалища, дизурией, частыми позывами к мочеиспусканию и др.
Прием Климодиена сопровождался благоприятными из менениями в обмене липидов, которые, во-первых, полезны для предотвращения атеросклероза, а, во-вторых, способствуют перераспределению жира по женскому типу, делая фигуру более женственной.
Специфические маркеры костного метаболизма (щелочная фосфатаза, пиридинолин, дезоксипиридинолин) при приеме Климодиена изменялись характерным образом, свидетельствующим об ингибировании активности остеокластов и выраженном подавлении резорбции костей, что указывает на снижение риска остеопороза.
Описание фармакологических свойств Климодиена будет неполным, если не отметить его способность увеличивать у постменопаузальных женщин содержание эндогенных медиаторов, опосредующих вазодилатацию, - цГМФ, серотонина, простациклина, релаксина, что позволяет отнести данный препарат к средствам с вазорелаксирующей активностью, способным улучшать кровообращение.
Использование Климодиена приводит к атрофическим изменениям эндометрия у 90,8% женщин, поэтому предупреждает развитие гиперплазии эндометрия. Кровянистые выделения, которые относительно часто отмечаются в первые месяцы терапии, снижаются с увеличением продолжительности лечения. Частота неблагоприятных и побочных эффектов является сходной при лечении женщин в постменопаузе другими сходными препаратами. При этом не было выявлено неблагоприятного воздействия на химические лабораторные параметры, что особенно важно, на гемостаз и углеводный обмен.
Таким образом, можно сделать вывод, что для женщин в период постменопаузы препаратом выбора для непрерывного комбинированного режима заместительной гормональной терапии является Климодиен, который, отвечая всем необходимым стандартам эффективности и переносимости, способствует сохранению женственности после наступления менопаузы.
Климодиен:
обеспечивает быстрое и эффективное купирование климактерических симптомов;
обеспечивает надежную "защиту" эндометрия и лучше контролирует прорывные кровотечения, по сравнению с Клиогестом, не снижая благоприятных эффектов эстрогенов;
содержит диеногестпрогестагенный компонент, который не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, в результате чего эндогенные стероиды тестостерон и кортизол не вытесняются из участков их связывания с транспортными белками;
снижает уровень тестостерона у женщин;
содержит диеногест, обладающий частичным антиандрогенным эффектом;
согласно изучению показателей костного метаболизма проявляет ингибирующее действие эстрадиола на костную резорбцию. Диеногест не противодействует этому влиянию эстрадиола;
согласно результатам исследования эндотелиальных маркеров в период лечения имеет место сосудорасширяющее действие эстрадиола и оксида азота на сосудистую сеть;
не обладает неблагоприятным воздействием на липидный профиль;
не изменяет значений артериального давления, факторов коагуляции или массы тела;
улучшает настроение, когнитивную функцию, устраняет бессонницу и нормализует сон у пациенток с его нарушениями, если они связаны с климактерием.
Климодиен является высокоэффективным, хорошо переносимым и удобным в применении комбинированным препаратом для заместительной гормональной терапии, который рассчитан на длительное использование. Он купирует все проявления климактерического синдрома и вызывает аменорею спустя 6 месяцев от начала приема.
Климодиен показан для непрерывного комбинированного режима терапии климактерических расстройств у женщин в постменопаузе. К дополнительным преимуществам Климодиена относятся антиандрогенные свойства входящего в его состав прогестагена - диеногеста.
Заключение
При выборе препарата для ЗГТ у женщин необходимо учитывать:
возраст и вес пациенток
особенности анамнеза
относительный риск и противопоказания к использованию
Оральные препараты Трансдермальные препараты Монотерапия эстрогенами Комибинировнная эстроген-гестагенная терапия
Лучше принимать женщинам с атрофическими изменениями кожи, гиперхолестеринемией, возможно применение курящими женщинами и женщинами с высоким риском развития рака толстой кишки. Предпочтительнее использовать у женщин с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря, диабетом, гипертриглицеридемией и возможно у женщин после холецистэктомии. Показана женщинам с удаленной маткой и возможно женщинам в старческом возрасте, страдающим заболеванием сосудов сердца или болезнью Альцгеймера. Показана женщинам с неудаленной маткой, а также женщинам с удаленной маткой при наличии гипертриглицеридемии или эндометриоза в анамнезе.
Выбор режима ЗГТ зависит от выраженности климактерического синдрома и его периода.
В перименопаузе предпочтительно использовать двух фазные комбинированные препараты в циклическом режиме (Климонорм).
В постменопаузе целесообразно постоянно использовать комбинацию эстрогена с гестагеном; так как в этом возрасте у женщин, как правило, увеличена резистентность к инсулину и наблюдается гиперхолестеринемия, им лучше использовать Климодиен - единственный препарат для непрерырвного приема, содержащий в своем составе гестаген с антиандрогенной активностью.
