Джерри Ли Льюис родился в Ферридее (шт. Луизиана) 29 сентября 1935 года в бедной семье Элмо и Мами Льюисов. Играть на пианино Льюис начал в раннем возрасте вместе со своими двоюродными братьями — Микки Гилли (впоследствии — известный исполнитель кантри) и Джимми Сваггартом (в будущем ставшим популярным теле-проповедником). Именно в те годы Льюис получил прозвище «Убийца» (The Killer).

Карьера Льюиса началась в Мемфисе, с записей на Sun Records в 1956 году. Владелец лейбла—Сэм Филлипс—возлагал на Льюиса особые надежды, рассчитывая вырастить нового Элвиса Пресли. Первым хитом певца стал сингл «Crazy Arms» (1956). Следующий хит - «Whole Lotta Shakin’ Goin’ On» (1957) — стал визитной карточкой певца. Затем последовали также успешные «Great Balls of Fire» (1957), «Breathless» (1958), «High School Confidential» (1958). Будучи пианистом и не имея возможности отходить от инструмента, Льюис направлял всю свою ураганную энергию в игру, часто дополняя её ударами по клавишам ногами и головой.
Бурно развивашаяся карьера Льюиса была почти погублена скандалом, разразившимся в мае 1958 года в ходе турне по Англии и Шотландии вокруг его женитьбы на 13-летней двоюродной племяннице Майре Гейл Браун. Скандал привёл к тому, что часть концертов была сорвана, а остальные пришлось отменить в связи с развернувшейся широкомасштабной травлей артиста в британской прессе[1]. На родине артиста также ждал холодный приём. Его песни надолго исчезли из эфиров американских радиостанций, лишь Алан Фрид оставался предан музыканту и продолжал ставить в эфир своей радиостанции его записи вплоть до разразившегося в 1959 году скандала, связанного с пэйолой.[1] Льюис был единственным успешным исполнителем Sun Records, который продолжал записываться у Сэма Филлипса, в отличие от других коллег по лейблу, которые через один-два года переходили на более крупные фирмы звукозаписи. В начале 1960-х гг. Льюис обратился к современному ритм-н-блюзу и записал свои кавер-версии таких песен, как «Money (That’s What I Want)», «What’d I Say», «Save the Last Dance for Me».

В 1963 году Льюис расстался с Sun Records и стал заниматься поиском своего нового пути. К середине 1960-х, когда последствия скандала сошли на нет, Джерри Ли Льюис снова обрёл определённую популярность у европейской публики, преимущественно в Великобритании и Германии. Тогда же он заново перезаписал свои рок-н-роллы 50-х гг. для Smash Records (подразделение Mercury Records). Затем, как и многие рок-музыканты его поколения, Льюис постепенно стал обращаться к кантри, где его ожидал успех. В 1968 году имя Джерри Ли Льюиса вернулось на первые строчки хит-парада категории «кантри» «Биллборда» с синглом «What’s Made Milwaukee Famous (Has Made a Loser Out of Me)»[2], в 1971 после 13-летнего перерыва у артиста снова появился золотой сингл — «Would You Take Another Chance on Me». В 1973 году сингл «Chantilly Lace» на три недели возглавил хит-парад категории кантри.

Во время празднования своего сорок первого дня рождения в 1976 году Льюис в шутку навёл пистолет на своего бас-гитариста, Батча Оуэнса, и, полагая, что он не был заряжен, нажал на спусковой крючок, выстрелив ему в грудь. Оуэнс остался жив. Несколько недель спустя, 23 ноября, Льюис был арестован из-за ещё одного инцидента, связанного с оружием. Льюис был приглашён Элвисом Пресли в своё поместье «Грейсленд», но охрана не знала о его визите. На вопрос, что он делает у входных ворот, Льюис показал пистолет и сказал охране, что пришёл убить Пресли.

В 1986 году был создан Зал славы рок-н-ролла, и Джерри Ли Льюис стал одним из 10 первых его членов. Три года спустя по книге Майры Гейл Браун была создана экранизация биографии Джерри Ли Льюиса, охватывающая период с детства до скандала 1958 года. Главную роль в фильме «Огненные шары» сыграл Дэннис Куэйд, роль Майры — Вайнона Райдер. Специально для фильма Льюис заново записал свои главные хиты. Льюису было также отведено заметное место в биографическом фильме «Переступить черту» (2005) о Джонни Кэше.
Джерри Ли Льюис до сих пор время от времени записывается и даёт концерты.