Самая большая и знаменитая церковь Мантуи находится на площади Piazza Mantegna в северной части исторического центра города, в 200 м к юго-западу от Палаццо Дукале. Базилика святого Андрея построена в средние века на месте бенедиктинского монастыря (от прежнего сооружения остались только готическая колокольня и правая сторона клуатра). В 1472 году по заказу Лодовико III Гонзага и по проекту великого архитектора Леона Батисты Альберти здание было полностью перестроено. Целью нового строительства было расширение церкви для приема большого числа паломников, которые посещали церковь во время праздника Вознесения Господня, чтобы лицезреть одну из величайших религиозных реликвий Италии - сосуд, в котором хранилась «бесценная кровь Христа». По легенде, ампулу с кровью принес в Мантую сам центурион (сотник) Лонгин, во время казни Иисуса проткнувший его копьем и впоследствии обратившийся в христианскую веру. Реликвия, очень почитавшаяся в эпоху Возрождения, по сей день хранится в сосудах (Sacri Vasi) внутри алтаря в крипте собора.

Для реализации своего замысла Леон Альберти сначала создал деревянный макет церкви, что очень помогло его последователям – ведь великий архитектор умер в год начала строительства базилики. Фасад здания был закончен учеником Альберти Лукой Фанчелли в 1488, однако здание осталось незаконченным и на момент смерти Фанчелли в 1495 году. С перерывом в столетие работы возобновились, и были в целом завершены только в конце 18 века, когда был выполнен купол по проекту Филиппо Юварра, а архитектор Паоло Поццо, стараясь приблизить строение к первоначальному проекту Альберти, привел внешний вид сооружения в нынешнее состояние. Фасад здания построен по схеме античной триумфальной Арки Тита в Риме. Здание кирпичное с укрепленной штукатуркой. Главный элемент фасада - большая центральная арка, ограниченная коринфскими каннелированными пилястрами. Справа и слева от центральной арки – малые порталы с арками на втором ярусе и одинарными окнами на третьем ярусе, на уровне верхней части центральной арки. По всей вышине сооружения, интегрируя все ярусы, проходят высокие гладкие пилястры. Сверху водружен фронтон с треугольным тимпаном, а выше фронтона располагается несколько странная сводчатая структура. Фасад в целом соответствует исходному проекту Альберти.

Высокий купол, построенный в стиле барокко в конце 18 века по проекту Юварры (достигает на вершине лантерны (фонаря) 80-метровой высоты), представляя собой несомненное произведение искусства, тем не менее, не вполне гармонирует со стилистически безукоризненным классическим проектом Альберти. Колокольня построена в готическом стиле в начале 15 века, до проекта Альберти. Во внешнем облике сооружения заметна игра различных геометрических элементов: четырехугольная основа переходит в восьмиугольную призму, которая заканчивается коническим шпилем. Внутренняя часть храма выполнена в одном нефе в форме латинского креста. Размеры храма очень велики – он 103 метров длиной, 19 метров шириной, высота нефа - 28 метров. Неф целиком порыт бочарным сводом, это одно из первых использований бочарного покрытия в таком монументальном масштабе со времен античности. Предполагалось, что потолок будет кессонированным, однако средств для реализации этого замысла Альберти не нашлось; сейчас кессоны имитированы живописным покрытием свода. По бокам единственного нефа открываются квадратные в плане капеллы, многие из которых представляют значительную художественную ценность.