Закари Израель Брафф родился 6 апреля 1975 в еврейской семье, в городке Сауз Орандж штата Нью Джерси, США. Его отец, Хал Брафф, судебный адвокат и профессор. Его мать Анна Родзински – психолог больницы.
Родители Зака развелись, еще, когда он был ребенком и завели новые семьи. Зак самый младший член семьи. Его средний брат, Джошуа, и старший брат, Адам Джей совместно работают над сценариями для телевидения. Его сестра работает модельером. Брафф мечтал делать фильмы еще с раннего детства.

В 10 лет ему поставили диагноз обсессивно-компульсивных нарушений (нечто вроде синдрома навязчивости, когда больной сам пытается изгнать мысли, навеянные болезнью и прекратить действия, так же совершаемые под влиянием болезни).

Зак окончил школу "Коламбия" в Меплвуде штате Нью Джерси. В этой школе также учились MC Лаурин Хилл, Элизабет и Андрей Шу, Ахмед Бест (голос Джа Джа Бинкса из Звездных Войн: Эпизод 1). В школе он также работал на школьном телевидении.
Высшее образование он получил в колледже при Северо-Западном университете по специальности Бакалавр Искусства Фильма. В колледже он являлся членом братства Фи Каппа Пси.

Брафф начал свою карьеру в постановках «Двенадцать Ночей» Вильяма Шекспира и «Макбет» в Нью Йоркском Общественном Театре, и также появился в фильме Вуди Аллена «Загадочное убийство в Манхеттане» в 1993.

Зак играет роль «J.D.» в комедийном сериале «Клиника» с самого начала шоу. Он был номинирован на 3 Золотых Глобуса и одно Эмми за его роль поразительного доктора. В дополнении к режиссированию нескольких эпизодов «Клиники», он написал сценарий, снялся и выступил режиссером в фильме «Страна Садов» в 2004 году, который был снят в его родном штате, в таких городах как Сауз Орандж, Меплвуд и Тенафли. Продюсеры неохотно взялись за работу над которой Брафф корпел полгода. Но в феврале 2005 он выиграл Греми в номинации "Лучший саундтрек" в фильме «Страна садов». Он также поработал голосом в мультфильме «Цыпленок Цыпа» в 2005 и в видеоигре «Королевство Сердец 2». В этом же 2005 его разыграл Эштон Катчер, на своем шоу «Подстава». Зак срежиссировал несколько клипов, среди них: Gavin DeGraw "Chariot", Joshua Radin "Closer", Cary Brothers "Ride" и Lazlo Bane "Superman". Вопреки Греми, тому что он выбирает музыку для «Клиники» и снимает клипы, Брафф все также утверждает, что ничего не понимает в музыке.

В марте 2007 года, Зак подписал с NBC одногодичный контракт на седьмой и последний сезон «Клиники».
Он также снялся в «Последнем поцелуе», который вышел 15 сентября 2006 года. Режиссер фильма Тони Голдвин сравнивает Зака с молодым Томом Хенксом, описывая его как «невероятно общительного... обычного парня как все вокруг».
В 2007 году Брафф сыграл в фильме «Экс любовник» который он описывает как «придурковатую комедию». Он признался, что фильм вышел не совсем таким, как он сам ожидал.
Зак вел переговоры по роли в фильме «Кто вы мистер Брукс», которую сыграл Дейн Кук, но отказался в пользу фильма «Open Hearts».

Он встречался с Бони Самервиль пока работал над «Страной садов». Она пела в саундтреке к фильму. Летом 2004 года, он начал встречаться с певицей и актрисой Менди Мур. С июня 2007 он начал встречаться с актрисой Шири Апплеби.

Зак дружит с певцом Лаурином Хиллом, с которым он выпустился из школы. Также он близкий друг Дональда Фейсона, которого он назвал «лучшим другом в мире», в дополнениях ДВД версии «Клиники».

Он финансирует организацию, которая ищет лекарство от аутизма. А также является горячим фанатом шоу "Остаться в живых".