Источник http://www.ppr-info.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=42&Itemid=18

"Канцерогены действуют на всех, а опухоли возникают лишь у некоторых. Почему"? Можно ли заранее узнать, кто чувствителен к действию канцерогенов, а кто устойчив?

К этой задаче, которая в онкологии обозначается как проблема индивидуальной чувствительности, долгое время не было подходов. Она стала проясняться сравнительно недавно, когда выяснилось, что процесс канцерогенеза складывается из ряда этапов. На этих этапах клетки становятся независимыми от организма, так как они:

утрачивают чувствительность к сигналам прекращения деления,
начинают сами генерировать сигналы размножения,
в отличие от нормальных, могут делиться бесконечное число раз,
утрачивают нормальные функции и структуру,
нарушается стабильность передачи наследственных свойств потомкам. Вследствие этого опухоль составляют клетки, значительно различающиеся по своим свойствам. Такая разнородность клеточного состава позволяет ей выживать в самых различных условиях, в том числе и при химиотерапии, проводимой в процессе лечения онкологического больного.

Первичный эффект химических канцерогенов зависит от ферментных систем клетки. Условно эти системы можно разделить на две основные категории: способствующие канцерогенезу и препятствующие ему. Активность их наследуется по общим законам генетики и варьирует в широких пределах. Если у человека активны ферменты, способствующие канцерогенезу и неактивны препятствующие ему, то он особо чувствителен к канцерогенам. При обратном соотношении - высоко устойчив. Такие крайние варианты относительно редки. У большинства людей процессы активации и детоксикации относительно сбалансированы.

Рассмотрим с этой точки зрения один из наиболее частых механизмов, по которым химические канцерогены вызывают злокачественный рост (рис.1,2).

Большая часть канцерогенов попадает в организм человека в неактивной форме, в виде так называемых проканцерогенов. Активируются они ферментами, которые окисляют попадающие в клетку чужеродные вещества, чтобы те легче выводились из тканей.

Работают ферменты метаболизма по типу конвейера, т.е. одни осуществляют первичное окисление, другие дальнейшее, а третьи связывают окисленный продукт с какой-либо нейтрализующей молекулой (рис.1). Если соединение не обладает потенциальными канцерогенными свойствами, это происходит без вредных для клетки последствий. Проканцерогены же после окисления превращаются в активные производные, способные повреждать компоненты клетки, в том числе и ДНК - хранитель наследственной информации. Точность передачи этой информации строго контролируется системами клетки, поскольку изменение строения ДНК родительской клетки, приводит к необратимому изменению свойств клеток-потомков.

Рисунок 1
Схема работы ферментов метаболизма канцерогенных соединений

Специальные механизмы распознают поврежденные участки ДНК и либо восстанавливают их, либо дают клетке команду на самоуничтожение, если восстановление наследственного кода не возможно.

Иногда ферменты восстановления допускают небольшие ошибки или не полностью устраняют повреждение. В таком случае клетка может избежать гибели и дать начало потомству с измененными свойствами. Если пропущенный дефект касается участков ДНК, ответственных за нормальное размножение, это может стать первым шагом к злокачественному превращению (рис. 2).

Рисунок 2
Последствия канцерогенного воздействия

Индивидуальные различия активности ферментов метаболизма канцерогенов

С индивидуальными различиями в активности этих ферментов - их генетическим полиморфизмом - впервые столкнулись фармакологи при лечении гипертонии дебризохином. У некоторых больных обычные дозы этого препарата вызывали катастрофическое падение кровяного давления. Как выяснилось, такая гиперчувствительность была результатом наследственно низкого уровня активности фермента, разрушающего дебризохин. Впоследствии этот же феномен был обнаружен и в отношение метаболизма других соединений.

В частности, индивидуальный уровень ферментов, активирующих проканцерогены типа бенз(а) пирена, образующиеся при сгорании самых различных продуктов - от дров до табака и бензина, различается до 80 раз.

Активность ферментов детоксикации канцерогенов также варьирует в широких пределах. Ароматические амины, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной промышленности, инактивируются ферментом N-ацетилтрансферазой-2. По его активности люди делятся на быстрый, медленный и промежуточный типы. На примере рабочих, экспонированных к этим канцерогенам было показано, что у лиц с медленным типом ацетилирования опухоли возникают почти в 10 раз чаще, чем у быстрых.

Эпидемиологические данные, полученные на больших выборках курильщиков, также хорошо иллюстрируют роль генетического полиморфизма ферментов в химическом канцерогенезе. У людей с высокой активностью ферментов, превращающих бенз(а)пирен в активное производное, и с одновременным отсутствием детоксицирующих ферментов, риск возникновения рака легкого при курении даже умеренного количества сигарет повышен примерно в 9 раз.

В то же время отсутствие фермента, активирующего другую группу канцерогенов табачного дыма - табакоспецифических нитрозаминов, уменьшает риск возникновения злокачественных новообразований.

В метаболизме канцерогенов наиболее активно участвуют несколько ферментов, большинство из которых относится к группе цитохрома Р-450. Эти ферменты окисляют не только канцерогены, но и другие соединения, относительно безвредные для организма. Изучая метаболизм такого рода "модельных" соединений, можно получить представление об активности того или иного фермента. Например, канцерогенные нитрозамины табака окисляются теми же ферментами, что и дебризохин, а канцерогенные афлатоксины, теми же, что и кофеин. В качестве модельного соединения для изучения метаболизма полициклических ароматических углеводородов, к которым относится бенз(а)пирен, предлагается антипирин.

Модельные соединения относительно безвредны, поэтому их можно вводить в организм, а затем определять содержание продуктов метаболизма в крови, слюне, желудочном соке или моче. Содержание активных и неактивных метаболитов канцерогенов в жидкостях и тканях можно изучать и непосредственно, если речь идет о курильщиках или работниках профессионально имеющих дело с канцерогенами. У остальных это можно делать на клетках, выращиваемых вне организма, например, на клетках крови.

Генетический полиморфизм ферментов восстановления ДНК

Реактивные метаболиты проканцерогенов, образовавшиеся в процессе метаболизма, способны прочно связываться с участками молекулы ДНК, образуя так называемые аддукты, нарушающие ее нормальную структуру и функции.

Количество аддуктов в той или иной ткани и длительность их существования могут служить одним из показателей индивидуальной чувствительности к канцерогенам. Так, наиболее высокий уровень аддуктов канцерогенов из табачного дыма обнаруживается в лимфоцитах и легочной ткани больных, у которых опухоль возникла при коротком стаже курения. У курящих женщин уровень аддуктов более высокий, чем у мужчин и это соответствует предварительным эпидемиологическим наблюдениям о большей чувствительности женщин к канцерогенному действию табачного дыма. Индивидуальные различия здесь таковы, что разница в уровне аддуктов бенз(а)пирена с ДНК в бронхиальной ткани может достигать 75 раз, в стенке мочевого пузыря - 70 раз, в пищеводе - 100 раз.

Наблюдение над уровнем аддуктов ДНК у работников онкологически опасных профессий важно как для прогноза риска заболевания, так и для контроля соблюдения ими техники безопасности. В частности, у медсестер, занятых введением химиопрепаратов онкологическим больным, наблюдались большие различия в уровне аддуктов в лимфоцитах в зависимости от аккуратности работы.

Активность систем распознавания аддуктов, их удаления и восстановления первичной структуры ДНК значительно варьируют. Крайние формы известны в качестве наследственных заболеваний. Например, при пигментной ксеродерме клетки кожи не могут восстанавливать ДНК, поврежденную не только канцерогенами, но и обычным ультрафиолетовым излучением. У таких больных солнечный свет вызывает рак кожи. В то же время было показано, что и у нормальных доноров способность ДНК лейкоцитов к репарации после воздействия ультрафиолета различается не мене, чем в 5 раз.

Индивидуальные особенности систем репарации ДНК в лимфоцитах отражают способность любых клеток организма восстанавливать ДНК. Поэтому лимфоциты, которые можно брать из крови легко и многократно, являются хорошим объектом для изучения индивидуальной чувствительности к канцерогенам. В частности, показана хорошая количественная корреляция между уровнем аддуктов в ДНК лимфоцитов и клеток других органов, трудно доступных для исследования - легкого у курильщиков, мочевыводящих путей у работающих с бензидином, печени и легких у работающих с канцерогенными полициклическими углеводородами.

Кроме того, на лимфоцитах можно изучать и последствия повреждения ДНК на уровне хромосом, т.е. выявлять под микроскопом нарушения их структуры. Качественный и количественный состав этих нарушений - число микроядер, хромосомных перестроек, сестринских хроматидных обменов и т.д. может дать представление об эффективности действии канцерогена на клетки данного организма.

Наследственные дефекты в генах, контролирующих клеточное размножение

Наследственные заболевания, предрасполагающие к канцерогенезу, касаются не только репарации ДНК. Наиболее четко предрасположенность к злокачественному росту проявляется у лиц с измененной структурой регуляторных генов - протоонкогенов и генов-супрессоров (антионкогенов), а также генов-мутаторов.

В норме протоонкогены участвуют во многих основных процессах, главными из которых являются регуляция клеточного цикла, роста и дифференцировки клеток. Нарушение структуры этих генов, повышающее продукцию их белков, приводит к неконтролируемому размножению клеток и их атипичному росту. Такой же эффект вызывают и мутации, отменяющие функции антионкогенов. Нарушение структуры генов-мутаторов увеличивает общую частоту мутирования.

Для людей с врожденными дефектами этих генов обычные условия жизни являются непереносимыми, поскольку даже фоновый уровень канцерогенных воздействий вызывает у них опухолевый рост. Насколько увеличивается при этом вероятность злокачественного превращения, ярче всего видно на примере ретинобластомы у детей с врожденной мутацией в гене-супрессоре Rb. Работа этого гена, регулирующего часть клеточного цикла, прекращается, если мутации инактивируют оба его аллеля.

У детей, унаследовавших мутантный аллель от одного из родителей, злокачественная опухоль сетчатки развивается в том случае, если и второй аллель инактивируется мутацией в результате какого-либо внешнего воздействия. У таких детей опухоли возникают с частотой до 90%, в то время как среди детей с нормальной наследственностью эта опухоль возникает в 30000 раз реже. Иными словами, вероятность возникновения мутации в одном аллеле в 30000 выше, чем в обоих нормальных аллелях одного и того же гена одной и той же клетки. Если в результате оперативного лечения такие дети выживают, то у них развиваются опухоли другой локализации.

Помимо приведенных, существуют еще другие факторы, которые влияют на чувствительность к канцерогенам, и также значительно варьируют. Так как в силу генетического полиморфизма факторы, определяющие звенья канцерогенеза не зависят друг от друга и могут комбинироваться самым различным образом, канцерогенный риск в каждом конкретном случае определяется многими переменными. Это сочетание баланса активации/детоксикации проканцерогенов с различной эффективностью работы ферментов восстановления ДНК, наследственными особенностями генов, регулирующих размножение клеток, иммунный статус организма и т.д.

Все это делает индивидуальный прогноз чувствительности к канцерогенам весьма сложной задачей, решение которой должно стать делом ближайшего будущего, поскольку основные составляющие этого процесса уже известны.

Профессор Г.А. Белицкий
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,
Информационный бюллетень "Первичная профилактика рака" №2, 2005 г.