-Поиск по дневнику

Поиск сообщений в Agastiar

 -Подписка по e-mail

 

 -Статистика

Статистика LiveInternet.ru: показано количество хитов и посетителей
Создан: 20.09.2011
Записей:
Комментариев:
Написано: 20

На пути к бессмертию

Дневник

Вторник, 20 Сентября 2011 г. 23:30 + в цитатник

 

                Нормальное  старение                                 

                             Чернилевский В.Е.

 Ранее нами показано, что старение у млекопитающих связано с видовой стратегией размножения, с программой репродукции, которая предопределяется в раннем развитии под влиянием материнского орга­низма и запускается после полового созревания (ПС). Здесь рассматриваются причины возрастных изменений организма после ПС, связанные с программой репродукции.

 

Видовой стратегией развития организма является общее развитие, достижение зрелости, размножение и передача этой стратегии в следующих поколениях. Реализацию этой видовой стратегии в материнском организме осуществляет система мать-плацента-плод.

Развитие и половая дифференцировка    

В начале развития плода  программируется половое развитие организма по женскому, базовому, типу [1,2,7,9,16]. На 4-7 месяцах развития начинается половая дифференциация гипоталамического (Гт) контроля за секрецией гипофизарных гормонов и под действием андрогенов у плода мужского генетипа происходит половая дифференцировка мозга (ПДМ) по мужскому типу, которая далее программирует половое развитие [1,2,7,9,16]. В постнатальном периоде половая дифференцировка организма завершается и в момент ПС организм имеет все зрелые органы и системы для осуществления функции размножения и половой фенотип, мужской или женский. Половая дифференцировка охватывает весь мозг, нейроэндокринную, репро­дуктивную системы и весь организм в целом. Под действием половых гормонов (п.г.) происходит половая дифференцировка печени - центральной метаболической системы  интеграции десятков репродуктивных и адаптивных процессов. [1,7,8]. Программирующее действие п.г. необратимо закладывается в память  клеток-мишеней, устойчиво проявляется в их жизнедеятельности и передается потомству клеток в процессе их пролиферации [1,7,16]. После ПС программа развития переключается на программу репродукции, которая была предопределена в раннем развитии и в которой также запрограммированы энергетический, адаптационный гомеостаты и обмен веществ, которые должны обеспечивать жизнеспособность и функцию размножения [13]. Это оказывается возможным, т.к. все интеграционные системы (ЦНС, нейроэндокринная, иммунная) и органы, обеспечивающие энергетический и пластический обмен (печень, жировая ткань), прошли половую дифферецировку для выполнения главной видовой цели – репродукции. Как показано ниже,  функция репродукции сопровождается снижением жизнеспособности организма.

Влияние ПДМ на продолжительность жизни (ПЖ)

ПДМ организма тесно связана с  ПЖ. Известно, что самки крыс живут значительно дольше самцов. ПДМ у них происходит после рождения. В опытах Dornerкастрация самцов при рождении, до ПДМ, продлевала их жизнь в 2 раза, а кастрация в возрасте 75 дней не влияла на их ПЖ. Неонатальная андрогенизация самок до ПДМ сокращала их жизнь до ПЖ самцов [15].

ПДМ определяет ПС. Проведенный нами анализ данных по периоду ПС и максимальной ПЖ (МПЖ) у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих показал, что между этими параметрами имеется линейная зависимость и приблизительное соотношение ПС:МПЖ= 1:10. Раннее ПС, при избыточном весе, сокращает ПЖ, а позднее ПС наблюдается в семьях долгожителей. При синдроме Вернера (прогерия взрослых) ускоренное старение начинается после ПС.

 

Отклонения в системе мать-плацента-плод создают программу репродукции и возрастные изменения нормального старения 

Для создания программ развития, репродукции и жизнеспособности потомства у матери во время беременности в нейроэндокринной системе и обмене веществ возникают резкие изменения внутренней среды, необходимые для развития плода. Имеются данные о том, что при беременности происходит обмен информацией о состоянии аналогичных органов и систем матери и плода [1,8,12,16]. Поэтому все эти нормальные отклонения при беременности матери программируют у потомства систему репродукции, а также интеграционные  системы, ответственные за жизнеспособность, таким образом, чтобы после ПС при размножении у взрослого потомства создавались аналогичные отклонения для передачи программы репродукции очередному поколению. 

Повышенный уровень плацентарного соматомаммотропина (обеспечивает рост плода) снижает способность утилизации глюкозы в тканях материнского организма при беременности, что вызывает повышение уровня глюкозы и компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови при потреблении глюкозы (”диабет беременных”) [1,5,16]. Глюкоза используется плодом. А у беременных гипергликемия вызывает накопление жира (в среднем на 5-6 кг), усиление липолиза и повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Известно, что показателем интенсивности жирового обмена служит концентрация в крови НЭЖК, которая может возрастать до 500%. Это объясняется тем, что скорости реакций липолиза резко превышают скорости утилизации НЭЖК. Во всех тканях скорость потребления  НЭЖК зависит от их концентрации в крови. Инсулин является основным стимулятором липогенеза и ингибитором липолиза [4,5,16].

В печени увеличивается  синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), в крови повышается уровень ЛОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. ЛНП и холестерин используется плодом для синтеза стероидных гормонов и роста клеточной массы. Эти сдвиги вызывают у матери иммунодепрессию, подавление клеточного иммунитета и предотвращение отторжения плода [1,5,16]. В подавлении клеточного иммунитета матери и плода участвуют эстрогены, прогестерон, СТГ, хориальный гонадотропин, плацентарный лактоген, пролактин, глюкокортикоиды, жирные кислоты и другие вещества, необходимые для развития плода, однако многие из них обладают диабетогенным действием [1,5,12,16]. Дегенеративные изменения плаценты перед родами являются следствием аутоиммунного процесса, аналогичного старению организма в целом [12].

Резко повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности приводит к подавлению клеточного иммунитета и к усилению глюконеогенеза. Эти условия также способствуют увеличению у беременных животных содержания липидов, триглицеридов, кетоновых тел и НЭЖК, из продуктов окисления которых в печени матери и в плаценте синтезируется холестерин, необходимый для роста плода [11]. Плацента также синтезирует липиды и НЭЖК [12].

Диабет создает склонность к развитию атеросклероза и других сосудистых нарушений, усилению липолиза и торможению липогенеза, увеличению НЭЖК в крови и повышению окисления их в печени, накоплению кетоновых тел, что приводит к ацидозу [5,8,16].

Особое значение в патогенезе атеросклероза и ИБС потомства после ПС имеет отклонение обмена атерогенных липопротеидов, богатых холестерином. Эти процессы связывают с перестройкой  липидного обмена в печени у беременных с повышением уровня холестерина и триглицеридов для обеспечения  потребностей плода и как источник образования  повышенного уровня половых гормонов в яичниках матери и плаценте [8,12,16].

Вывод. Отклонения обмена веществ  у матери необходимы для развития плода и создания у потомства программ репродукции и жизнеобеспечения, которые оказываются сопряженными между собой. Поэтому после ПС у взрослого человека в системе жизнеобеспечения должны наблюдаются аналогичные отклонения, которые проявляются в меньшей степени в течение жизни как возрастные изменения нормального старения.

 

Влияние заболеваний матери на возрастные изменения взрослого потомства

У потомства обычно возникают расстройства одноименных функций тех органов и систем, которые были поражены у матери во время беременности [12,16]. Особенно это характерно в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, печени и др.

Частичное удаление того или иного органа у матери вызывает увеличение количества митозов и веса одноименных органов у плода, ускоренное их развитие и более раннее становление [5,8,16]. Заболевания печени у матери до или во время беременности приводят к аналогичным заболеваниям у потомства. Адреналэктомия надпочечников вызывает увеличение надпочечников плода и их ускоренное развитие в постнатальном периоде [1,8,16].

Склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям (гипертонии и др.) усиливается при беременности и может вызывать ускоренное развитие этих заболеваний у потомства.

Диабетматери при беременности увеличивает риск заболевания диабетом взрослого потомства, способствует ускоренному ПС и более быстрому развитию возрастных изменений, сопровождающих старение [1,4,16].

При беременности снижение ниже критического уровня гормонов: тироксина, глюкокортикоидов, паратгормона и инсулина приводит к дефектам развития у плодов и в первую очередь к нарушению высших отделов ЦНС [1,2,7,16].

Повышение уровня гормонов выше критическогоу животных при беременности вызывает ускорение возрастных изменений у взрослого потомства [1,5,16].

 Избыток инсулина в критическом периоде у крыс приводит к ослаблению его действия у взрослых животных и вызывает у них спонтанную гипергликемию, уменьшение толерантности  тканей к глюкозе, гиперинсулинемию, ожирение и гиперхолестеринемию.

Неонатальное введение крысам кортизола вызывает атрофию надпочечников у взрослых животных и снижение секреции этого гормона [1,7,16].

В опытах на крысах, кроликах и морских свинках установлено, что неонатальное воздействие на них избытка тироксина вызывает атрофические изменения щитовидной железы и выраженный гипотиреоз у взрослых животных, а также замедляет созревание у них гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), что приводит к снижению адаптационных возможностей организма [1,2]. Повышение уровня глюкокортикоидов у крыс при беременности тормозит развитие ГГАС плода, что приводит к атрофии надпочечников у взрослых животных, уменьшению у них секреции глюкокортикоидов на стресс и к снижению защитных функций организма [1,5,16]. Избыток глюкокортикоидов у крыс  может вызвать у них гипергликемию, инсулинорезистентность и снижение толерантности тканей к глюкозе, что способствует развитию диабета у потомства [1-5,16].

Действие гормонов на дифференцировку большинства тканей необратимо [1,2,7,8,16].

Серьезные нарушения развития потомства вызывают патологические изменения в плаценте: дистрофические изменения, инфаркты, выраженные проявления физиологического старения, не свойственные периоду внутриутробного развития,  тромбозы плацентарных сосудов, повышенное отложение гликогена[12].

Вывод.Расстройства у матери вызывают у потомства после ПС ускорение возрастных изменений и риск раннего появления основных болезней, связанных со старением: сердечно-сосудистых, ожирения, диабета 2-типа, гиперадаптоза, метаболической иммунодепрессии, психической депрессии  и др.

 

Возрастные изменения нейрогормональной регуляции

Показано, что у человека при ПС наблюдается резонансная активность нейронов ядер гипоталамуса (Гт) и секреция гонадолиберина (Г-РФ) происходит в импульсном режиме с периодом 1,5-3 час [10,14,16]. Амплитуда этих импульсов Гт в 100-1000 раз превышает фоновый уровень. Они вызывают мощные импульсные выбросы ЛГ и ФСГ гипофизом и повышение уровня половых гормонов (п.г.) в крови. При увеличении или уменьшении периода Г-РФ секреция ЛГ и ФСГ снижается и прекращается. Как ними показано [14], с возрастом период следования импульсов Г-РФ увеличивается. Принцип действия регуляторных гормонов одинаков у обоих полов. На процессы старения особое влияние оказывает состояние эндокринной системы. С возрастом снижается выработка многих гормонов.

Эстрадиол. После полного прекращения циклической активности половой системы у женщин наступает постменопауза. При менопаузе в яичнике уже отсутствует большинство фолликулов и секреция эстрадиола яичниками прекращается. Это связано не с инволюцией яичников, а с нарушением регуляции: при пересадке яичников от старых крыс молодым эстральная функция восстанавливается [1,5,16]. В менопаузе снижение синтеза п.г. яичниками является ведущим фактором ускоренной потери костной ткани и развития остеопороза. Происходит ускорение процессов костного метаболизма со смещением равновесия в сторону резорбции вследствие повышенной продукции цитокинов (ФНО и ИЛ) тканью костного мозга, что стимулирует резорбцию костной ткани остеокластами. При остеопорозе имеет место дефицит кальцитонина и отрицательный баланс кальция, обусловленный дефицитом витамина D и снижением абсорбции кальция в кишечнике.

Тестостерон.  При ПС количество клеток Лейдига в яичках, вырабатывающих тестостерон, составляет около 700 млн и падает к 50 годам до 460 млн.

Факторами развития возрастного дефицита тестостерона являются сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ИБС [3,5,16]. Это особенно важно при патологических изменениях в органах-мишенях тестостерона (предстательной железе, яичках, мозге, костной ткани) и органах, где происходит его активный метаболизм (печени, мышечной и жировой ткани). По данным Вашингтонского университета и Системы охраны здоровья США, риск смерти для мужчин с пониженным уровнем тестостерона на 68% выше, чем у их ровесников.

Доказано, что дигидроэпиадростерон (ДГЭА) нормализует сексуальную функцию, способствует снижению веса, предотвращает перекисное окисление липидов клеточных мембран, нормализует функции иммунной системы, восстанавливает клеточную активность, омолаживает организм, предотвращает развитие злокачественных опухолей, увеличивает силу и выносливость мышц, улучшает память, быстроту реакции [16]. Содержание в организме ДГЭА, а также его сульфата, снижается после 30 лет, после 50 лет резко падает, достигая к 70 годам лишь 20%, а к 80–90 годам – 5% от уровня зрелого возраста.

Ускоренное старение наблюдается при гипотиреозе и при гипертиреозе [5].
Гормон роста (СТГ) влияет: на транспортировку аминокислот через мембрану клетки, на расшифровку ДНК, синтез РНК и белка в цитоплазме клетки, на «ремонт» поврежденных клеток за счет восстановления белковых структур и мобилизации большого количества СЖК из жировой ткани, на управление уровнем сахара [9,16]. СТГ прямо и косвенно влияет на выработку всех гормонов в организме. Снижение с возрастом выработки СТГ гипофизом коррелирует с темпом старения: уровень циркулирующего СТГ в 10–20–40–60 лет составляет соответственно 20–10–3–2 мг/л крови.

 

Роль печени в репродукции и жизнеспособности

Ведущим интегративным органом, наряду с мозгом и эндокринными железами, является печень - центральная метаболическуя система организма [8].

Гормоны общеметаболического, адаптивного действия: глюкокортикоиды, СТГ,  пролактин, инсулин, глюкагон, тироидные гормоны, п.г., также катехоламины оказывают мощное адаптивное влияние на многие ферментативные процессы в гепатоцитах [2,4,8,16]. По своей полифункциональнсти, многообразию и интенсивности метаболических путей, их системной значимости печень называют метаболическим мозгом и центральным гомеостатом организма. Контроль функций печени включает разные формы межгормональных взаимодействий на уровне гепатоцитов, половых гормонов на печень через гипоталамо-гипофизарную систему и регуляторные влияния со стороны гормонов общеметаболического действия. Роль половой  дифференцировки печени заключается в сопряжении адаптивных и репродуктивных процессов в организме. Это сопряжение связано с модуляцией регуляции половых гормонов клетками печени. Т.о., половая дифференцировка, детерминируемая и регулируемая половыми гормонами, выходит за рамки репродуктивной функции организма и накладывает отпечаток на адаптивные процессы, подключая различные звенья нейроэндокринного аппарата и функции печени. В программировании половыми гормонами маскулинизации функций печени ведущую роль в играют андрогены, а также гормоны семейства СТГ [1,2,7,16]. Участие СТГ и его гомологов в половой дифференцировке функций печени заключается в действии их как факторов сопряжения репродуктивных и вегетативных процессов на уровне печени и на гипоталамо-гипофизарном уровне за счет различий в ритме секреции СТГ. К программируемым половыми гормонами (п.г.) параметрам печени относится активность всех ферментов метаболизма стероидов и большое число метаболических систем печени. Этот орган направленно включается в процессы размножения в качестве важнейшего их координатора, а также поставщика трофического материала, «встраиваясь» в различные звенья репродуктивной эндокринной функции. Узловая роль печени в реализации репродукции сводится к обеспечению биодинамики п.г.: метаболизма; продукции транспортных белков, специфически связывающих п.г. в плазме крови; синтеза холестерина и его секреции в составе липопротеидов для утилизации гонадами в качестве предшественника биосинтеза п.г. и прогестинов [8,9,11].

 

Инсулиновая регуляторная система  

Инсулин (Ин) стимулирует в клетках биосинтез белков, жиров и углеводов. Экспериментально доказано наличие рецепторов Ин в мембранах жировых клеток, печени, мышечной ткани, в фибробластах и лимфоцитах, в ЦНС [4,16]. С возрастом снижается вес поджелудочной железы, печени, почек, селезенки, мозга, надпочечников, щитовидной  железы, гипофиза, гонад, предстательной железы, снижается количество Ин в поджелудочной железе [5]. Снижение толерантности к глюкозе объясняют понижением уровня Ин в крови, что проявляется в  гипергликемии [4]. Одной из причин снижения активности Ин являются антагонисты и ингибиторы Ин (тканевые, антагонисты плазмы, гормоны, НЭЖК и др.). С возрастом повышается уровень глюкозы и Ин в крови и чувствительность тканей к Ин как приспособительный механизм, особенно у людей с ожирением. Последовательность при старении в инсулиновой регуляторной системе: повышение уровня антагонистов Ин в крови – снижение биологической активности Ин – относительный дефицит Ин – гиперфункция β-клеток – повышение уровня Ин [5].

В последние годы на первое место по причинам смертности вышли сердечно-сосудистые заболевания, напрямую связанные с дисбалансом Ин. Согласно современным представлениям, основой "метаболического синдрома" является первичная инсулинорезистентность (снижение реакции тканей на Ин) и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания уровня глюкозы в клетках; с другой -  патологической, связанной с увеличением содержания жира в жировых депо, вызывающей метаболические и органные нарушения, приводящие к развитию сахарного диабета 2-го типа, ИБС и других проявлений атеросклероза [3,4,5,16]. Важную роль в развитии инсулинорезистентности играет жировая ткань и нейрогормональные нарушения, сопутствующие ожирению: повышение кортизола,  повышение тестостерона и андростендиона у женщин, снижение прогестерона, снижение тестостерона у мужчин, снижение СТГ, повышение Ин и норадреналина [1,2,4]. Сложный каскад реакций приводит к развитию возрастных заболеваний.

Эндокринная функция жировой ткани. Ожирение 

Среди проблем, связанных с эндокринной функцией жировой ткани выделяют  фетальное программирование, т.е. связь особенностей внутриутробной динамики массы тела с увеличением содержания жира после ПС организма и возрастными заболеваниями, в которых важную роль играет эндокринная функция [3]. Тенденция к накоплению жира после ПС у разных видов эволюционно связана и с функцией размножения и источником энергии для обеспечения жизнеспособности. В то же время ожирение вызывает синдром инсулинорезистентности и болезни старения [3,4]. Образование жира связано с липолизом и липосинтезом, которые катализируются липазами: липолитической (гидролизующей триглицериды) и  гормон-чувствительной, способствующей высвобождению свободных жирных кислот (СЖК). СЖК, конкурируя с глюкозой,  составляют главный энергетический субстрат для мышечной и жировой ткани. Влияние глюкозы на высвобождение СЖК из жировой ткани рассматривается как непрямой показатель интенсивности липосинтеза. Эта ткань активно выполняет и эндокринные функции.Так, в белом жире имеются рецепторы многих гормонов, и в то же время продуцируются пептидные гормоны - адипоцитокины. В жировой ткани присутствуют также ферменты, участвующие в образовании или метаболизме стероидных гормонов [1-3,16].

“Центральными” эффектами обладает и интерлейкин-6 (ИЛ-6), концентрация которого в ЦНС обратно пропорциональна объему жировой массы [3,16]. Однако в самой жировой ткани концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна весу тела, нарушениям толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Это указывает на роль этого гормоноподобного цитокина в механизмах развития метаболических нарушений.

Секретируемый жировой тканью ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз и, по определению, участвует в свертывании крови, нарушение которого провоцирует онкогенез и атерогенез [3,16]. Особенностью этого ингибитора является повышение его содержания в крови у больных ожирением и при синдроме инсулинорезистентности. Имеются данные о том, что степень риска сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний зависит от концентрации в крови PAI-1, а его секреция в жировой ткани усиливается под влиянием фактора некроза опухолей. С другой стороны, ряд лекарственных препаратов, устраняющих проявление метаболического синдрома инсулинорезистентности (бигуаниды, глитазоны и, отчасти, статины), снижают продукцию PAI-1 в крови.

Интерес к адипонектину, гормону жировой ткани, вызван тем, что связь его с инсулинорезистентностью носит обратно пропорциональный характер [3,4,16]. Падение концентрации адипонектина в крови, с одной стороны, предшествует началу ожирения, а с другой - развитию инсулинорезистентности и целому ряду заболеваний, включая сердечно-сосудистые. Поэтому снижение содержания адипонектина рассматривается не как маркер объема жировой массы, а как предшественник и элемент развития инсулинорезистентности [3,5,16]. При  введении адипонектина наблюдаются антидиабетический, противовоспалительный, противоопухолевый и антиатерогенный эффекты.

     Жировая ткань и секретируемые ею факторы связаны с синтезом и обменом стероидных гормонов [2,3]. Липофильность стероидов объясняет их растворимость в жире и накопление в жировой ткани в больших концентрациях. Избыток кортикостероидов в печени вызывает инсулинорезистентность, гипертонию и ожирение печени. Стероиды образуются и взаимопревращаются в жировой ткани активно за счет присутствующих в ней ферментов: ароматазы (превращающей андрогены в эстрогены), некоторых гидроксистероиддегидрогеназ и стероидредуктазы (конвертирующей тестостерон в дигидротестостерон) [1,2]. Роль ароматазы в жировой ткани как “фабрики” эстрогенов наиболее заметна во время менопаузы, когда продукция их в яичниках снижается [3]. Образование в жировой ткани пептидных и стероидных гормонов позволяет говорить о ней как о своеобразном аналоге яичника, который служит источником и половых стероидов и пептидов (типа ингибина)[3]. Однако ожирение у женщин в этот период становится фактором риска для развития карцином эндометрия и молочной железы. Синдром инсулинорезистентности у людей, страдающих ожирением, является другой причиной указанных заболеваний, а также рака толстой кишки, пищевода, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почки и др. [3-5]. Этот синдром связан с действием гормонов жировой ткани и предрасполагает также к большому числу болезней старения.

Регуляция массы тела осуществляется Гт на основе инсулинового сигнала [4,5]. Чем выше содержание жира в теле, тем выше  концентрация Ин в крови [5]. Повышение уровня Ин может снижать чувствительность Гт к его регулирующему действию. Уровень гипергликемии увеличивается  по мере старения. Снижается чувствительность к регулирующему влиянию глюкозы и Ин. Возникают сдвиги в уровне липидов крови, способствующие развитию атеросклероза [3-5].      

Взаимоотношения между глюкозой и жирными кислотами и их утилизацию контролируют Ин и СТГ [4,5,9,16]. Глюкоза и ЖК обладают способностью тормозить секрецию СТГ через отделы Гт. Потребление углеводов и жиров  приводит к торможению секреции СТГ, обладающего контринсулярным и липолитическим действием и одновременно стимулирует секрецию Ин, что обеспечивает утилизацию глюкозы тканями. При этом с возрастом реакция инсулярного аппарата на гипергликемию снижается, а ответ на реакцию запаздывает. Снижение утилизации глюкозы и повышение концентрации Ин в крови вызывает повышение уровня в крови глюкозы, ЖК и Ин, что приводит к увеличению синтеза триглицеридов в печени и соответственно к повышению концентрации в крови ЛОНП. Кроме того, стимулируется и синтез триглицеридов из углеводов в жировой ткани. Это приводит к увеличению содержания жира в жировой ткани и к развитию возрастного ожирения. В возрасте 21-27 лет начинает снижаться уровень СТГ и обнаруживается существование “жирового тормоза” секреции СТГ. Т.е. устранение фактора, который, играл важную роль в возрастном снижении толерантности к углеводам и в развитии ожирения, уже не приводит к устранению возрастных метаболических сдвигов. Т.о., после того, как возникло ожирение, оно формирует жировой шунт, который обеспечивает  механизм самовоспроизведения ожирения и метаболических сдвигов и этот процесс практически выходит из под контроля.

Наличие гиперинсулинемии, гипертригицеридемии и гиперхолестериномии являются факторами риска развития атеросклероза.

Гиперхолестеринемия. У человека основная холестеринсодержащая фракция липопротеидов в крови - ЛНП образуется из ЛОНП при гидролизе входящих в состав ЛОНП триглицеридов [3,5,9,11]. Т.е. гиперхолестеринемия происходит вследствие гипертриглицеринемии. Синтез триглицеридов в печени повышается при избытке в крови Ин. Т.о., центральную роль в происхождении возрастной гиперлипидемии играет снижение чувствительности тканей к Ин, которое выражается в снижении толерантности к глюкозе, гипергликемии и гиперинсулинемии. Механизм снижения толерантности к глюкозе возможен вследствие торможения утилизации глюкозы в мышцах ЖК-тами, т.к. уровень свободных ЖК с возрастом повышается. Это создает условия, снижающие использование глюкозы как энергетического субстрата. В целом метаболические изменения, происходящие при старении, аналогичны имеющим место при диабете 2-го типа [5]. При этом повышение уровня глюкозы и Ин в крови, наряду со снижением толерантности к глюкозе, создает условия для сдвига путей использования глюкозы с энергетического на липогенетический, увеличивается включение глюкозы в триглицериды в виде глицерина, возрастает синтез в печени ЖК, откуда они в форме триглицеридов транспортируются в жировую ткань. Возрастает и роль жировой ткани в синтезе предшественника холестерина – сквалена.

 

Атеросклероз. Согласно современным представлениям, особое значение в развитии атеросклероза имеет дислипопротеидемии (ДЛП): нарушение обмена атерогенных, богатых холестерином липопротеидов (в особенности ЛПНП) и изменение соотношения концентраций атерогенных и анти-атерогенных (ЛПВП)  липопротеидов [11]. Понижение уровня холестерина ЛПВП и повышение холестерина ЛПНП являются двумя важными  факторами риска ИБС. В синтезе и катаболизме основных классов липидов и липопротеидов центральную роль играет печень [8]. В регуляции содержания холестерина в плазме и клетках участвуютют «рецепторы» ЛПНП (апоВ,Е-«рецепторы»), 75% которых сосредоточено в мембранах клеток печени [11].

Имеется много исследований о влиянии п.г. на метаболические процессы в печени (обмен липидов и липопротеидов, секреция желчи), нарушение которых лежит в основе развития возрастных заболеваний: атеросклероза, желчекаменной болезни (ЖКБ) и др. [5,8,16].

Исследования Национального института здоровья США, проведенные на 6672 добровольцах, показали, что развитие атеросклероза связано с половой дифференцировкой обмена липидов и липопротеидов: у мужчин в возрасте 25―44 лет количество общего холестерина крови достоверно выше, чем у женщин, в 45 лет эта разница сглаживается и достигает пика у мужчин к 60 годам, а у женщин - к 70 г. Уровнь триглицеридов выше у мужчин во всех возрастных группах до 70 лет. В старческом возрасте от 70 до 79 лет у мужчин этот показатель падает, а у женщин продолжает расти. С угасанием половой функции у пожилых мужчин, когда уровень тестостерона снижается, а соотношение эстрадиол/тестостерон повышается, наблюдается падение уровня основных липидов крови, тогда как угасание половой функции у женщин приводит к гиперлипидемии [5,16]. У женщин в крови преобладают антиатерогенные (ЛПВП) липопротеиды (до менопаузы), а у мужчин - атерогенные (ЛПОНП, ЛПНП), особенно после ПС. В процессе старения мужчин и женщин в уровне ЛПНП происходят изменения, почти полностью повторяющие изменения содержания общего холестерина крови [11]. Высокий уровень ЛПВП у женщин, по сравнению с таковым у мужчин, обусловлен повышенным их синтезом и пониженным распадом в печени [8].

Желчекаменная болезнь. Имеются основания рассматривать ЖКБ не как заболевание желчного пузыря, а как заболевание печени, результат нарушения обмена липидов в гепатоцитах, - основного условия патогенеза ЖКБ - образованию желчи, перенасыщенной холестерином [5,8,11]. Известно, что после ПС женщины болеют ЖКБ чаще, чем мужчины.

Метаболическую иммунодепрессиюсвязывают с накоплением свободного холестерина в мембранах лимфоцитов и снижением вследствие этого их ответа на действие ростовых факторов, что вызывает снижение пролиферативного потенциала [5,11,16]. Повышение в крови уровня ЛОНП и ЛНП и гиперинсулинемия способствует уменьшению количества рецепторов Ин на иммунокомпетентных клетках. Замедление транспорта глюкозы может вызывать усиление потока в клетку ЖК, что, по некоторым данным, усиливает лизис лимфоцитов. Повышение в крови уровня ЖК вызывает подавление секреции СТГ, а гиперлипидемия снижает функции щитовидной железы [16]. В результате уменьшается стимулирующее на иммунную систему гормональные влияния. Признаки иммунодепрессии обнаружены при ожирении, у больных атеросклерозом и раком [3,16].

Гипертоническая болезнь сочетается с увеличением массы тела после 40 лет, что связывают с усилением активности симпатической нервной системы, которая контролируется норадренергической (НорА) системой на Гт уровне, а также с  повышением уровня глюкозы в крови [1,2,16].  Концентрация НорА в крови повышается у всех после 40 лет. Гипертония часто сочетается с гиперинсулинемией,  ожирением, сахарным диабетом, гиперадаптозом и раком [3,5].

Выводы. После ПС на Гт уровне запускается программа репродукции, все системы организма и обмен веществ (белков, жиров, углеводов и др.) переключаются на другой режим: на обеспечение системы размножения, а также на поддержание системы жизнеобеспечения. Этот  режим связан с ранее  запрограммированными отклонениями в обмене веществ, необходимыми для функции размножения, а в  системе жизнеобеспечения такой обмен веществ вызывает болезни старения.

  

Следует отметить неудачи замедления старения при воздействии на отдельные звенья этого сложного процесса даже таким универсальным гормоном как гормон роста. Механизмы действия СТГ интенсивно изучаются в связи с омоложением людей. Так, Национальный Институт по вопросам старения США субсидировал многомиллионное исследование в 9 медицинских центрах с целью изучения влияния СТГ на омоложение и процесс старения. С 1996 г. СТГ стали широко применять для омоложения. Исследования показали, что СТГ улучшает функции многих систем организма: нарастает мышечная масса, не за счет гипертрофии, как при воздействии тестостерона, а путем увеличения числа мышечных клеток в результате их деления (в течение 3-лет мышечная масса увеличивается в среднем на 9,5%, причем без всяких физических упражнений); резко уменьшается жировая масса тела, в основном за счет внутриорганного жира (через полгода применения СТГ жировая масса в среднем уменьшается на 14%). Применение СТГ у мужчин в возрасте от 60 до 80 лет в течение полугода привело к утолщению кожи на 7,1%. Плотность поясничных костей и шейных позвонков увеличилась на 1,6%. Рост клеточной массы печени составил 19%, селезенки -17%. По утверждению доктора Рутмана и его коллег, испытуемые, получавшие в течение 6 мес СТГ, помолодели на 10–20 лет. С целью омоложения препараты СТГ в США принимало несколько десятков тысяч человек с затратами 5–8 млрд $ в год. Однако исследования показали, что популярный в США «эликсир молодости» может провоцировать рост опухолей, развитие гормональной дисфункции, гипергликемии, гипотиреоидные состояния. «Синдром отмены» препарата опасен началом резко ускоренного старения, к которому человек может не адаптироваться. Т.о., СТГ не способен замедлить старение, оно возвращается и может вызывать серьезные побочные эффекты.

Выводы  У млекопитающих и человека в процессе развития от зародышевого периода до ПС происходит гаметогенез и половая дифференцировка всего организма для обеспечения размножения. В процессе половой дифференцировки создается программа репродукции и происходит половое развитие организма. До ПС развитие направлено на создание всех систем и органов для обеспечения жизнеспособности организма. При этом особенность работы систем и органов жизнеобеспечения основана на обмене веществ (белков, жиров, углеводов и др.) в двух режимах, до ПС и после ПС. В процессе развития до ПС, до включения программы репродукции, обмен веществ осуществляется в 1-м режиме (2-й не работает до ПС). Этот обмен направлен на рост организма и повышение жизнеспособности до максимальной в период зрелости. До ПС старение не проявляется. К возрасту ПС органы (мозг, печень, эндокринные железы и др.) и системы организма (нейроэндокринная, нервная, иммунная и др.) созревают, завершают половую дифференцировку, система регуляции на Гт уровне включает программу репродукции, а всю систему жизнеобеспечения переключает в основном на 2-й, “половой”, режим с альтернативным обменом веществ (белков, жиров, углеводов и др.), направленным в основном на обеспечение размножения. Особенность этого обмена веществ состоит в том, что он был запрограммирован в эмбриональном периоде такими отклонениями обмена веществ в материнском организме, которые у взрослого потомства проявляются таким же образом, т.е. в виде возрастных изменений нормального старения. Поэтому при старении органов и систем, в т.ч. и репродуктивной,  жизнеспособность организма снижается.

 Все процессы начинаются в зародышевом периоде развития, поэтому процесс старения взрослого организма остановить проблематично, поэтому все известные средства оказываются неэффективными для существенного продления жизни человека. 

Таким образом, причиной старения является закономерно изменённый обмен веществ в состоянии половозрелости. Согласно Основному закону биологии, обмен веществ всегда направлен на самообновление на всех уровнях живого, в данном случае - организма и вида, но в конечном счете - на выживание вида, на создание потомства.  Поэтому развитие организмов всех видов с половым размножением, начиная с зиготы и особенно после полового созревания, направлено на выполнение видовой стратегии размножения. Развитие организмов любого вида происходит в жизненных циклах, выработанных в эволюции. Поэтому для продления жизни организма нужно радикально изменить его цикл развития, что связано с изменением самого вида. Можно замедлить жизненный цикл внешними воздействиями. С целью  радикального продления жизни нами проводились опыты на животных с применением искусственного гипобиоза. В отличие от человека, многие  животные имеют выработанные в эволюции видовые особенности замедления обмена в экстремальных условиях (холод, жара, голод и др.), впадая в спячку, оцепенение, диапаузу и т.п. При этом наблюдается многократное продление жизни. Однако состояние гипобиоза человека наблюдалось в истории человечества в исключительных условиях, связанных с его гибелью. Нами подробно исследована проблема гипобиоза, понижения обмена веществ без охлаждения тела, и возможности применения этого состояния для продления жизни человека. Предложен способ радикального продления жизни человека с использованием гипобиоза во время сна и расширения резервных возможностей организма днем с помощью резонансных воздействий на систему биоритмов.   

 

Литература

1. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М. :Наука. 1981. 224 с.

2. Бабичев В.Н. Половые гормоны и центральная нервная система // Рос. хим. ж. 2005. Т.159, №1. С.94-103.

3. Бернштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. СПб. :Наука. 199 с.

4. Гацко Г.Г. Старение и инсулин. Минск. :Наука и техника. 1975. 160 с.

5. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л. :Медицина. 1987. 288 с.

6. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на пол. М. :Медицина. 1978. 216 с.

7. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. К. :Наукова думка. 1982. 252 с.

8. Розен В.Б., Матарадзе Г.Д., Смирнова О.В., Смирнов А.Н. Половая дифференцировка функций печени. М. :Медицина. 1991. 336 с.

9. Розен В.Б.  Основы эндокринологии М. :Изд-во МГУ. 1994. 384 с.

10. Физиология человека (Ред. Шмидт Р., Тевс Г.). Т.3. М. :Мир. 2005. 228 с.

11. Финагин Л.К. Обмен холестерина и его регуляция. К. :Вища школа. 1980. 168 с.

12. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека. Новосибирск. :Наука. !980. 184 с.

13. Чернилевский В.Е. Видовая стратегия размножения и старение // Доклады МОИП Том 50. М. 2012. Стр.31-43

14. Чернилевский В.Е. Участие биоритмов организма в процессах развития и старения //Доклады МОИП Том 41. М. 2008. С.123-139.

15. Dorner G., Hinz G. Androgen dependent brain differentiation and life span //Endocrinol. 1975. V.65. P. 378-380.

16. Knobil E., Neil J. Physiology of reproductation. London. :Academic Press. 2006. 3296 p.

 

 Доклад "Нормальное старение" был сделан на научном семинаре Секции геронтологии Московского общества испытателей природы в 2013 г. с демонстрацией 100 слайдов.

 


Метки:  

 Страницы: [1]