-ѕоиск по дневнику

ѕоиск сообщений в Agastiar

 -ѕодписка по e-mail

 

 -—татистика

—татистика LiveInternet.ru: показано количество хитов и посетителей
—оздан: 20.09.2011
«аписей:
 омментариев:
Ќаписано: 20

Ќа пути к бессмертию

ƒневник

¬торник, 20 —ент€бр€ 2011 г. 23:01 + в цитатник

–ќЋ№ —“¬ќЋќ¬џ’  Ћ≈“ќ  ¬ —јћќќЅЌќ¬Ћ≈Ќ»» ќ–√јЌ»«ћќ¬ » ¬ќ«ћќ∆Ќќ—“» ѕ–ќƒЋ≈Ќ»я ∆»«Ќ»

 

                                     ¬.≈.„ернилевский
    ƒоклады ћќ»ѕ є41. —екци€ геронтологии. ћ., 2008. —. 82-95.


Ќа основе анализа последних достижений в изучении стволовых клеток (— ) и общебиологического подхода к проблеме старени€ рассмотрены перспективы продлени€ жизни человека. ƒелаетс€ вывод о том, что —  не имеют внутренней причины старени€, выполн€ют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. ѕод вли€нием возрастного изменени€ микроокружени€ —  в стареющем организме измен€ютс€ и функции — . –ассмотрены механизмы упаковок клеточных структур в критические периоды развити€ и вли€ние упаковок на процесс старени€. ѕредложены некоторые способы замедлени€ старени€. ѕрименение клеточной терапии с помощью эмбриональных —  позвол€ет эффективно корректировать возрастные изменени€ и увеличить среднюю продолжительность жизни (ѕ∆) человека до индивидуального предельного срока. ƒальнейшее увеличение максимальной ѕ∆ возможно при воздействии на старение организма, причиной которого не €вл€ютс€ — . ѕоэтому предложени€ некоторых исследователей о возможном достижении бессмерти€ человека с помощью —  или теломеразы – фермента “бессмерти€”, а также клеточные гипотезы старени€, оказываютс€ несосто€тельными. ¬ р€ду поколений организмов всех видов —  ответственны как за бесполое, так и половое размножение; в эволюции это обеспечивает непрерывность линий половых и —  и бессмертие жизни на «емле.

 

 лючевые слова: стволовые клетки, самообновление, омоложение, продление жизни

 

      ѕрогресс в изучении стволовых —  св€зан с успехами клеточной трансплантологии при лечении большого числа заболеваний, а также с проблемами старени€, омоложени€ и бессмерти€. ¬ последние годы в —Ўј финансируютс€ исследовани€ по “омоложению и бессмертию” человека в св€зи с успехами в изучении —  и теломеразы – фермента “бессмерти€” на клеточном уровне.
—реди тыс€ч статей по —  лишь в отдельных работах есть попытки продлить жизнь животных, воздейству€ на — . Ќеудачи в этих направлени€х св€заны с односторонними представлени€ми о природе старени€. ”частие —  в замедлении старени€, по мнению ученых, остаетс€ непон€тым.
¬ данной работе обобщены достижени€ исследований по биологии — , участии их в старении и самообновлении разных видов и с общебиологических позиций проанализированы возможности продлени€ жизни организмов.

 

                     Ѕ»ќЋќ√»я —“¬ќЋќ¬џ’  Ћ≈“ќ 

»меетс€ много данных о наличии в ткан€х млекопитающих и человека несколько сот типов —  [7,9]. —тволовыми называют клетки, самоподдерживающиес€ в течение всей жизни организма и способные к дальнейшей дифференцировке в клетки разных типов. ћногие из них не исчезают в онтогенезе.
—  подраздел€ют на несколько групп. “отипотентными €вл€ютс€ зигота и бластомеры, которые могут дать развитие целого организма. Ќекоторые авторы не считают их — , т.к. после делени€ они исчезают (однако не все), дава€ на стадии бластоцисты плюрипотентные эмбриональные —  (Ё— ). Ё—  имеют неограниченный пролиферативный потенциал и на стадии гаструлы генерируют все типы мультипотентных —  эмбриона и взрослого организма, в т.ч. и клетки половой линии, и только последние остаютс€ тотипотентными — . ѕри симметричном делении Ё—  производ€т себе подобные и не имеют специализации. ѕри асимметричном митозе одна клетка остаетс€ — , друга€ – родоначальной, прогениторной клеткой (ѕ ), способной быстро делитьс€ симметрично, дава€ себе подобные, и имеет ограниченный пролиферативный потенциал. ѕ  коммитированы (детерминированы) к дифференцировке в одном или нескольких направлени€х. ƒелени€ ѕ  заканчиваютс€ образованием монопотентных —  - клеток- предшественников ( -ѕ), способных к развитию только в один тип дифференцированных клеток. Ќекоторые авторы относ€т ѕ  и  -ѕ к — , чтобы подчеркнуть их отличие от дифференцированных клеток, хот€ они также дифференцированы. — , ѕ , и  -ѕ, обнаружены в большинстве тканей взрослых млекопитающих, в т.ч. в различных област€х головного мозга. »х объедин€ет одна функци€ - обеспечение самообновлени€ организма в течение всей жизни.
ћонопотентными €вл€ютс€ —  костного мозга – главный источник взрослых гемопоэтических клеток, образующих один клеточный тип: эритроциты, моноциты и т.д. Ёти —  обладают ограниченным пролиферативным потенциалом и пополн€ютс€ за счет предыдущих — . ¬зрослый костный мозг содержит также мезенхимальные —  (ћ— ), которые способствуют обновлению мезенхимальных тканей, таких как кость, хр€щ, мышцы, св€зки, строма и др.
ѕо пролиферативной способности клеток ткани различаютс€ на: быстрообновл€ющиес€ (клетки крови, кишечного эпители€, эпидермиса и др.), медленно обновл€ющиес€ (хондроциты, гепатоциты и др.) и малообновл€ющиес€ (нейроны, миоциты, тучные клетки). ” взрослых млекопитающих и человека обнаружены мульти- и монопотентные нейральные —  в разных структурах головного мозга [6,8]. ќни дают начало нейронам и глии и способны поддерживать локальный нейрогенез в течение всей жизни.

 

      ќ—Ќќ¬Ќџ≈ Ќјѕ–ј¬Ћ≈Ќ»я »——Ћ≈ƒќ¬јЌ»… — 

¬ насто€щее врем€ основными направлени€ми €вл€ютс€: выделение, культивирование, размножение и сохранение — , особенно Ё— , изучение их дифференциальных потенций in vivo и использование в трансплантационной терапии болезней [7,9,17].
Ё—  человека и животных выдел€ют из внутренней клеточной массы бластоцисты, карцином и первичных половых клеток эмбриона. Ћинии Ё—  из бластоцисты человека после 100 пассажей сохран€ют высокий темп делений и способность дифференцироватьс€ в любую из 350 специализированных линий —  – производных экто-, мезо- и энтодермы [7]. Ћинии Ё—  – производных тератокарцином мышей и человека быстро утрачивают потентность в пассажах [7]. Ћинии первичных половых клеток выдел€ют из полового зачатка фетусов 4-5 нед развити€. ѕолученные Ё—  хорошо сохран€ютс€ в культуре. –азработан способ получени€ неограниченного количества Ё— . —оматические клетки фетуса сливали с €йцеклеткой коровы с удаленным пронуклеусом, имплантировали в матку коровы, получали гибридные бластоцисты, из которых выдел€ли Ё—  человека [8].
»дентифицируютс€ Ё—  по морфологическим, иммунохимическим и биохимическим маркерам [8].
ѕри неограниченной пролиферации (культивирование в течение 5-6 мес) Ё—  человека сохран€ли плюрипотентность, нормальный кариотип и высокий уровень теломеразной активности [17]. Ё—  очень чувствительны к изменению среды. Ётим пользуютс€ дл€ направленной их дифференцировки. ѕри определенных услови€х культивировани€ Ё—  могут расти клонами, а под вли€нием цитокинов и ростовых факторов подвергатьс€ направленной трансдифференцировке в различные региональные —  (–— ) тканей (—  гепатоцитов, нейрональные —  и др.). ѕолучают –—  также из костного мозга ( ћ), жировой ткани, плацентарной и пуповинной крови. —   ћ могут быть направленно дифференцированы in vitro во множество клеточных линий (миоциты, кардиомициты, нервные и др.). —  при определенных услови€х in vitro обладают неограниченной способностью к пролиферации, что позвол€ет получить достаточное количество клеток. “рудной задачей €вл€етс€ наработка достаточного количества однородных Ё— . јутогенные Ё—  или –—  ввод€т в организм дл€ поддержани€ пула —  при снижении обновлени€ тканей с возрастом. ѕри этом —  могут мигрировать в очаг поражени€ разных органов и превращатьс€ именно в клетки этого органа. »зменением состава среды из Ё—  получают определенные нейральные —  в достаточном количестве, перевод€т их, например в ƒќ‘ј-нейроны, которые ввод€т в мозг паркинсоника [7,8,17].
ћеханизмы регул€ции функции —  исследуютс€ по двум направлени€м: вы€вление и характеристика гуморальных факторов, регулирующих деление и дифференцировку клеток (интерлейкины, факторы роста, фактор — , кодируемый геном c-kit и др.); анализ факторов и веществ-регул€торов микроокружени€, необходимых дл€ самоподдержани€ —  и дифференцировки клеток. »сследуютс€ механизмы “пробуждени€” —  к пролиферации. ”становлено, что клоны —  могут увеличиватьс€, уменьшатьс€, переходить в резерв и вновь по€вл€тьс€ после периода поко€. “.о., 5-20 —  могут обеспечивать обновление всего клона клеток [13]. Ќами изучаютс€ механизмы упаковки клеток во врем€ развити€ и старени€.

 

                           Ћ≈“ќ„Ќјя “–јЌ—ѕЋјЌ“ќЋќ√»я

¬ насто€щее врем€ в медицине широко используетс€ нейротрансплантаци€ фетальных тканей в ÷Ќ— [6-8,17]. ѕримен€ют свежий абортивный донорский материал, культуры фетальных нервных тканей, культуры нервных, глиальных и Ё—  из эмбриона. ¬ нашей стране в ÷ентре репродукции человека и в клиниках —Ўј используютс€ методы фетальной трансплантологии дл€ лечени€ инсульта, рассе€нного склероза, болезней ƒауна, ѕаркинсона, диабета, импотенции, коррекции иммунодифицита, многих других болезней, сопровождающих старение, и изучаютс€ методы омоложени€. ¬ Ќѕќ “Ѕиомаш” отработана методика получени€ культуры Ё—  человека и животных и использовани€ их дл€ фетальной терапии [7]. ¬ последние годы по€вились сообщени€ о создании функциональных элементов тканей: мышечные волокна (в т.ч. сердечные), дольки печени, альвеолы, нефроны и др.
”никальные способности Ё—  к неограниченной пролиферации и дифференцировке в главные линии специализированных клеток органов используютс€ в заместительной клеточной терапии, фармакогеномике и биологии репродукции человека [8].  леточна€ трансплантаци€ примен€етс€ при лечении более 160 заболеваний: болезни сосудов (инсульты, инфаркт миокарда, хроническа€ сердечна€ недостаточность, вегетососудиста€ дистони€ и др.), поражени€ ÷Ќ—, заболевани€ крови (в т.ч. анемии), печени и почек, иммунодефициты, болезни јльцгеймера и ѕаркинсона, рассе€нный склероз, онкологические, сахарный диабет, пороки развити€, сексопатологии и др. [6-8]. Ќейральные —  обладают высокой способностью к миграции, встраиванию в различные области мозга, могут давать начало интегральных компонентов цитоархитектоники многих областей мозга и глобально восстанавливать дефицит нейронов [6]. »меютс€ данные о применении ћ—  при заболевани€х костных и хр€щевых тканей (остеопороз, ревматоидный артрит, остеоартрит), при инфаркте, рассе€нном склерозе, дл€ стимул€ции васкулогенеза и др. ћ—  выдел€ют из  ћ, жировой ткани, пуповинной крови, плаценты, затем их размножают in vitro. ѕри трансплантации аутогенных ћ—  в ткани они дифференцируютс€ в клеточный фенотип именно этой ткани.
ћногие авторы отмечают, что после введени€ —  нормализуетс€ и стимулируетс€ обмен веществ, иммунна€, нейроэндокринна€ системы и физиологическа€ регенераци€ тканей, восстанавливаетс€ кровоток в ишемизированных органах, замедл€етс€ атеросклероз, повышаютс€ адаптационные возможности организма, тонус, работоспособность, полова€ функци€, замедл€ютс€ отклонени€, св€занные с ускоренным старением. —ледует отметить, что врачи-практики указывают на значительные трудности в клеточной терапии и возможные неудачи.

 

                              ѕќѕџ“ » ќћќЋќ∆≈Ќ»я

ѕоследние 30 лет исследуетс€ “омолаживающее”действие Ё—  и тканей. —отни клиник в мире сообщают о потр€сающих результатах замедлени€ старени€ и омоложени€ людей. —оздаютс€ банки —  человека как начальный этап борьбы со старением.
ѕрактическое применение клеточной терапии с целью омоложени€ известных знаменитостей предпринимались швейцарским врачом ѕ.Ќихансом. ¬ их организм он вводил гомогенаты из эмбриональной ткани. ћногие пациенты и он сам пережили 90 лет, однако они старели также, как и простые смертные. ¬ —Ўј этот метод был запрещен как опасный.
¬ нашей стране эта практика примен€лась дл€ омоложени€ крупных политиков и ученых. ћногие из них также доживали до 90 лет. ќдной инъекции хватало на 2 года. ќказалось, что Ё—  €вл€ютс€ мощным фактором мобилизации и стимул€ции резервных сил организма. Ќаблюдени€ над “омоложенными” людьми показывают, что они доживают до своей максимальной продолжительности жизни (ѕ∆) и умирают от известных заболеваний, сопровождающих старение. ¬ истории также известно, что многие “эксперименты по омоложению” людей и животных оканчивались неудачей. ѕодробный анализ этого способа показывает: периодичность (1-2 года) и выбор дозы инъекций —  завис€т от возраста пациента; после введени€ —  происходит резка€ активаци€ резервных сил, излечение от болезней, улучшение здоровь€ с признаками омоложени€; при частых инъекци€х ускор€етс€ обновление и старение организма, причем, у старых старение ускор€етс€ больше, чем обновление. ярким примером €вл€етс€ сам основатель этого метода Ѕроун-—екар, который прожил 5 лет после начала омоложени€.
¬ 1990-х годах в нашей стране несколькими испытател€ми проводились опыты по омоложению животных (по сообщени€м научно-попул€рных изданий). —тарым мышам вводили клетки мышиных зародышей. ѕодопытные животные становились моложе на 2-3 мес, у них начинала расти гладка€ шерсть, повышались тонус мышц, физическа€ подвижность и полова€ активность, улучшалс€ газообмен и другие показатели. јналогичные опыты проводились и ранее. ќ длительности жизни животных обычно не сообщаетс€.
 

                  —  ¬ —“ј–≈ёў≈ћ ќ–√јЌ»«ћ≈

Ќесмотр€ на эти успехи реально не наблюдаетс€ существенного замедлени€ старени€, омоложени€ и увеличени€ максимальной ѕ∆ человека. «амедление биологической регенерации тканей при старении св€зывают со снижением пула региональных — . ќднако обнаружено, что при уменьшении интенсивности нейрогенеза нейрональные —  сохран€ютс€ в зрелом и стареющем мозге млекопитающих и человека и нет существенных различий в свойствах —  у молодых и старых животных [8].
¬ последние 5 лет про€вл€етс€ повышенный интерес к системе стромальных —  (—— ) [7]. ”становлено, что поддержание —  невозможно без их стромального окружени€, выполн€ющего метаболические, опорные, сигнальные и иммунопротекторные функции с помощью секретируемых цитокинов и ростовых факторов. —трома (каркас всех органов) - это комплекс тканей, состо€щий из сосудистых и соединительнотканнных клеточных типов, включающих эндотелиальные, мышечные, остеогенные клетки, адипоциты и др. —трома возникает из мезенхимы – зародышевой соединительной ткани за счет клеток трех зародышевых листков и содержит мезенхимальные —  (ћ— ). ¬о взрослом организме ћ—  - это ——  мезенхимального происхождени€. ќни сохран€ютс€ в строме рыхлой соединительной ткани, костной, хр€щевой, жировой, мышечной ткан€х, стенках сосудов и костном мозге ( ћ), а также циркулируют в периферической крови. ——   ћ способны in vitro и in vivo к самоподдержанию и дифференцировке под вли€нием различных факторов в остеобласты, миобласты, хондроциты, адипоциты, гепатоциты, ангиобласты, нейроподобные клетки и др. [7,8]. ѕри определенных услови€х in vitro ——  пролиферируют без заметного старени€, а in vivo имеют ограниченный пролиферативный потенциал [7]. ¬ ответ на повреждени€ органов ——   ћ попадают через кровоток в эти органы, преодолева€ практически все барьеры, активно участвуют в процессах обновлени€ тканей и самого  ћ. »меютс€ данные о том, что число ——  у человека уменьшаетс€ с возрастом [12]. “ак, в  ћ при рождении содержитс€ 1 ——  на 10 тыс —  крови (—  ), а к 70 годам – 1 ——  на 1 млн —  . Ёти данные требуют проверки, т.к. современные методы не позвол€ют уловить уменьшаетс€ ли число —— , или они наход€тс€ в фазе Gо. или живые ——  замедл€ют делени€ с возрастом. ћногие результаты противоречивы и этот вопрос не может считатьс€ решенным [12].
Ќекоторые ученые св€зывают заболевани€ и старение организма с уменьшением числа —— , старением микроокружени€ –—  и снижением обновлени€ тканей. ƒефицит ——  можно пополнить введением —— . “ак, ——   ћ от молодых мышей in vitro способны активировать гематопоэтические клетки старых животных [12]. —ообщаетс€, что при введении ——  пожилым люд€м наблюдаетс€ оздоровление всех органов, восстановление пам€ти, уменьшение неврозов, депрессий и слабости, при этом ожидаетс€ увеличение ѕ∆ на 15-20 лет. ѕри трансплантации мышам нескольких поколений —    ћ от мышей разного возраста не вы€влено возрастных изменений —  , они переживали донорский организм [12]. —   старых доноров также хорошо, как и —   молодых мышей выполн€ли кроветворную и иммунную функции [12,15]. »звестно, что у человека число клеток периферической крови не уменьшаетс€ до 90 лет. —   мало подвержены половой и возрастной изменчивости, а изменени€ кроветворени€ происход€т на промежуточных и окончательных стади€х дифференцировки клеток. ѕри длительном культивировании —   от молодых и старых мышей, а также при пересадке —  в течение трех поколений от доноров разного возраста, не вы€влено различий в количестве и функциональной активности —  [15]. ”становлено, что у 27-мес крыс 47% сперматогониев типа ј (— ) активно делились с циклом 12,6 дней, т.е. они не очень старели [15]. Ёти факты говор€т о том, что сами —  не стареют, а возрастное замедление делений, изменение функций —  и их трансдифференцировка могут осуществл€тьс€ под вли€нием стареющего микроокружени€. “ак, при регенерации частично разрушенных органов обновление тканей возрастает за счет — . ” мышей с ѕ∆ 3 года —  дел€тс€ около 100 раз.  ожные лоскуты от этих мышей можно серийно трасплантировать до 5 раз более молодым животным, так что ѕ∆ лоскутов увеличиваетс€ до 5 лет. —ледовательно здесь стромальна€ ткань каждый раз обновл€летс€ и число делений —  значительно превышает 100. »звестно, что при старении молочных желез прекращаетс€ обновление ткани. ќднако при пересадке молодым животным старых молочных желез их функци€ восстанавливаетс€. ¬о всех приведенных опытах не отмечаетс€ существенного замедл€етс€ старени€ организма.
ћожно сделать вывод, что и причина старени€ организма не св€зана с — .

                    ¬ќ«ћќ∆Ќќ—“» «јћ≈ƒЋ≈Ќ»я —“ј–≈Ќ»я

¬ исследовани€х по —  на млекопитающих обычно не поднимаетс€ вопрос о причине старени€ организма. ƒл€ преодолени€ максимальной ѕ∆ необходимо замедл€ть процесс старени€. ќдним из способов представл€етс€ воздействие на микроокружение — . Ётот вопрос недостаточно исследован. Ќами изучаютс€ механизмы упаковки клеточных структур во врем€ развити€ и вли€ние их на старение и ѕ∆ организмов [9].  леточные контакты в многоклеточных организмах формируют структуры, обозначаемые как клеточные упаковки, обеспечивающие их циклическое функционирование, пролиферацию клеток, редукцию и регенерацию тканей и р€д обменных процессов. ѕримерами упаковок €вл€етс€ строение стенки ки­шечника и кроветворных зон костного мозга. ѕримером циклических изменений €вл€етс€ не­прерывное ремоделирование костной ткани. Ќачина€сь со — , упаковка продолжаетс€ про­дуктами пролиферации и дифференцировки и заканчиваетс€ терминально дифференцированными клетками. ћежклеточное вещество, отложени€ и части клеток формируют зоны, раздел€ющие элементы упаковок, образу€ так называемые посто€нные структуры. ¬ стационарном режиме существует равновесие между элементами упаковки.  ритические состо€ни€ развити€ организма характеризуютс€ перестройкой, разрушением и созданием новых упаковок. –азрушение небольшого участка упаковки стимулирует пролиферацию клеток и регенерацию ткани, а нарушение большого участка уничтожает упаковку. ¬ природе широко распространено €вление неотении – выпадение целых стадий развити€ организма и св€занное с этим различие в ѕ∆ организмов одного и того же вида. ѕри значительной толщине разделител€ становитс€ невозможной редукци€ тканей, обычно св€занна€ с голоданием, охлаждением и другими абиотическими факторами.
”дачными модел€ми дл€ изучени€ упаковок €вл€ютс€ растени€. Ќапример, при редукции вегетативного поколени€ каланхоэ сохран€етс€ посто€нство строени€ исходного 8-летнего образца при выдерживании в течение 6 лет. ќбрезание побегов роз с закладками бутонов вызывало развитие закладок следующего поколени€ с бутонами меньшего размера. ѕоследовательна€ многократна€ обрезка приводит к образовани€м, структурированным только на микроскопическом уровне. ѕредоставленные самим себе, они трансформируютс€ в полноценно структурированные побеги. »зол€ци€ родительского растени€ у томатов вызывает развитие почки пасынков и имитирует возникновение многолетнего растени€. ƒихотомическое развитие верхушечной почки у фасоли вызывает нарушение баланса в упаковке и приводит к отмиранию одного или обоих побегов. ¬ыращивание растений из клеточных культур или камбиальных клеток сопровождаетс€ каллюсными образовани€ми и лишь после этого происходит структурирование растени€. Ќарушени€ закладок почек и другие воздействи€, разрушающие черешковую пластину, а также сезонное опадание листовой пластины, привод€т к гибели растени€ через промежуток времени, определ€емый временем жизни листовой пластины как посто€нной структуры. ¬ли€ние упаковочных эффектов в опытах на растени€х показывает, что при разделении посто€нными ткан€ми, например ксилемой, элементы упаковки сохран€ют св€зь через провод€щие структуры. Ёти примеры указывают на ограничение ѕ∆, св€занное с посто€нными структурами.
Ќами проведен анализ роли пептидов в упаковках структур и старении организмов [3,4]. ¬ колонии Volvox carteri соматические клетки синтезируют спектр пептидов, не измен€ющихс€ до полового созревани€ колонии. ¬о врем€ созревани€ (критическое состо€ние) синтез и активность этих пептидов начинают измен€тьс€, образуютс€ репродуктивные —  клетки, соматические стареют, нарушаетс€ матрикс и структура колонии распадаетс€.
јналогичные свойства про€вл€ют кишечнополостные и некоторые из червей. ” губок и гидр обнаружены пептидные факторы, ответственные за гаметогенез. Ќа поздних стади€х гаметогенеза этот процесс и старение можно блокировать голоданием или охлаждением, происходит редукци€ тела, а затем можно восстановить бластогенез и самоообновление организма за счет — . –азвитие кишечнополостных после редукции начинаетс€ со сборки определенного количества клеток при наличии — . »звестна редукци€ планарий при голодании и восстановительный рост при нормальном питании. — помощью голодани€ удавалось продлить жизнь планарий в 25 и более раз. ѕодобные данные известны из опытов по регенерации тканей животных разных систематических групп [10].
” млекопитающих эти процессы ограничены. Ќаличие разделителей не позвол€ет осуществить редукцию и регенерацию и €вл€етс€ предельным вариантом гистерезисного накоплени€, создающего механизм, привод€щий к гибели организма, или субстрат дл€ такого процесса. “акие процессы св€заны с коллагеном и костной тканью. ѕоэтому редукци€ и регенераци€ в этих структурах сталкиваетс€ с ограничени€ми, в отличие от упаковок кишечника и кроветворных структур костного мозга, функционирующих почти в циклическом режиме. ¬ развитии организма возникновение таких разделителей можно представить как р€д критических состо€ний (остановка роста и др.). –€д авторов коллагеновых гипотез старени€ считает коллаген универсальным субстратом старени€ [5].  оллаген действительно измен€етс€ с возрастом, но возможно, вс€ его роль сводитс€ к изол€ции — . Ѕолее того, возрастные изменени€ коллагена могут быть существенными в механизме старени€ млекопитающих и отсутствовать у других видов, то есть это частное про€вление более общего процесса ограничени€ самообновлени€ тканей.
ћожно предложить следующий алгоритм замедлени€ старени€. ¬ организме выдел€ютс€ структуры, содержащие упаковки клеток, допускающие редукцию упаковки и последующую регенерацию при включении функции — . ƒл€ таких структур используетс€ модель циклических процессов с гистерезисом. ¬рем€ существовани€ структуры зависит от степени компенсации гистерезисных €влений. ѕредполагаетс€, что в структурах, где упаковки содержат разделитель клеточных элементов, он €вл€етс€ субстратом старени€ и геропротекторное воздействие включаетс€ в момент ослаблени€ разделител€ до начала распада упаковки. ¬озможно и искусственное ослабление разделител€ с помощью клеточной терапии с применением Ё—  и восстановление упаковки. ѕри этом существует возможность включени€ части стволовых клеток, которые наход€тс€ в состо€нии поко€. ѕоложительные и отрицательные результаты геропротекторного действи€ голодани€ могут объ€сн€тьс€ этим механизмом. ≈сли в результате голодани€ ослабл€етс€ разделитель и происходит редукци€ упаковки без ее разрушени€, а затем возникает регенераци€ на основе — , то возможен положительный эффект.  ак правило, модель упаковки применима к старению какой-либо структуры организма. ‘ормирование упаковок по времени св€заны с процессами развити€, роста организмов и уровнем метаболизма. ѕоэтому радикальным способом замедлени€ старени€ у всех видов представл€етс€ периодичесие состо€ние гипобиоза [11] с последующей активацией процессов организма, использу€ резонансные изменени€ собственных биоритмов.

 

   ¬ќ«ћќ∆Ќќ—“» ѕ–ќƒЋ≈Ќ»я ∆»«Ќ» ќ–√јЌ»«ћќ¬

ќбщебиологический подход к изучению старени€ позвол€ет объ€снить место —  в этом процессе [10]. »звестно, что биологическа€ регенераци€ тесно св€зана со способами размножени€, половым и бесполым. ¬ цикле развити€ многих видов беспозвоночных (губок, кишечнополостных, червей и др.) с чередованием поколений бесполые особи посто€нно обновл€ютс€ за счет —  и старение у них отсутствует. ѕосле делени€ полихет, олигохет на фрагменты происход€т увеличение числа — , их миграции и трансдифференцировки в системе —  и формируютс€ новые особи, которые бывают всегда моложе родительских. —истема —  гидроидов образуетс€ из Ё— , больших I-клеток, которые дают клетки- предшественники (малые i-клетки, нервные, секреторные и др.). ќбновление организма осуществл€етс€ за счет активации —  нейропептидами, которые секретируютс€ нейросекреторными клетками [3].  роме того, эти пептиды тормоз€т развитие гонад и половое созревание (ѕ—). ÷икл бесполых поколений обычно заканчиваетс€ переходом последнего из них к ѕ—. ѕри этом число I-клеток увеличиваетс€, часть их превращаетс€ под вли€нием гонадотропных нейропептидов в половые, происходит активный рост репродуктивных органов, созревание гамет, снижение способности —  участвовать в обновлении других тканей и старение. ѕосле размножени€ организм обычно гибнет. ќднако у некоторых видов гидр, олигохет, полихет и др. под вли€нием питани€, температуры или концентрации —ќ2 в среде возможен обратный переход от полового (стареющего) состо€ни€ в бесполое с последующим обновлением организма за счет — .
ѕри этом блокирование —  нейропептидами снимаетс€, а ѕ— подавл€етс€. ћногие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируютс€. ѕри этом подавл€етс€ ѕ— и образование гамет, разрушаютс€ старые клетки, а новые ткани образуютс€ за счет — . ѕри полной редукции тела первой разрушаетс€ полова€ система, а последними гибнут — . Ёлектронно- микроскопические исследовани€ показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых. ¬ опытах с голоданием планарий их ѕ∆ увеличивалась более, чем в 25 раз. »з приведенных фактов следуют 2 вывода: подавление ѕ— устран€ет как старение тканей, так и факторы, блокирующие — ; при частичной редукции тела ѕ— и старение замедл€ютс€, разрушение тканей способствует активации —  в обновлению организма. јналогичные процессы наблюдаютс€ у многих пресмыкающихс€, у которых несколько раз в год происходит смена рогового покрова (у змей) с последующим обновлением кожи и организма. ћногие из них впадают в гипобиоз летом во врем€ засухи и зимой. ѕри этом происходит замедление половой функции, метаболизма, старени€, редукци€ органов и тканей, а после гипобиоза обновление организма за счет — , что позвол€ет некоторым видам доживать до 100-200 лет [11]. “ак, 35-летние исследовани€ долгоживущих пресноводных черепах (Emydidae) показали, что их ѕ∆ 75-125 лет коррелирует с периодом ѕ— [10]. «амедление развити€ и ѕ— в молодости существенно продлевало их жизнь.
«начительные успехи в увеличении ѕ∆ достигнуты при изучении нематоды C.elegans [18]. ÷икл ее развити€, около 9 сут, состоит из 4-х личиночных (3-5 дней) и репродуктивной стадий. ѕри неблагопри€тных услови€х (голодание и др.) на 3-ей стадии образуетс€ Dauer larva – продленна€ личинка в состо€нии диапаузы с резко замедленным метаболизмом и развитием. ƒлительность этой фазы - до 20 сут - не вли€ет на предсто€щую ѕ∆. ”становлены гены daf-1, daf-2, daf-16, age-1, ответственные за замедление развити€, метаболизма и увеличение ѕ∆ D.larva. »звестно более 50 мутантов C.elegans с увеличенной ѕ∆. ќднако у многих из них наблюдаютс€ аномалии развити€. ¬ли€ние генов на ѕ∆ остаетс€ непон€тым и нет доказательств, что старение нематод определ€етс€ генетически. —огласно нашим общебиологическим представлени€м [10], в стади€х личинок, в т.ч. и D.larva, старение отсутствует, а про€вл€етс€ в репродуктивной (половозрелой) фазе нематод и после размножени€ они отмирают. ¬ отличие от D.larva, у других беспозвоночных (насекомых и др.) и у многих млекопитающих, в состо€нии гипобиоза именно в репродуктивной стадии резко замедл€ютс€ метаболизм и старение, происходит редукци€ тканей тела, а после гипобиоза наблюдаетс€ самообновление организма за счет —  [10,11].
” C.elegans образуетс€ 959 соматических и около 2000 половых клеток (ѕ ). ”даление у них зрелых ѕ  или гонад не вли€ет на старение и ѕ∆. ќднако при удалении родоначальных ѕ , т.е. — , установлено 2-кратное увеличение ѕ∆ [18]. ќбъ€сн€ют это тем, что полова€ лини€ €вл€етс€ источником рост- подавл€ющего сигнала, аналогичного инсулин-подобному фактору 1 (IGF-1) у млекопитающих. »сключение этого фактора, как считают, способствует замедлению развити€, старени€ и увеличению ѕ∆. ѕри этом рост взрослой особи продолжаетс€ до гигантских размеров. ” других видов нематод увеличени€ ѕ∆ и/или гигантизма не обнаружено. »звестно, что у некоторых видов млекопитающих гонадэктоми€ в молодости вызывает гигантизм (об увеличении ѕ∆ данные недостоверны). ¬ опытах на карликовых мышах создавали дефицит IGF-1 с помощью введени€ гормона роста (—“√). ∆ивотные жили значительно дольше, при этом наблюдались многочисленные эндокринные нарушени€ и аномалии развити€. ¬ведение малых доз —“√ взрослым люд€м способствует замедлению возрастных изменений, а полугодова€ —“√-терапи€ 60-80-летних людей вызывает эффекты омоложени€ и уменьшение биологического возраста на 15-20 лет. »звестно, что мужчины, кастрированные в детстве (китайские и турецкие придворные евнухи), и современные гипогонадальные пациенты часто вырастали необычайно высокими и были моложавыми. –ост у них продолжалс€ после 20-летнего возраста.
»меютс€ сообщени€, что кастрированные мужчины живут на 15% дольше. —ледует отметить, что у млекопитающих ѕ  по€вл€ютс€ в стадии гаструлы и более позднее их удаление может не повли€ть на старение и ѕ∆. –азделение —  и удаление ѕ  на этой стадии св€зано с значительными техническими трудност€ми (в т.ч. этическими у человека). »звестны способы удалени€ т.н. зародышевой плазмы из цитоплазмы зиготы, при этом ѕ  не образуютс€ [10]. ќднако удаление половой линии не ликвидирует старение, а описанное выше €вление замедлени€ старени€ можно объ€снить изменением полового (в частности гипогонадизм) и соматического (рост) развити€ организма при отсутствии ѕ . ѕри этом непрерывный рост улучшает функцию —  в обновлении тканей.
” млекопитающих закрытие ростовых пластинок и остановка роста происходит вскоре после ѕ—, наблюдаетс€ коррел€ци€ между временем закрыти€ ростовых пластинок и периодом ѕ— у мышей, кроликов, собак, кошек, приматов и человека. ќднако у крыс рост кости замедл€етс€, но продолжаетс€ в течение их жизни, что выражаетс€ в замедленном старении. Ёто наблюдаетс€ также у некоторых рыб и китообразных. Ќапример, карп Cyprinus carpa живет 125 лет. »з кишки этого карпа выделен пептид, названный лонгевит, который значительно продлевал жизнь мышей. ѕодобные пептиды исследуютс€ дл€ продлени€ жизни человека. ¬идимо, этот пептид вызывает снижение обмена веществ у карпа и у некоторых млекопитающих. ћногие виды рыб и млекопитающих живут на севере дольше, чем на юге. »звестно много лекарственных средств, существенно замедл€ющих метаболизм у животных с лабильным обменом (грызуны, гетеротермные зимосп€щие и незимосп€щие) и продлевающих их жизнь [11]. »звестно, что при гипофункции гипофиза млекопитающих ѕ— замедл€етс€. ѕоказано, что мутантные мыши с дефицитом функции гипофиза стареют медленнее и живут дольше [14]. ”даление гипофиза у крыс и введение тироксина замедл€ло старение и вызывало эффекты омоложени€ животных: улучшалась функци€ сердечно-сосудистой и иммунной систем, усиливалс€ рост шерсти, крысы выгл€дели моложе, данные биохимических и физиологических обследований соответствовали значительно более молодым. ѕо-видимому, замедление старени€ здесь св€зано с одновременным снижением уровн€ гонадотропных и половых гормонов. “акой способ планировалс€ дл€ продлени€ жизни человека до 400 лет [14], но не был осуществлен.
“рудности замедлени€ ѕ— и старени€ у млекопитающих, а тем более их остановка, а также омоложение, св€заны с тем, что начало половой дифференцировки организма, его органов и систем, в т.ч. половой дифференцировки мозга, начинаетс€ в раннем эмбриональном периоде с отделени€ половых клеток от соматических, сопровождаетс€ глубокой дифференцировкой клеточных линий и созданием сложной системы — , трансдифференцировка которых ограничена в небольшом интервале. ѕоэтому попытки замедлить ѕ— воздействием на систему —  может привести к серьезным нарушени€м в организме и сокращению ѕ∆. —истема —  некоторых видов беспозвоночных позвол€ет преодолеть указанные трудности, исключить ѕ—, остановить старение и возобновить самообновление организма. ” многих видов, в т.ч. и млекопитающих, только в состо€нии гипобиоза происходит резкое замедление ѕ—, метаболизма и старени€, редукци€ органов с последующим самообновлением организма [11].
Ётот способ более эффективен дл€ беспозвоночных животных с чередованием бесполого и полового размножени€, чем дл€ млекопитающих.
Ѕесполый способ размножени€, возникнув ранее в эволюции, про€вл€етс€ у млекопитающих при рождении одно€йцевых близнецов и в виде образовани€ опухолей, например тератом. ”частие здесь —  имеет полную аналогию с бесполым размножением у беспозвоночных. “.е. по€вление опухоли – это древний путь к возрождению организма, противодействи€ старению, но дл€ млекопитающих он оказалс€ в этом смысле тупиковым. „астично его можно возродить. —ейчас известно, что —  in vitro трансформируютс€ в опухолевые при изменении условий культивировани€ [2,6]. ” млекопитающих после ѕ— и при старении измен€етс€ внутренн€€ среда, поэтому веро€тность образовани€ трансформированных клеток из —  увеличиваетс€.
”становлено, что трансформированные клетки можно репрограммировать оп€ть в — . ћ.√.Ѕарами€ предложил метод запуска программы “эмбрионального развити€” трансформированных клеток [1]. ќпухолевые клетки рассматриваютс€ им как нормальные, но лишенные нормального развити€. »х подвергают редифференцировке в —  и они начинают функционировать в ткани, осуществл€ть программу самообновлени€ организма и торможени€ процесса старени€. Ќормализаци€ опухолевых клеток происходит в услови€х изол€ции их от иммунного надзора и они приобретают способность про€вл€ть нормальные морфогенетические свойства исходной ткани. ” 90% больных с дефектами иммунной защиты опухоли не развиваютс€ [1].
ƒл€ создани€ иммунологической толерантности автор предлагает вести поиски агентов среди: стадиеспецифических (дифференцировочных) антигенов, эмбриональных тканей в качестве толерогенной вакцины, использовании незрелых (диплоидных) половых клеток, опухолевых тканей, пуповинную кровь и др. ¬ результате, по мнению этого автора, достигаетс€ бессмертие. Ёкспериментального подтверждени€ этого или похожего метода дл€ млекопитающих нет, хот€, как показано выше, у многих беспозвоночных (гидр, полихет, олигохет и др.) в природе и в эксперименте при определенных услови€х возможен переход организма от бесполого (нестареющего) состо€ни€ в половое, при этом часть —  превращаетс€ в гаметы и организм стареет, а при переходе от полового ( стареющего) состо€ни€ в бесполое гаметы лизируютс€ и организм полностью самообновл€етс€ за счет — . “аким способом действительно удавалось продлить жизнь указанным видам в дес€тки раз. ћетод ћ.√.Ѕарами€ заслуживает внимани€ с т.з. замедлени€ образовани€ опухолей с возрастом и как новый способ клеточной терапии, однако он не решает проблемы, так как при наличии старени€ больше —  будет трансформироватьс€ и веро€тность опухолей будет посто€нно возрастать. — т.з. продлени€ жизни человека можно ожидать такого же эффекта, как и в случае клеточной терапии с помощью Ё— .
¬ последние годы некоторые ведущие ученые предлагают решение проблемы бессмерти€, основанное на теломеразной гипотезе старени€, предложенной в 1971 г ј.ћ.ќловниковым. »звестно, что дифференцированные клетки имеют ограниченный пролиферативный потенциал. — т.з. гипотезы, это объ€сн€етс€ потерей в клетках теломеразной активности, что приводит к недорепликации на концах ƒЌ , замедлению делени€ клеток и их старению. Ёто действительно экспериментально подтверждаетс€ многими авторами. —уществуют способы поддержани€ уровн€ активности теломеразы в клетках. ѕри этом клетки в культуре и одноклеточные организмы (Tetrahymena) совершают больше делений. ќднако нет данных по продлению жизни многоклеточных организмов подобным способом. јнализ исследований по теломеразе показывает, что высока€ теломеразна€ активность наблюдаетс€ у всех одноклеточных организмов, а у многоклеточных - в — , половых, опухолевых клетках и в клетках быстрообновл€ющихс€ тканей, однако в дифференцированных клетках она снижаетс€ в процессе делений и отсутствует в терминальной стадии. ≈сть основани€ считать, что в дифференцированных клетках теломерный механизм €вл€етс€ надежным счетчиком числа делений дл€ поддержани€ посто€нства клеток в органах. —  компенсируют гибель дифференцированных клеток, хот€ скорость пролиферации последних с возрастом уменьшаетс€, но продолжаетс€ до конца жизни, т.е. теломерный механизм продолжает действовать, но менее эффективно.
—нижение теломеразной активности в дифференцированных клетках можно объ€снить старением их в стареющем организме, и это старение не св€зано с теломерным механизмом, а изменение функции —  при старении организма объ€сн€етс€ микроокружением их стареющими клетками. “ак, в фибробластах, выделенных из кожи 100-летних людей, теломеры долго продолжали укорачиватьс€ в культуре [16]. јнализ обзорных работ по данной проблеме показывает, что соотношение длины теломер и скорости их укорочени€ не €вл€ютс€ фактором, определ€ющим пролиферативный потенциал клеток и не ограничивает ѕ∆ многоклеточных организмов, а определ€ет число клеток в органах [2, 16]. »з этого следует, что, если у млекопитающих повышать уровень теломеразной активности и увеличивать длину теломер в дифференцированных клетках, то ткани и органы будут увеличиватьс€ в объемах, пропорциональных разной степени (скорости) обновлени€ каждой ткани, что приведет к быстрой гибели организма.
¬ыводы. —  не имеют внутренней причины старени€, выполн€ют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. ѕод вли€нием возрастного изменени€ микроокружени€ —  в стареющем организме измен€ютс€ и функции — . »спользование последних достижений в изучении —  позвол€ет эффективно корректировать возрастные изменени€ организма с помощью клеточной терапии и увеличить среднюю ѕ∆ человека до индивидуального предельного срока. ƒальнейшее увеличение максимальной ѕ∆ возможно при воздействии на старение организма, причиной которого не €вл€ютс€ — . ¬ р€ду поколений организмов —  ответственны как за бесполое, так и половое размножение, т.е. в филогенезе наблюдаетс€ непрерывность линий половых и — , что обеспечивает бессмертие жизни на «емле. ƒл€ продлени€ жизни млекопитающих и человека необходимо замедл€ть старение. ¬ насто€щее врем€ единственным способом замедлени€ старени€ и продлени€ жизни человека представл€етс€ создание периодического замедлени€ обмена веществ, гипобиоза, с помощью комплекса специальных тренировок [11].

                         

                             Ћ»“≈–ј“”–ј

Ѕарами€ ћ.√.  анцерогенез, старение и продолжительность жизни. //”спехи совр. биол. 1988. “.118, вып.4. —.421-440.
√олубев ј.√. ≈стественна€ истори€ теломер //”спехи геронтол. 2001. ¬ып.7. —.95-104.
«а€рный ј.Ќ., „ернилевский ¬.≈. ¬озможна€ роль пептидов в процессах старени€ и самообновлени€ //ƒокл. ћќ»ѕ. ќбща€ биологи€. 1997. ћќ»ѕ. ћ. 1998. ƒеп. ¬инити, є 3960-¬98. —.33-36.
 оролева —.¬. јшмарин ».ѕ. ѕуть функциональной классификации регул€торных пептидов. //∆урнал эвол. биохимии и физиол. 2000. “.36, є2. —.154-159.
 орочкин Ћ.». ƒифференцировка и старение вегетативного нейрона. ћ. Ћ. : Ќаука. 1965. 188 с.
Ћосева ≈.¬. Ќейротрансплантаци€ фетальных тканей и компенсаторно-восстановительные процессы в ÷Ќ— реципиентов //”спехи физиол.наук. 2001. “ом 2, є1. —.19-37.
–епин ¬.—. Ёмбриональна€ стволова€ клетка //”спехи физиол.наук. 2001. “.32, є1. —.3-18.
—ухих √.“., ћалайцев ¬.¬. Ќейральна€ стволова€ клетка: биологи€ и перспективы нейротрансплантации // Ѕюллетень эксп. биол.и мед. 2001. “.131, є3. —.244-255.
„ернилевский ¬.≈. –оль стволовых клеток и упаковок клеточных структур в самообновлении и старении организмов //ƒокл. ћќ»ѕ. ќбща€ биол. 2001. ћќ»ѕ. ћ., 2002. ƒеп. ¬»Ќ»“», є 1206-¬2002. —.35-43.
„ернилевский ¬.≈. ќбщебиологический подход к изучению причины старени€ //Ѕиологические проблемы старени€ и увеличени€ продолжительности жизни. ћ. :Ќаука. 1985. —.21-32.
„ернилевский ¬.≈. »скусственный гипобиоз как способ продлени€ жизни //ѕрофилактика старени€. ≈жегодник Ќ√÷. 2001. ¬ып. 4. —.34-48.
„ертков ».Ћ., ‘риденштейн ј.я.  леточные основы кроветворени€. ћ. :ћедицина. 1977. 274 с.
Capel B. Clonal contributions of small numbers of retrovirally varked hematopoietic stem cells // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol.86. –.4564-4568.
Dencla W.D. Interactions between age and the neuroendocrine and immune systems //Fed. Proc. 1978. Vol.37. P.1263-1267.
Harrison D.E. Do hemopoietic stem cells age? // Cell. ageing. Basel. 1984. P.21-41.
Krupp G. Klapper W. Parwaresch R. Cellproliferation, carcinogenesis and diverse mechanisms of telomerase regulation // Cell. Mol. Life sci. 2000. Vol.57. P.464-486.
Odorico J.S. Multilineage differentiation from human embryonic stem cells lines //Stem cells. 2001. Vol.19, є3. P.193-204.
Riddle D.L. Caenorhabditis. elegans. N-Y. :Cold spring Harbor laboratory Press. 1997. 1222 р.
 


ћетки:  

 —траницы: [1]