РАДИКАЛЬНОЕ  ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ

                 АВТОР  И  ВЕДУЩИЙ  САЙТА 

        ЧЕРНИЛЕВСКИЙ  ВАЛЕРИЙ  ЕВГЕНЬЕВИЧ

Старший  научный  сотрудник  Лаборатории геронтологии  Московского государственного медико-стоматологического университета

Председатель Секции геронтологии  Московского общества испытателей природы (МОИП) при Московском университете  им. М.В.Ломоносова

Член  Совета  МОИП    www.moipros.ru

Научные интересы: Изучение природы старения и самообновления, Омоложение, Радикальное продление жизни, Бессмертие

Уважаемые друзья Liveinterneta, первой проблемой на пути к Бессмертию является Радикальное продление жизни за видовой предел. Этой проблеме посвящён настоящий сайт.

Разделы сайта:

ПРОБЛЕМА "РАДИКАЛЬНОЕ ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ"

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ СТАРЕНИЯ. ПРОИСХОЖДЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ЭВОЛЮЦИИ

РАДИКАЛЬНОЕ ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ. ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМЫ

НОРМАЛЬНОЕ СТАРЕНИЕ

ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СТАРЕНИЯ

РОЛЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В САМООБНОВЛЕНИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

РОЛЬ БИОРИТМОВ В ПРОЦЕССАХ РАЗВИТИЯ И СТАРЕНИЯ

СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

ПРОБЛЕМЫ ГИПОБИОЗА И РАДИКАЛЬНОГО ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

Секция геронтологии МОИП

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОЦЕССА СТАРЕНИЯ. ПРОИСХОЖДЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ЭВОЛЮЦИИ               

                     В.Е.Чернилевский

Доклады МОИП №41. Секция геронтологии. М., 2008. С.70-82

     
       Предложенный нами ранее общебиологический подход к изучению   старения позволил установить, что происхождение и причины старения    организмов связаны с сущностью жизни [5]. Несмотря на многие теории дать определение сущности жизни, этот вопрос в биологии остается открытым. Это связано, в основном, с применением разных подходов к проблеме, а часто являются суждением ученого.

В данной работе на основе методологии научного познания рассмотрены подходы к изучению сущности жизни и происхождения старения.

Ключевые слова: методология старения, Основной биологический закон, сущность жизни, природа старения, самообновление

      МЕТОДОЛОГИЯ   ИССЛЕДОВАНИЙ

       Общенаучные методы познания предлагают разработанные и надежные методы и средства для правильной постановки, успешного решения сложных проблем и получения достоверного знания, позволяют оценить недостатки и преимущества используемых методов и приемов познания.

              Основные  принципы  методологии

1. Структура научного знания - это установленные факты, закономерности, принципы - обобщающие группы фактов, постулаты, теории, законы, научные картины мира.

2. Логика и этапы научного познания включают в себя: постановку проблемы, разработку теории, решение проблемы, оценку теории на практике.

2.1. Научная проблема возникает, когда существующее знание не объясняет наблюдаемые факты или процессы и не указывает пути их решения (например старение). Проблема разрешается созданием теории.

2.2. Теория – это система знаний, объясняющих совокупность явлений и сводящая открытые в данной области законы к единому объединяющему началу.    Теория строится для объяснения реальности, но описывает идеальные объекты и процессы с конечным числом существенных свойств.

     При создании теории проводится анализ фактов, процессов, используются: общие теоретические идеи и принципы биологии, фундаментальные законы природы и естественно-научная картина мира; категории и принципы философии; методы научного познания.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: интуиция, абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы. Важную роль в разработке теории играет интуиция ученого. Однако методологические принципы облегчают построение структуры теории и ограничивают произвол исследователя.

      Предварительно строится схема, идеализация процесса, выделяются факты, играющие в нем решающую роль, создается  упрощенная модель реального процесса. Одним из способов сведения сложности к простоте в теории является отсечение избыточной информации (принцип “Бритва Оккама”).    

    Теория опирается на систему эмпирических фактов. Опытные данные обычно не раскрывают сущность явления, требуется их систематизация и обобщение. Индукция позволяет путем повторного опыта, анализа и сравнения явлений выделить их общие существенные свойства, классифицировать и вывести общее (индуктивное) суждение, гипотезу, на основании которой исследуются факты. Логическим приемом здесь выступает абстрагирование – выделение класса процессов, явлений, свойств и отношений, неразличимых между собой с т.з. основного признака и отвлечение от других процессов, связей свойств и отношений. В центре внимания оказываются связи между процессами одного класса. Однако гипотеза в индукции не позволяет получить достоверное знание, а применяется для исключения логических ошибок.

      В дедукции считается истинным суждение, выведенное логически из принятых аксиом, общенаучных принципов, постулатов и законов. В них уже обобщены многие известные факты. В гипотетико- дедуктивной модели выдвигается гипотетическое  обобщение, которое сопоставляется с фактами. Для систематизации фактов должно быть принято минимальное число принципов и законов,  объясняющих максимальное число фактов. Здесь связи между процессами одного класса являются более достоверными, т.к. они основаны на объективных законах, т.е. опытные данные можно считать фактами, эмпирическим знанием, которое позволяет выводить следствия, предсказывать события и является базой для теории.

    Экстремальные принципы представляют обобщение многих фактов. Одним из них является принцип наименьшего действия, позволяющий решать задачу по конечным результатам (дедукция), когда процессы глубоко скрыты. Однако здесь надо задать целевую функцию. Этот принцип подходит для живых систем. Из него следуют принципы экономии энергии, оптимальной структуры органов и систем, размеров и пропорций тела и др.

2.3. Решение проблемы. В основе теории должен быть заложен общий закон или исходный принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении проблемы старения - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. При отсутствии такого закона мы ранее применили общебиологический подход [5] (дедукция), используя известные законы теоретической биологии, которые представляют целостную научную систему, основанную на единстве биологической формы движения материи, общности происхождения и системной организации живого. Система биологических законов подтверждается логической связью между ними и обобщает эмпирическое знание [5]. Это позволило нам ответить на вопрос с чем связано старение и самообновление организмов, а сущность этих процессов следует выводить из сущности жизни

ПРОБЛЕМА  СУЩНОСТИ  ЖИЗНИ   

 Решению проблемы о сущности жизни посвящены усилия многих биологов и философов от древности до наших дней. Существуют десятки определений сущности жизни, но нет общепринятого. Наиболее общим считается определение Ф.Энгельса, данное им в “Анти-Дюринге”, 1878 г.: “Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел”. Существенным моментом самообновления является обмен веществ. Ф.Энгельс отмечал недостатки этого определения как биологического закона. Однако здесь важно то, что сущность жизни, как предельное понятие в биологии, выводится не из биологических аксиом, а из общих законов существования и движения материи с помощью философских категорий, в частности диалектики природы. Поэтому это определение отражает общее коренное свойство живого, присущее всем биосистемам. Для перевода формулы Энгельса на общенаучный язык в ней каждое понятие требует особого исследования, причем самым трудным остается вопрос о сущности, причинах и механизмах самообновления, т.е. как живое воспроизводит и поддерживает само себя.       

Живая природа – единая cаморазвивающаяся  система

“Белковые тела”, в современном смысле, - это вся живая природа. На основании закона единства и многообразия жизни она классифицируется на уровни организации биосистем: организменный, видовой, биоценотический, биосфера. Центральное место здесь занимают организмы (единица живого), которые имеют подчиненные подуровни: молекулярно-генетический, органеллы, клеточный, органный. Одноклеточные организмы имеют два первых подуровня. Вид (единица эволюции) по отношению  к  организмам  представляет  собой  видовую сущность или во внешнем выражении – качество. Т.е. имеется единство уровней существования биосистем и их иерархическое подчинение.

На каждом уровне и подуровне происходит самообновление структур, деление клеток, размножение организмов, выживание видов в зависимости от способов их существования и развития с помощью обмена веществ, энергии и информации с окружающей средой. Особенность этого обмена определяется сущностью жизни, т.е. это такой обмен, который направлен на самообновление, размножение организмов и саморазвитие живого. При этом биосистемы сами себя создают и разрушают. Поэтому обмен возможен при самоообновлении систем. Обособляясь от внешней среды, биосистемы на каждом уровне сами создают разные условия окружения. Т.о., условия существования всех подуровней определяет организм путем генетически определенного обмена веществ. Репликация ДНК, обновление органелл происходят в клетке, деление клеток и обновление органов находятся под контролем организма.  Прямое воздействие среды заменяется опосредованным, условия существования создаются, преобразуются и воспроизводятся под ведущим влиянием законов живой природы. Вид, биоценоз, живая природа в целом являются более открытыми системами. Одни организмы, виды служат условиями существования других. Т.о. на уровне живой природы действует всеобщий обмен веществ, энергии и информации. Неживые объекты не обладают таким обменом.

Следовательно, уровни биосистем, обмен веществ, энергии, информации и условия существования можно считать условиями саморазвития живого.

                          ЗАКОНЫ  ЖИВОЙ  ПРИРОДЫ

 В истории развития живого закономерно возникали и исчезали организмы и виды, изменялись условия их существования, обмен веществ, энергии и информации. Однако от возникновения жизни сохранилось одно свойство как общее выражение Основного закона  существования живой материи -  самосохранение, самоподдержание и саморазвитие жизни. Этот Закон выражает бессмертие жизни. Он следует и из закона, который мы обозначим Всеобщий закон существования материи, или закон самосохранения, самоподдержания и саморазвития материи. Этот закон выражает вечное существование материи. Он действует через универсальные законы (сохранения энергии (материи), тяготения, самоорганизации, цикличности и др.) в их единстве. Фактически этот закон отражает Мировой дух философии Гегеля как основы мироздания.

 Все другие биологические законы отражают специфику явлений, но в связи с Основным законом биологии. В каждом законе должны быть указаны две стороны и связи между ними. В Основном законе это, с одной стороны, постоянное самообновление, воспроизведение, размножение биосистем (молекулярных структур, клеток, органов, организмов, видов и т.д.); с другой стороны – средство (условие) осуществления этих процессов – обмен веществ, энергии и информации с окружающей средой, направленный на самообновление. Т.е. самообновление и есть специфический обмен (их единство). Для определения связи между ними следует понять каким именно образом действует основной и другие законы.

Законы в любом процессе и явлении действуют одновременно и выражают единый процесс развития (в нашем понимании – саморазвития). Это обобщено в законах диалектики: "Единство и борьба противоположностей" (источник развития),  "Переход количественных изменений в качественные", "Закон отрицания отрицания".  Согласно диалектике, все события и процессы в развитии любой системы происходят определенным, типичным образом,   они проходят т.н. триаду: событие или процесс (тезис), возникает противоположное событие (антитезис), борьба между которыми (разрешение противоречия) заканчивается отрицанием тезиса и антитезиса и нахождением решения (синтез), которое становится тезисом в следующей триаде. Развитие идет циклически.

В любом законе связь – это отношение двух сторон, которые выступают в единстве, но имеют и различия. Объективной основой связи единства и различия является внутренняя противоречивость всех явлений, процессов развития, старого и нового, обновления и разрушения и т.д. В процессе  развития между ними возникают и разрешаются внутренние противоречия, которые определяют переход от одной ступени к более высокой и воспроизведение собственных условий развития. Основной закон должен проявляться в основном противоречии между эволюционно сложившимся процессом самообновления на всех уровнях биосистем и ими же непрерывно осуществляемым обменом веществ, энергии и информации с изменяющимися условиями внешней среды.

Эти условия на каждом уровне биосистем определяются и ограничиваются другими уровнями. Структура каждого уровня для своего сохранения имеет тенденцию к обособлению, используя низшие уровни, а внешние условия (более высокие уровни) требуют изменения, развития. Так, органеллы и клетки имеют мембраны, сохранение и обособленность вида обеспечивается видоспецифической ДНК,  самообновлением на молекулярно- генетическом уровне вплоть до размножения на организменном уровне. При этом постоянно обновляемые биосистемы более высокого уровня (организм) являются одновременно условиями существования для низших уровней (органов, клеток и органелл). Происходит самосохранение биосистем  и их самоизменение или разрушение.

Единство этих процессов для организма и противоречия между ними определяются и разрешаются видом: для невымирания вида организмы должны сохраняться и в процессе развития изменяться до зрелости. При этом самообновление и изменение структур и обмена (развитие) направлено на достижение организмом зрелости, при которой изменения развития достигают критического уровня. Вступает в действие Закон отрицания: противоречие между старым и новым разрешается размножением, отрицанием, завершением развития, материнский организм отмирает, а его потомство обеспечивает обновление вида. Гибель клеток является сигналом к делению стволовых клеток и обновлению органов. Следующий цикл сохранения и изменения организма (и его подуровней) определяется видом.

Самообновление и обмен в процессе сохранения и изменения организма также изменяются и вступают в противоречие в момент созревания организма. Здесь определяющим является  самообновление вида. Поэтому обмен переключается на процессы, связанные с размножением и становится не в состоянии обеспечить самообновление структур организма, которые ответственны за этот обмен. Противоречие разрешается размножением, созданием нового, обновленного потомства и возобновленного обмена. Связь процессов зарождения потомства и старением родительских особей подробно показана в работе "Радикальное продление жизни. Подходы к решению проблемы".

Особенностью вида является то, что он состоит из разнокачественных организмов со всеми их подуровнями и единым геномом вида, все особи имеют один видоспецифический тип обмена и тождественны по наиболее важным признакам. Эти особенности обеспечивают самосохранение, самоизменение и приспособление вида в разных условиях при взаимодействии с внешней средой, и естественный отбор, т.е. способность к эволюции, неограниченной во времени. Вид становится практически открытой системой. Именно в эволюции проявляется видоспецифический обмен между особями, а также между организмами и средой. Такой обмен способствует сохранению  и  повышению жизнеспособности организмов. Это связано и с усложнением строения организмов, что делает их более закрытыми системами.

Способ существования живой природы состоит в ее непрерывном однонаправленном (необратимом) во времени саморазвитии и самоподдержании, которые обеспечиваются (обратимыми) циклами самообновления и разрушения биосистем вследствие закона циклического развития материи. Длительность циклов мала на молекулярно- генетическом уровне и увеличивается до бесконечности для живой природы в целом. Цикличность процессов основана на биоритмах (БР) на  всех уровнях биосистем, которые во многом определяются обращением Земли относительно Солнца [6]. Система БР организма определяет течение его биологического времени.

Многие характерные черты живого свойственны каталитическим и другим системам неживой природы: обмен веществ, энергии и информации; саморазвитие, саморегуляция процессов, реакции на внешние воздействия, приспособляемость, способность развиваться, существовать, гибнуть и др. Однако их особенностью для живых систем, как и биологических законов, является цель, направленная на выполнение Основного закона и главного критерия живого. Так, отличие обмена веществ, энергии и информации живых и неживых систем состоит в различии носителей жизни, источниках и способах обмена энергии и потоков информации. Эти свойства проявляются в единстве у организмов одного вида, поэтому у каждой особи один (видовой) тип обмена веществ, энергии и информации. Он направлен на самообновление и  на размножение организма для самосохранения вида. Многие законы и принципы молекулярной биологии: закон о направлениях переноса генетической информации, принципы комплементарности и самосборки макромолекул, сохранения генетической информации, закон сохранения структур и др. осуществляются in vitro, но в организмах они направлены на выполнение Основного закона.

Т.о., действие всех законов направлено на самосохранение вида и жизни в целом, т.е. на выполнение Основного закона биологии.

САМООРГАНИЗАЦИЯ  И  РАЗВИТИЕ  ЖИВОГО

Основной закон должен объяснять почему и каким образом происходит самосохранение и развитие жизни. Э.С.Бауэр вывел  (как Основной закон) Принцип устойчивого неравновесия: “Все и только живые системы никогда не бывают в равновесии и исполняют за счет своей свободной энергии постоянную работу против равновесия …”, из которого следовали все законы биологии [1]. Здесь устойчивое неравновесие, т.е. удаление системы от равновесия, является следствием постоянного возобновления термодинамического потенциала, связанного c деформированным состоянием молекул “живого белка”. Хотя это не подтвердилось, анализ данного Принципа показывает, что он может работать на основе циклических сопряженных процессов с обратными связями. Таких сопряженных биохимических процессов сейчас известно много. В этом отношении наибольший интерес представляет изменение молекул в сопряженных реакциях ферментативного катализа. Кроме того, устойчивое неравновесие концентраций разных ионов наблюдается во многих  процессах, например: различие концентраций К⁺ и Na⁺ внутри и вне клеток, неравновесные градиенты концентрации Н⁺ и других ионов в создании электрохимического потенциала, в сопряженном синтезе АТФ и др. Все это не отменяет данный принцип как характерное свойство живого, но его нельзя считать Основным законом. Ценность наследия Э.С.Бауэра состоит  в  глубоком методологическом анализе проблемы сущности жизни. Э.С.Бауэр, в отличие от Ф.Энгельса, для вывода Основного закона не использовал общие Начала науки, хотя применял категории диалектики природы. Поэтому формула Ф.Энгельса абстрактна, но более отражает существенные свойства живого, хотя она не (могла быть) наполнена конкретным биологическим содержанием. Это, конечно, осознавал и Э.С.Бауэр. Поэтому он выдвигает Принцип качественной определенности: в чем общее и в чем основное отличие живого от неживого, хотя это обычный логический прием. Далее он применяет метод обобщающего абстрагирования: обобщенный (совместный) анализ частных законов биологии и всех явлений жизни  с т.з. абстрактно- гипотетического Принципа устойчивого неравновесия (метод индукции). С т.з. Э.Бауэра, он применял метод дедукции, т.к. считал этот принцип истинным, абсолютным. В результате он получает Общий закон как подтверждение этого гипотетического Принципа в качестве Основного закона. Анализ данного Принципа показывает, что устойчивое неравновесие является динамическим (циклическим) и отражает особенность нелинейных процессов в открытых и квазизакрытых системах, т.е. не только в живой, но и неживой материи (например, реакция Белоусова- Жаботинского и др.).

Здесь следует особо отметить, что слабые стороны известных определений сущности жизни заключаются в невозможности объяснить причины саморазвития и самообновления живого. Без этого нельзя применять определения на практике. Так, Ф.Энгельс в “Анти-Дюринге” в качестве сущности живого выводит самообновление, а обмен веществ – существенный момент, но в “Диалектике природы” обмен веществ выдвигается как основа самообновления. Для понимания причины саморазвития живого необходимо исходить из универсальных законов материи: законов сохранения, самоорганизации и цикличности развития материи.

Для всех уровней развития материи характерны 2 фундаментальных принципа: самоорганизация  – неравновесное упорядочивание систем и организация– равновесное упорядочивание, которые взаимосвязаны и цикличны. Эти принципы отражают законы диалектики развития материи. Самоорганизация – это самопроизвольное, не связанное с действием внешних организующих сил, регулярное поведение нелинейной системы. При этом часть свободной энергии системы затрачивается на работу против равновесия (Е), а часть  рассеивается. При увеличении Е степень самоорганизации повышается, система усложняется, становится менее открытой, в ней повышается необратимость процессов. Поэтому в добиологической эволюции саморазвитие  и самоорганизация могли осуществляться в открытых каталитических системах на основе базисной реакции с большим термодинамическим потенциалом [3]. Закономерностями саморазвития этих систем являются: способность увеличения каталитической активности реакции вследствие изменения природы центра катализа; роста интенсивности базисной реакции, степени организации системы и интенсивности потоков информации. При этом имеет место сопряжение базисной и обратной реакции (направленной против равновесия, процесс, аналогичный электромагнитной самоиндукции). Этот автокаталитический процесс идет циклически с затуханием. Самоорганизация подобных систем возможна, но  ограничена кинетическим барьером: рост макромолекул происходит, когда скорость их воспроизведения  превышает скорость распада. Для непрерывного обновления систем необходимо поддержание их далеко от термодинамического равновесия за счет эффективного производства энергии и наличия энергоемких структур, которые при этом распадаются.  Развитие систем может прекратиться, т.е. они “вымирают”, эволюция их ограничена.

Упорядоченная самоорганизация возникает в нелинейных динамических системах, которыми являются гиперциклы (Гц). В начале избыток свободной энергии переводит систему в возбужденное состояние, далекое от равновесия. Далее поведение ее описывается системой нелинейных уравнений. Фазовое пространство системы, координатами которой являются независимые переменные (степени свободы), описывающее динамику системы, можно представить разделенным на области притяжения к различным аттракторам – относительно устойчивым состояниям, притягивающим к себе множество траекторий системы. Одним из аттракторов может быть разрушение системы (апоптоз). Т.о., аттрактор – это цель, направленность процесса. 

Решение нелинейных уравнений встречает значительные трудности. Однако, когда нас интересует конечный результат (отбора, устойчивости и т.д.) применяются достаточно разработанные качественные методы  анализа особых точек: стоки – устойчивые точки, соответствуют стационарным состояниям в открытых системах; седловые точки – система с одним неустойчивым состоянием будет удаляться от этой точки; источник – точка, неустойчивая по всем направлениям; центры, вокруг которых существует множество концентрических траекторий (решений), фокусы и др. Т.о., результат процесса соответствует либо устойчивому стационарному состоянию, либо непрерывно и периодически изменяющемуся семейству состояний.  Стационарное состояние находится вдали от равновесия, и это обеспечивает жизнь системы. Возможно неустойчивое состояние, самопроизвольное возникновение хаоса (саморазрушение системы), а из хаоса появление регулярной структуры, самообновление. Примером самоорганизации во времени является возникновение автоколебаний, автоволн (спиральных, тороидальных, концентрических и др.), которые являются основой биоритмов: биохимических циклов, ритмов структур и деления клеток, системы биоритмов организма, жизненных циклов, популяционных и биосферы в целом.

Нелинейные системы очень чувствительны к слабыми воздействиями и управлению, особенно в точках бифуркации – точках ветвления решений (в онтогенезе – это смена фаз и стадий развития, клеточной дифференцировки и др.). Поэтому в живых системах оптимальным является управление генетической информацией. Анализ особых точек показывает [4], что каталитические системы с линейными или разветвленными цепями неустойчивы, не способны к отбору и самоорганизации, не интегрируют информацию и распадаются. Эти свойства появляются при замыкании цепей в Гц, система приближается к конечному состоянию с регулярными колебаниями вблизи особой точки, демонстрируя пример самоорганизации, связанный с нелинейными процессами. В таких Гц может накапливаться и сохраняться информация для усложнения и эволюции Гц. 

Земля, прошедшая космическую и геологическую эволюцию от температур порядка миллиардов градусов до близких к абсолютному нулю, 4 млрд лет назад обладала полным набором элементов Периодической системы и максимальным разнообразием потенциальных барьеров: механических, химических, электрических, ядерных и др. Эти условия были подготовлены для возникновения жизни. Солнечная энергия трансформировалась в различные формы: круговорот воды, атмосферы, химические реакции, в т.ч. каталитические.

 Для объяснения возникновения жизни с т.з. Универсального закона самоорганизации материи наибольшим признанием пользуется метод М.Эйгена [4]. Предпосылками для самоорганизации рассматриваются сети каталитических реакций в сочетании с механизмами нелинейной обратной связи, обеспечивающими автокаталитическое развитие систем. Молекулы, выполняющие функции “нуклеиновых кислот“ (НК) и обладающие способностью  к  самовоспроизведению, действуют как катализаторы при синтезе молекул, выполняющих функции ферментов, которые катализируют самовоспроизведение “НК“. Возникший Гц обеспечивает непрерывное выживание “НК“ и белков. Т.о. Гц построены из автокатализаторов (циклов воспроизведения), связанных посредством наложенного на систему автокатализа, т.е. основанные на нелинейном автокатализе и являются  нелинейными динамическими системами. Они способны к усложнению в Гц  2-го и более порядков. Т.о. Гц – это принцип самоорганизации и интеграции самореплицирующихся единиц, а возникают Гц вследствие законов самоорганизации и цикличности процессов материи. Шансы на выживание для Гц разных размеров и размерностей примерно одинаковы. В конкуренции среди разных видов Гц преимущество имеют Гц, способные воспроизводить себе подобные, начиная цикл с начала. Это возможно при создании механизма кодированного управления. Среди различных вариантов такого механизма природа создала генетический код и механизм трансляции. Создание его могло происходить в Гц, но при наличии в среде нуклеотидов и аминокислот.

Остается дискуссионной тайна универсальности генетического кода НК и как возникло кодовое соответствие между ДНК и белками.

В работе [2] выявлено образование левых и правых тетрамеров Н₈О₄ почти кипящей воды. 4 млрд лет назад на горячей поверхности Земли на зеркально симметричных цепочках  остывающей воды мог идти синтез хирально чистой органики  (все аминокислоты (АК) в живом веществе левые, а сахара – правые). Первыми должны появиться  АК как более термостойкие. Предполагается, что в капле воды при фазовом переходе образовалась первая цепочка из 4 тетрамеров воды, и случайно оказалась левой. На ней была синтезирована первая  левая АК, которая могла быть связана только с 3 тетрамерами. Следующая АК начинала синтезироваться на 4-м тетрамере цепочки и затем присоединяла к ней вторую, тоже левую цепочку воды, и продолжала синтез на ней.  Так последовательно шел матричный синтез белка. На правых цепочках шел синтез сахаров, которые соединялись между собой остатками фосфата, образуя скелет ДНК или РНК. К нему через сахара присоединялись азотистые основания, образуя нуклеотиды и в конечном итоге НК. В коде их оснований отражалась матрица аминокислот.

В генетическом коде существуют триплетные наборы азотистых оснований – по 3 на каждую АК, поэтому могли реализоваться лишь 20 вариантов известных АК. Из принципов экстремальности следует, что наиболее экономный способ кодировки дают двоичные или троичные коды, т.е. происходит стандартизованная, универсальная, упаковка информации с помощью именно этих кодов. Эти процессы можно наблюдать и в настоящее время. Так известно, что при извержении вулканов образуются тонны органических соединений (АК, сахара, порфирины и др.).

Важной функцией Гц является самосохранение и воспроизведение макромолекул при наличии среди них информационных молекул, которые кодируют эту функцию, при этом информация сохраняется. Среди таких молекул НК обладают свойством самосборки, а катализаторами могут быть пептиды. Поэтому первые репликативные единицы (типа тРНК), видимо, возникли при наличии некоторых видов нуклеотидов и белков-катализаторов и не превышали 100 нуклеотидов. Увеличение точности саморепликации коротких НК требовало наличия катализатора, который должен тоже воспроизводиться по механизму трансляции. Для механизма трансляции достаточно несколько таких единиц, связанных между собой циклически в Гц.  Т.о. Гц явился необходимым условием  для  нуклеации  интегрированных самовоспроизводящихся систем.

По расчетам М.Эйгена генетический код возник 3,8 млрд лет назад. Новая информация в Гц возникает в результате случайного выбора “раз и навсегда“ и самоотбора (а не отбора). Ценность ее при самоотборе определяется повышением устойчивости системы по сравнению с  конкурирующими системами и принципом минимального действия (наименьшими затратами энергии), т.е. информация должна быть закодирована. При этом прежние структуры заменяются новыми после воспроизведения и разрушения системы в последующих поколениях (информация запоминается).

Дальнейшее усложнение Гц возможно при обособлении как функциональных единиц, так и самих Гц.  Эволюция от ГЦ переходит на новый уровень. Это должно привести к новому качеству систем – видам одноклеточных организмов с единым ДНК-геномом и ферментативным аппаратом с высокой точностью репродукции.

Современный генетический код и механизм трансляции могли возникнуть в процессе эволюционной самоорганизации в Гц. Основными этапами образования кода, по М.Эйгену, являются:  репликация РНК в отсутствие ферментов (число нуклеотидов n=60), репликация тРНК (n=100), репликация тРНК с помощью репликаз (n=4500), репликация ДНК с помощью полимераз (n=4.10⁶), репликация и рекомбинации ДНК (n=5.10⁹). Эти этапы связаны с верхним пределом количества информации. У прокариотов превышение информационной емкости (n=10⁴) одноцепочечной молекулы требует участия двухцепочечных матриц и ферментов. Новый предел n=10⁷, установленный механизмом репликации ДНК у прокариотов, не мог быть превзойден до появления генетической рекомбинации, используемой всеми эукариотами.

Источники развития. Онтогенез и филогенез

      Источником  развития в эволюции организмов является противоречие самосохранения (устойчивости, стабильности) системы и свободы выбора. Точность воспроизводства, усложнение и рост организации требует максимальной ценности информации и абсолютной устойчивости системы, т.е. ограничивает свободу выбора и дальнейшее развитие. Противоречие снимается разделением развития на онтогенез и филогенез. Вид, обладая низким уровнем организации и широкими возможностями выбора, обеспечивают неограниченное развитие. А организмы проявляют тенденцию к обособлению от среды с помощью мембран, обеспечивают сохранение и передачу информации. Оставаясь открытыми системами, они для эффективного использования энергии и ресурсов могут существовать при наличии пространственного разделения компонентов в рамках определенных структур, обеспечивающих функционирование, поддержание гомеостаза и обновление организма. Неравновесное распределение веществ и энергии, передвижение веществ против градиента осмотических сил (процессы всасывания, секреции, избирательного поглощения веществ и др.) сопряжены с падением и восстановлением свободной энергии за счет указанных структур. При этом организм может функционировать в более экономичном, чем в стационарном, режиме, включая свои подсистемы попеременно по сигналам о потребности, т.е. активно выбирает и меняет свою информацию. Эволюционный отбор закрепляет такой тип обмена веществ и энергии со средой.

Появление половых процессов

Размножение всех видов связано с универсальным механизмом рекомбинации генома, приводящим к изменчивости потомства – условию для естественного отбора. У прокариот – это конъюгация, трансформация, трансдукция; у эукариот – половой процесс. Важно особо подчеркнуть, что после размножения развитие потомства возобновляется   с  начала. 

Появление  в  геноме  избыточной  ДНК связано с появлением эукариот. В каждый организм заложен видовой геном. Это обеспечивает развитие организмов в любых условиях обитания вида, при этом только часть генома проявляется в фенотипе, а большая часть передается следующим поколениям, совершив при этом рекомбинацию генома.

Отбор в эволюции ценности типов рекомбинации должен привести к мейозу и появлению полового процесса, а также других  важных для выживания эукариот признаков, которые коррелируют с избыточностью генома: длительность митоза, мейоза, развития; размер клеток, скорость метаболизма, устойчивость к холоду, голоду,  засухе и др.

 Первыми организмами на Земле были археобактерии, которые образовали виды почти на каждый элемент Периодической системы, извлекая из них энергию. Растения использовали энергию Солнца, а гетеротрофы – энергию из растений. Аэробные организмы извлекали в 9 раз больше энергии, чем анаэробный способ. Здесь прослеживается усложнение организмов и необходимость гомеостаза, который требует энергозатрат. У бактерий они составляют почти половину своей энергии покоя, у высокоорганизованных организмов - почти всю энергию. В итоге КПД простейших при построении новых структур составляет 75%, а у высокоорганизованных он снижается до доли процента.

Жизненные циклы и половые процессы

Для аэробных организмов возникло противоречие между самосохранением и развитием, которое разрешилось образованием жизненных циклов (ЖЦ) развития. Период ЖЦ определяется числом поколений в ЖЦ и имеет относительно стабильную видовую длительность, ограниченную нижней и верхней границами. Длительность жизни особей определяется периодом размножения и они имеют один генотип. ЖЦ стал единицей развития с большим числом степеней свободы, более жизнеспособным, чем особь. Для решения общих задач ЖЦикла, особи в ЖЦ должны иметь фенотипические различия (аналогично соматическим клеткам животных) для выполнения разных функций. Такая дифференциация особей в ЖЦ происходит при их размножении.

Здесь возникает новое противоречие между развитием и сохранением ЖЦ: как замкнуть и восстановить ЖЦ и зафиксировать его как исходную единицу. Это стало возможным у эукариот при появлении мейоза и половых процессов, полностью восстанавливающих начало развития. Т.о. ЖЦ  после серии бесполого размножения особей (агамонтов)  заканчивается половым процессом. Половой процесс  был закреплен как новый этап прогрессивной эволюции видов.

Появление старения в жизненных циклах

Для вида главное – сохранение структуры ЖЦ любой ценой. Поэтому целью развития ЖЦ является подготовка к половому процессу. Он происходит у половых особей (гамонтов), последних в ЖЦ, которые формируются в процессе “половой дифференцировки” клона клеток. ЖЦ заканчивается в связи с выделением агамонтами в среду “половых веществ”, половым созреванием (ПС) клона, мейозом, редукцией генома у половых особей и их спариванием. Во время ПС появляется старение клона, которое выражается в замедлении делений особей, изменениях в ядерном аппарате и снижении жизнеспособности клеток. ЖЦ разрушается и появляется такой же ЖЦ с другим генотипом.

ЖЦ одноклеточных - более открытая система, и для повышения жизнеспособности возможно его расширение в эволюции, однако для замыкания ЖЦ оно ограничивается относительно небольшими возможностями мейоза у одноклеточных. Это противоречие разрешается появлением колоний одноклеточных. Старение их происходит при ПС колоний. У низших колоний Pleodorina происходит дифференцировка на смертную сому – 4 клетки из 32. Здесь впервые старение появляется внутри колониального организма: после ПС соматические клетки гибнут и колония распадается.

Повторяемость ЖЦ стала возможна разделением соматической части организма и половой (репродуктивной) линии клеток. В колониях семейства вольвоксовых при делении зиготы образуются репродуктивные клетки. Обычно после 32-клеточной стадии колонии происходит образование половых и бесполых репродуктивных клеток, из которых образуются половые или бесполые колонии. Кроме того, образуется несколько сот – тысяч смертных соматических клеток. Этот процесс закрепился “раз и навсегда”.

Колонии создали условия для возникновения многообразия многоклеточных организмов.

У всех видов организмов существуют 2 способа размножения: бесполое и половое, которые представлены разнообразием форм размножения у разных видов.

Для ЖЦ многих видов беспозвоночных характерно чередование нескольких бесполых, морфологически различных,  поколений особей (деление, почкование и т.д.) или фаз развития с метаморфозом (у насекомых и др.), которое заканчивается половым, последним, поколением. Здесь жизнеспособность организмов выше и длительность жизни дольше, чем у одноклеточных.

 ЖЦ высших животных и человека представлен стадиями развития и совпадает с онтогенезом. Это более закрытая система, ЖЦ сжимается в одном организме и создается высокий уровень организации с повышенной  жизнеспособностью, связанной с состоянием информационной устойчивости, которое обеспечивается морфофизиологической слаженностью всей организации системы при участии системы биоритмов организма [6].

Так, прослеживается аналогия с онтогенезом высших животных: бластула, отделение первичных половых клеток от соматических (начало половой дифференцировки организма), старение организма после ПС.

Разделение половых и соматических клеток. Старение соматической части организма

     В теории ЖЦ обычно не обсуждаются важные вопросы: чем объясняется, что ЖЦ начинается с начала; почему бесполые организмы или их фрагменты дают себе подобных; почему половые клетки и зигота дают начало развития, начало ЖЦ, а соматические клетки стареют?

Это можно объяснить наличием т.н. зародышевой плазмы (ЗП) в яйце и зиготе половых поколений организмов, а также в некоторых стволовых клетках (СК) бесполых организмов, и отсутствием ее в соматических клетках [5]. ЗП это совокупность цитоплазматических факторов (в виде гранул), определяющих развитие половых клеток и обособление их от соматических (начало половой дифференцировки организма). У млекопитающих это обособление происходит в эмбриональном развитии. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК, которые дают начало половым клеткам. Т.о. тотипотентность СК (в т.ч. и половых)  обеспечивает начало ЖЦ организмов и передается следующим поколениям, обеспечивая

ПРОБЛЕМА  “РАДИКАЛЬНОЕ  ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ”

                           Чернилевский В.Е.

Представлено современное состояние проблемы, из которого следует, что существующие подходы являются недостаточными для её решения.
Предлагаются новые подходы, которые изложены в серии работ автора.

Ключевые слова:  радикальное продление жизни,  гипотезы старения 

Продление жизни - проблема всех времен и народов. В эволюции эта проблема появляется именно у человека. Осознавая бессмертие живой природы за счет размножения смертных организмов и обладая инстинктом самосохранения и выживания, человек всегда пытался разрешить это противоречие жизни и смерти.

     Проблема радикального продления жизни (РПЖ) имеет значение только для человека как вида и существовала всегда. К средствам сохранения молодости, здоровья и достижения сверхдолголетия человечество во все эпохи проявляло повышенный интерес. Поиски этих средств предпринимались в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки. Следы этих поисков теряются в глубине веков и восходят к древнейшей истории. В истории человечества были отчаянные попытки преодолеть видовой барьер созданием эликсиров жизни, омоложения и бессмертия, известен многовековой опыт  применения разных практик и психотехник, школ долголетия, омоложения и бессмертия. Попытки достижения омоложения и бессмертия мы находим в рукописях средневековых алхимиков. Но ни эликсиры жизни, ни философский камень не позволили выдающимся алхимикам самим прожить дольше 100 лет. Сверхдолгая жизнь людей, упоминаемая в древних книгах, видимо преувеличена, так как археологические данные свидетельствуют о том, что древние люди жили не дольше современного человека. Видовой предел продолжительности жизни (ПЖ) не был преодолен. Достоверно научно доказано, что отдельные люди в последние столетия доживали до 130 лет.

    Имеется много гипотез старения, накоплен огромный экспериментальный материал по биологии старения и продления жизни. Однако успехи по РПЖ человека остаются весьма скромными.

     В конце 19 века, в связи с работами А.Вейсмана (Почетный член МОИП), в биологии возникает наука о природе старения. В исследованиях омоложения и старения участвовали  выдающиеся биологи того времени. Было выполнено много экспериментальных исследований по продлению жизни на беспозвоночных  животных. По результатам этих опытов  получены важные теоретические выводы о природе старения.

 Далее начинаются систематические исследования по продлению жизни млекопитающих и человека. За 100 лет накоплен огромный материал по биологии старения, однако решению основной задачи геронтологии - продлению жизни посвящено менее 1% работ, в которых получены данные о влиянии различных факторов на ПЖ человека и животных. Наибольший вклад в увеличение средней ПЖ (СПЖ) населения некоторых стран оказали социальные факторы, экологические условия и достижения медицины, что не связано с замедлением старения, так как при этом наблюдается предел роста ПЖ , который почти достигнут в ряде развитых стран. Некоторые ученые считают, что при огромных затратах излечение основных заболеваний пожилых прибавит примерно 10 лет жизни. То есть мы приближаемся к концу медицинского прогресса в продлении жизни и на первое место выходит проблема разработки средств и способов радикального воздействия на сам процесс старения.

 Многие известные средства увеличивают СПЖ  животных и человека. При этом максимальная ПЖ (МПЖ) не увеличивается. Это говорит о том, что эти средства направлены на коррекцию возрастных изменений, то есть на следствия старения. Во многих опытах по продлению жизни использовались различные линии короткоживущих лабораторных животных с известными, наследственно закрепленными, заболеваниями. Если средство эффективно при этих заболеваниях, то СПЖ  животных увеличивается, не затрагивая процесс старения. Таких опытов большинство. Подобные ошибки приводят  к противоречивым результатам у разных авторов. Некоторые воздействия вызывают признаки омоложения человека и животных, при этом  МПЖ  не увеличивается или даже уменьшается. Преувеличенные прогнозы иногда связаны с перенесением результатов по продлению жизни животных на человека.

    Экспертный анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований, представленный ведущими геронтологами мира, показал, что большинство экспертов считает возможности увеличения МПЖ человека нереальной задачей. Этот прогноз основан на фактах о том, что нет доказательств увеличения МПЖ лабораторных животных, а также увеличения потенциала ПЖ человека с древнейших времен.

   В Вестнике Геронтологического общества РАН, 2008, №9-10 проводилась дискуссия на тему: почему наука не провозглашает радикальное продление жизни своей целью?  Ответы неутешительны.

 Николай Янковский, член-корреспондент РАН, директор Института общей генетики: “Эта задача может быть достигнута только за счет направленной селекции” (в некоторых странах такая практика осуществляется на человеке).

    Константин Анохин, член-корреспондент РАН, руководитель отдела системогенеза и лаборатории нейробиологии памяти Института нормальной физиологии РАМН: “Это отдельная научная проблема, которая требует особого решения, наука пока не видит этого решения, не видит даже подходов.  Общество, должно знать о реальных достижениях науки в этом направлении, о том, что очень многие вещи за последние годы стали теоретически возможными”.

      Михаил Батин, руководитель Фонда «Наука против старения» и общественной организации «За увеличение продолжительности жизни»: «Это должна быть не просто биотехнологическая программа, а обширная комплексная программа фундаментальных исследований в разных областях науки, которая ставит целью РПЖ. Создание такой программы, с моей точки зрения, сейчас - первостепенная задача, и Фонд этим уже занимается. К созданию этой программы мы привлекаем ученых, работающих в самых разных областях в России, и за рубежом. Ну а выполнять ее должен большой междисциплинарный научный центр, в котором бы работали биологи, генетики, химики, физиологи, психологи, специалисты по когнитивным исследованиям, и финансировать его работу должно государство».

     В Фонде “Наука против старения” участвуют многие известные отечественные и зарубежные геронтологи, предлагают проекты продления жизни и проводится широкое обсуждение.  Подводя итоги этому обсуждению, М.А.Батин  заключает: “Существующие представления и подходы не привели к значительному продлению максимальной продолжительности жизни  (МПЖ) человека. Существующие подходы являются недостаточными для увеличения МПЖ человека и здорового долголетия. Появление новых знаний привело к осознанию необходимости выработки других геронтологических подходов. Мы считаем, что в научном сообществе созрела необходимость создания комплексной междисциплинарной программы по борьбе со старением. Должны быть определены методология разработки, структура программы, принципы взаимодействия участников. Требуется провести критический анализ существующих подходов, идей, предложений”. 

М.А.Батин приводит эти основные современные подходы, предложенные учеными.

 1. ПРИОРИТЕТНЫЙ ПОДХОД

         Поиск маркеров качества здоровья.
Изучение потенциальных различий старения пролиферирующих и постмитотических клеток.
Концентрация внимания исследователей на клеточном ответе на стресс.
Изучение роли иммунной системы в старении.
Использование стволовых клеток.

2. ИНЖЕНЕРНЫЙ ПОДХОД

Подход заключается в том, что, даже не зная фундаментальных причин старения, можно, как считают его разработчики, резко замедлить или даже сделать старение пренебрежимым, осуществляя своевременную «починку» повреждений, накапливающихся в организме.

Примером такого подхода является программа Обри ди Грея SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence – стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами), которая выделяет 7 типов повреждений и борьбы с ними (de Grey et al., 2002):

Восполнение потери клеток. Можно бороться с потерей клеток тремя основными способами. Один из них – «естественное» стимулирование деления клеток. Это подобно тому, как физические упражнения ведут к росту мышечной массы. Другой способ – искусственное введение (например, с помощью инъекций) факторов роста, которые стимулируют деление клеток. Кроме того, возможно внедрение в организм клеток, модифицированных таким образом, чтобы они эффективно делились и восстанавливали потерю клеток.

Исправление хромосомных аберраций. Целесообразно предотвратить хромосомные мутации вместо того, чтобы исправлять их. Способ, который предлагает Обри ди Грей – предотвращение удлинения теломер во всем организме, что остановит канцерогенез, однако приведет к необходимости периодической замены всех стволовых клеток.

Исключение мутаций в митохондриях. Вместо того чтобы исправлять мутации в митохондриях, можно исключить их. Ученые могут сделать копии 13 генов, кодирующихся ДНК митохондрии, и внедрить эти копии в хромосомы ядра.

Избавление от накопления ненужных клеток – жировых, стареющих и некоторых типов иммунных клеток. Можно разработать и ввести препарат, который заставит ненужные клетки «покончить жизнь самоубийством», но не затронет другие клетки. Можно стимулировать адресный иммунный ответ для уничтожения ненужных клеток.

Разрушение внеклеточных перекрестных сшивок. Создание химических веществ, разрушающих перекрестные связи между белками, но не затрагивающих другие химические структуры организма.

Очищение от внеклеточного мусора. Одно из решений — это вакцинация, стимулирующая иммунную систему на поглощение шлаков. Другой подход состоит в использовании небольших молекул для разрушения бляшек-скоплений молекулярного мусора.

Очищение от внутриклеточного мусора. Нужно позволить клеткам расщеплять внутриклеточный мусор на месте, чтобы он не накапливался. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки генов дополнительных ферментов, способных разрушать шлаки, например, позаимствовав их у определенных бактерий.

Ди Грей уверен, что эти меры позволят продлить жизни человека до 1000 лет.

       3. ПРОБЛЕМНО–ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД

      Подход заключается в фокусировке научных исследований на основных проблемах и вопросах биологии старения. Важность данного подхода заключается также в консолидации научного сообщества вокруг дискуссии по ключевым вопросам, в выработке общего понятийного аппарата, в формировании имморталистического мировоззрения (система взглядов, основанная на стремлении максимально отдалить физическую смерть, опираясь на достижения точных, естественных и технических наук).

    Приведем примеры таких вопросов с вариантами полученных ответов:

        1.  Что такое старение?

• Увеличение вероятности смерти по биологическим причинам.

• Реализация программы самоуничтожения.

• Нарушение гомеостаза на различных уровнях организации живой системы в результате возрастзависимого снижения функциональности систем поддержания постоянства внутренней среды.

     2. Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

1. Существует программа старения.

2. Катастрофическое накопление случайных повреждений.

3. Антагонистическая плейотропия (квазипрограмма старения).

4. 1, 2, или 3 в зависимости от вида живого существа.

     3. Каковы механизмы различий ожидаемой ПЖ или скорости старения внутри одного вида и между видами? В результате различий:

• Существующих на разных уровнях регуляции старения (метаболизм, стрессоустойчивость, регенерация тканей и гибель клеток, нейрогуморальная регуляция).

• Возникающих на каждом новом более высоком уровне организации живой системы в ходе эволюции.

• Скорости вступления в репродуктивный возраст.

• Программ антистарения.

• Программ старения.

     4.  Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и МПЖ животных?

• Гормезис (стимулирующее действие умеренного стресса).

• Замедление метаболизма.

• Замедление развития и скорости вступления в репродуктивный период («диапауза»).

• Снижение токсичных факторов.

     5. Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням, или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?

• Да, увеличивают. Нет повода для сомнений.

• Старения самого по себе нет, а есть совокупность патологий.

• Старение есть у всех, а конкретные возрастзависимые заболевания проявляются лишь у части популяции. Поэтому между ними нельзя ставить знак равенства.     

• 6. На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?

  • Вместе с возникновением жизни (начиная с прогеноты).

  • С одноклеточных эукариот.

  • С унитарных многоклеточных.

  • Старение возникает и пропадает в зависимости от вида живого существа.

     7. Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?

• Да, и только.

• Да и не только. Есть тканевой и системный уровни старения.

• Нет. Все определяет системный уровень.

     8. Какова доля генетической обусловленности процессов старения?

• Старение полностью генетически обусловлено.

• Старение обусловлено влиянием факторов внешней среды и стохастическими причинами и в меньшей степени генотипом.

• Среда и генотип в равной степени определяют старение.

• Старение обусловлено переходом преимущественной регуляции и контроля онтогенеза с генетического на системный уровень после вступления в репродуктивный период.

9. В чем причина существования видов с «пренебрежимым» старением?

• Отсутствие у них программы старения.

• Максимизация механизмов стрессоустойчивости при отсутствии давления естественного отбора в пользу ранней плодовитости.

• Такие животные не существуют. ·       Существование у них принципиально иных программ антистарения.

    10. Как репродукция и ПЖ взаимосвязаны друг с другом?

• Существует обратная взаимосвязь ПЖ и репродукции (теории антагонистической плейотропии и одноразовой сомы).

• Когда как. Иногда они взаимосвязаны, иногда – нет. 

• Половые гормоны – один из основных регуляторов программированной клеточной смерти.

Возможны иные ответы. Мы считаем, что данный круг вопросов необходимо детализировать до степени проверяемости в эксперименте. Это дало бы нам возможность сформировать «повестку дня»  нерешенных проблем биологии старения.

 4. КОНЦЕПЦИЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ

Частью проблемо-ориентированного подхода может служить концепция выявления общих закономерностей (предложенная А. Рязановым), основанная на сборе доказанных, верифицированных фактов биологии старения.

Приведём пример такого списка для обсуждения и дополнения:

• Организмы и соматические клетки накапливают повреждения и стареют, а функциональные зародышевые клетки не стареют.

• Вероятность смерти увеличивается с возрастом по закону Гомперца. Кроме долгожителей.

• Для каждого вида существует характерная скорость старения. Вероятность смерти человека удваивается каждые 8 лет. Долгожители – исключение.

• Существуют организмы, которые практически не стареют. У таких организмов вероятность смерти с возрастом не увеличивается.

• Давление естественного отбора уменьшается с возрастом.

• Накопление повреждений в белках с возрастом происходит экспоненциально по одному и тому же закону у всех организмов.

• У различных молодых организмов и в разных органах степень повреждения в белках находится на одинаковом уровне.

• Не существует убедительных данных, показывающих, что употребление антиоксидантов может влиять на скорость старения.

• Не найдено веществ, способных существенно замедлить скорость старения или продлить жизнь млекопитающих.

• Существует корреляция между размером организма и ПЖ. Как правило, чем крупнее, тем дольше живут.

• Внутри вида – обратная зависимость: чем меньше, тем дольше живут.

• Показано, что накопление мутаций в митохондриях сокращает ПЖ, но не влияет на уровень окислительного стресса у мышей.

• Существуют примеры, когда существенное увеличение уровня окислительного стресса у млекопитающих не сокращает ПЖ.

• У мышей не найдены гены, включение или выключение которых увеличивает МПЖ до значения, превышающего МПЖ диких мышей.

• Единственным универсальным способом продления МПЖ является ограничение потребления калорий.

• Вредные воздействия и яды в малых дозах иногда увеличивают ПЖ.

• Существует корреляция между массой тела, скоростью метаболизма, скоростью возобновления белков, концентрацией митохондрий и рибосом. Количество циклов возобновления белков на протяжении жизни одинаково для разных организмов.

• У большинства организмов с возрастом накапливается липофусцин в клетках и тканях.

• Синдром Вернера во многом напоминает старение. Не существует объяснения этого явления.

• Удаление теломеразы не влияет на ПЖ мышей.

• Рак чаще всего сопровождается хромосомными нарушениями.

• С возрастом увеличивается вероятность заболеть раком, болезнью Альцгеймера, диабетом и множеством других заболеваний.

• С возрастом, как правило, падает скорость метаболизма и скорость возобновления белков.

• Нематодам можно продлить жизнь в несколько раз за счет мутаций.

• Старение напрямую не связано с ограниченным количеством клеточных делений.

• С возрастом уменьшается устойчивость клеток к стрессу, и увеличивается вероятность апоптоза.

• Мутации, увеличивающие клеточную устойчивость к стрессу и апоптозу, в ряде случаев приводят к увеличению ПЖ у мышей.

• Регенеративный потенциал стволовых клеток падает с возрастом.

• Самки, как правило, живут дольше самцов.

        5. ОТМЕНА ПРОГРАММЫ СТАРЕНИЯ

       Ряд исследователей предполагают существование программы старения. Необходимо определить эту программу и разработать вмешательства для ее отмены. Тогда отпадает необходимость затрат на поиск и устранение каждого из следствий старения в рамках «инженерного» и «приоритетного» подходов. К примеру, Оловников (Olovnikov, 2007) предполагает, что такая «программа старения» определяется «биологическими часами», работу которых регулируют эпифиз и гипоталамус.  Однако есть вероятность того, что специализированной программы старения не существует, а имеет место устойчивая «квазипрограмма» (Blagosklonny, 2008) или так называемая «антагонистическая плейотропия» (Williams, 1957), когда ключевые гены, контролирующие метаболизм, рост и развитие организма, имеют побочные отдаленные эффекты, обусловливающие старение.

        6. СОЗДАНИЕ ЕДИНОЙ СИНТЕТИЧЕСКОЙ ТЕОРИИ

Создание единой синтетической теории старения в эволюционно- сравнительном аспекте. Единая теория старения должна учитывать множество факторов, важнейшими из которых являются эволюция и сравнительная биология. Формой изложения такой теории может стать, например, набор схем и таблиц, описывающих процессы старения на различных уровнях организации живой материи, для разных типов тканей (пролиферирующих, постмитотических), для разных видов животных с учётом эволюционного аспекта.

          7. МЕТОД ПЕРЕБОРА

Существует предложение провести скриниг 100 000 химических веществ на мышах на предмет их геропротектных свойств (Метод перебора). Авторы этой идеи исходят из того, что простой перебор быстрее приведёт к положительному результату, чем действия, основанные на аналитической работе из-за недостаточного количества знаний и понимания метаболизма человека.

         8. ТОТАЛЬНЫЙ ПОДХОД

При создании комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» Фонд «Наука за продление жизни» исходил из того, что, скорее всего, между всеми перечисленными подходами нет противоречия, и необходимо все их принимать во внимание и подходить к проблеме с разных сторон. Мы также предлагаем рассматривать победу над старением не только как исследовательскую, а прежде всего как технологическую задачу.

Итак, программа «Наука против старения» предлагает тотальный подход, который будет, в свою очередь, включать в себя несколько методологических задач и подходов, реализуемых в программе.

Предлагается их одновременное осуществление:

Разработка новых методологических подходов к исследованию старения и стрессоустойчивости. Очевидно, что прорыв в любой области исследований связан с развитием новых технологий и методологических подходов. Необходимо технологическое усовершенствование исследований старения и стрессоустойчивости с привлечением новых инструментальных и биоинформационных методов наравне с поиском новых модельных систем. Поскольку старение является системным заболеванием, приоритетными должны стать разработки методов популяционных исследований возрастзависимых изменений на уровне целых метаболомов, протеомов, геномов, эпигеномов и физиомов. На данном этапе также необходимо развитие и применение универсального языка для описания установленных фактов, результатов экспериментов, протоколов исследований. В настоящий момент это представляется большой проблемой, поскольку отсутствует общепризнанное определение, как самого старения, так и здорового долголетия и возрастзависимых патологий.

Изучение механизмов старения и стрессоустойчивости у модельных животных. В настоящее время геронтология находится на этапе интенсивного накопления новых данных. На этом этапе необходимо провести инвентаризацию и экспериментальную апробацию всех идей о природе старения, уже имеющихся на данный момент. Наряду с изучением системных изменений (уровней цитокинов, гормонов, метаболитов, поврежденных структур), необходимо уделять особое внимание тканеспецифичным особенностям старения и стрессоустойчивости, а также отличиям старения стволовых, пролиферирующих и постмитотических соматических клеток.

Исследование эволюционных и сравнительных аспектов старения и антистарения. Естественным шагом после выявления новых механизмов старения у модельных животных является поиск их аналогов у человека. Однако не менее важными являются межвидовые сравнения у близких видов, резко различающихся по МПЖ, а также сравнение между отдаленными эволюционными группами для выявления наиболее консервативных механизмов и проявлений старения. Помимо этого, необходимо исследовать различия процесса старения между индивидуумами одного вида, в том числе стохастические (на фоне одинакового генотипа и выровненных внешних условий среды). Данный этап должен закончиться созданием единой теории старения в эволюционно-сравнительном аспекте.

Моделирование процессов старения и антистарения. Полученный на предыдущих этапах огромный массив знаний должен быть подвергнут комплексному биоинформационному анализу, включая: моделирование молекулярных систем регуляции старения (генных сетей метаболизма, систем стресс-ответа, взаимодействия стволовых клеток и их ниш, механизмов нейрогуморальной регуляции); разработку математических моделей возрастзависимого изменения гомеодинамики различных систем организма; создание моделей старения для разных уровней интеграции биосистем (молекулярного, клеточного, органно-тканевого, системного, организменного); математическое моделирование конкретных возрастзависимых патологий.

Выявление ключевых точек для приложения вмешательств. Моделирование процессов старения и антистарения позволит создать подробную концептуальную модель старения, при помощи которой можно будет «кластеризовать» наиболее уязвимые с точки зрения надежности и наиболее доступные для вмешательств процессы и системы. Этот этап должен завершиться созданием дорожной карты отмены старения. Для того чтобы понять, что конкретно необходимо сделать, чтобы победить старение, нужно разбить эту сложнейшую задачу на некоторое небольшое количество подзадач, каждая из которых в свою очередь должна быть разбита на некоторое небольшое количество подзадач. Таким образом, получится многоуровневая структура, описывающая конкретные шаги, которые необходимо предпринять для того, чтобы отменить старение. 

Разработка методов оценки и прогнозирования биологического возраста и эффективности вмешательств. Любые методы вмешательства (генно-инженерные, фармакологические, внешнесредовые) не могут в полной мере применяться в отсутствии методов оценки их эффективности. С этой целью необходим поиск точных биомаркеров старения и методов оценки биологического возраста индивидуума. В конечном итоге потребуется создание систем дифференциальных уравнений, позволяющих предсказывать эффективность тех или иных вмешательств в процессы старения.

Разработка технологий вмешательств в процессы старения и антистарения. Выявление ключевых точек для вмешательств и разработка методов оценки их эффективности позволят вплотную подойти к созданию технологий самих вмешательств, что приведет в конечном итоге к увеличению МПЖ человека при сохранении здоровья.

Таким образом, создание комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» вызвано необходимостью координации индивидуальных усилий различных групп исследователей, которые соприкасаются с различными аспектами старения на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и популяционном уровне в рамках биохимических, генетических, экологических, демографических и медицинских исследований. Реализация тотального подхода позволит осуществить моделирование процесса старения на разных уровнях интеграции биосистем и разработать комплекс практических мер по борьбе со старением.

        Эти материалы изложены в Интернете на сайте Фонда.

    Следует отметить, что в геронтологической литературе все изложенное уже известно также разрозненно в виде теорий и гипотез старения, проектов и программ исследований по старению и продлению жизни, в некоторых из которых это считается РПЖ. Можно повторить слова М.Батина "Существующие представления и подходы не привели к значительному продлению максимальной продолжительности жизни человека".

   Многие ученые Фонда правильно понимают главную связь продления жизни именно с замедлением старения, однако у них нет единого представления о природе старения и даже о понятии Радикальное продление жизни (в 2 раза, до 800 или 1000 лет).

    Проблема РПЖ человека приобретает в мире широкую актуальность. Предлагаются различные программы на получение грантов. Однако в этих программах нет даже научных подходов к решению проблем старения и РПЖ человека, в них нет доказательств реального продления жизни за видовой предел, более того, даются прогнозы продления жизни человека до 800, 1000 лет и вообще достижения бессмертия. В принципе, этого нельзя отрицать, но нужны серьёзные аргументы, доказательства или свидетельства. Проблема старения подменяется болезнями, повреждениями, продление жизни - лечением болезней, починкой повреждений или методами увеличения средней ПЖ до видового предела,  а РПЖ подменяется серией таких методов. Это называется лженаука и авантюризм. Примерами являются выступления проф. ди Грея в Москве, круглые столы на эту тему, программы на ТВ и т.п.  Примерами замены проблемы РПЖ на другую являются: клонирование, криоконсервация, перезагрузка сознания с помощью компьютерных технологий, создание биороботов и некоторые технологии использования стволовых клеток.

     Следует добавить, что разработки средств и методов омоложения и продления жизни ведутся также в сотнях частных фирм и подпольных лабораториях мира. При этом, используются научные, антинаучные  и традиционные подходы. Существуют сотни клиник по “омоложению” людей. Однако люди при этом обычно не живут дольше 100 лет.

     В геронтологии учеными обычно не выдвигается проблема РПЖ, хотя она является главной целю геронтологии. РПЖ связано с преодолением видового предела ПЖ, который определяется, в основном, старением. Таким образом, неудачи РПЖ связаны с невозможностью замедлить старение. Поэтому все исследуют старение. Главное здесь – указать причину старения. Предложено множество гипотез о причине старения. Их объединяет то, что они основаны, в основном, на предположениях авторов, а не на научной методологии. Такие гипотезы, хотя и не отвергаются, но не поддерживаются, поэтому выдвигаются новые. Гипотезы можно объединить в группы: молекулярные (свободно- радикальная, теория сшивок молекул и др.); генетические (теломеразная, повреждений ДНК, мутаций и др.); гипотезы, связанные с нарушением эндокринных, иммунных и других органов; системные и общебиологические. Особенностью гипотез является то, что по количеству их в группе они располагаются в указанном порядке. То есть большинство исследователей предпочитают искать причину старения на молекулярном и генетическом уровнях. Особенностью последних является то, что предполагаемая причина, хотя и приводит к нарушениям, но её невозможно связать со старением всего организма. Такую гипотезу трудно и опровергнуть, т.к. такие нарушения частично имеют место при старении. При воздействии на предполагаемую причину старения ПЖ обычно не увеличивается.

      Многие крупные ученые в различных областях науки, медицины (генетики, иммунологи, физиологи, химики, онкологи, математики, специалисты по стволовым клеткам и др.), но не в геронтологии, как правило, предлагают гипотезы о причине старения, основанные на их профессиональных знаниях и на своих представлениях о старении. В научном сообществе это рассматривается как наука, хотя граничит с лженаукой. Это касается большинства гипотез. Исследования, связанные с “научными” гипотезами, как правило, финансируются. Неудачи в продлении жизни и в омоложении вызывают в мировом сообществе недоверие к геронтологии. Многие серьёзные ученые считают эту проблему несерьёзной, иллюзорной, решение ее невозможно или возможно после всестороннего изучения старения.

    В данной рубрике “Радикальное продление жизни” предлагаются подходы к решению проблемы, основанные на научной методологи.

     Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) организмов разных видов обычно ограничивается видовым пределом, который определяется старением организма, способностью его к самообновлению и внешними условиями. Продление жизни за этот предел будем называть РПЖ.

    С 1974 г. нами проводились  исследования по проблеме “Увеличение видовой продолжительности жизни”. Фактически это были работы по РПЖ. На первом этапе проводились опыты по влиянию различных средств (химических, фармакологических, физических и др.) на ПЖ лабораторных животных. Анализировались результаты опытов по продлению жизни других исследователей, известных в мировой литературе.

    В работе “Способы и средства продления жизни” приводится их краткий обзор. В действительности известно применение несколько тысяч средств и способов.

    По эффективности на процесс старения все способы и средства можно разделить на 2 группы: увеличивающие МПЖ  и увеличивающие только СПЖ.  Наибольший интерес представляет первая группа. Как правило, способы продления жизни относятся к обеим группам, а средства - ко второй группе.

Проведенный анализ показывает, что средства продления жизни (лекарственные вещества, препараты, гормоны, биологически активные вещества, адаптогены, БАДы и т.п.) позволяют поддерживать здоровье, излечивать болезни и таким образом увеличивать СПЖ, но не МПЖ. Способы продления жизни: ограничение питания (голодание), энтеросорбция, снижение температуры тела, сон замедляют старение и увеличивают МПЖ. При этом главным фактором замедления старения является снижение обмена веществ. Указанные способы являются компонентами одного способа - гипобиоза, который используют многие виды млекопитающих в экстремальных условиях. При этом наблюдается РПЖ. Поэтому наиболее перспективным для РПЖ человека является исследование возможности применения гипобиоза, т.е. способа замедления обмена веществ без охлаждения тела, используя резервные возможности и сверхестественные способности человека.

    РПЖ является сложной проблемой. При решении таких проблем обычно используется научная методология.

    Общенаучные методы познания предлагают разработанные и надежные методы и средства для правильной постановки, успешного решения сложных проблем и получения достоверного знания, позволяют оценить недостатки и преимущества используемых методов и приемов познания.

    Основные  принципы  методологии заключаются в следующем.

1. Структура научного знания - это установленные факты, закономерности, принципы - обобщающие группы фактов, постулаты, теории, законы, научные картины мира.

2. Логика и этапы научного познания включают в себя: постановку проблемы, разработку теории, решение проблемы, оценку теории на практике.

2.1. Научная проблема возникает, когда существующее знание не объясняет наблюдаемые факты или процессы и не указывает пути их решения (например старение). Проблема разрешается созданием теории.

2.2. Теория – это система знаний, объясняющих совокупность явлений и сводящая открытые в данной области законы к единому объединяющему началу. Теория строится для объяснения реальности, но описывает идеальные объекты и процессы с конечным числом существенных свойств.

При создании теории проводится анализ фактов, процессов, используются: общие теоретические идеи и принципы биологии, фундаментальные законы природы и естественно-научная картина мира; категории и принципы философии; методы научного познания.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: интуиция, абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы. Методологические принципы облегчают построение структуры теории и ограничивают произвол исследователя.

    Предварительно строится схема, идеализация процесса, выделяются факты, играющие в нем решающую роль, создается  упрощенная модель реального процесса. Одним из способов сведения сложности к простоте в теории является отсечение избыточной информации (принцип “Бритва Оккама”).     

    Теория опирается на систему эмпирических фактов. Опытные данные обычно не раскрывают сущность явления, требуется их систематизация и обобщение. Индукция позволяет путем повторного опыта, анализа и сравнения явлений выделить их общие существенные свойства, классифицировать и вывести общее (индуктивное) суждение, гипотезу, на основании которой исследуются факты. В дедукции считается истинным суждение, выведенное логически из принятых аксиом, общенаучных принципов, постулатов и законов. В них уже обобщены многие известные факты. Для систематизации фактов должно быть принято минимальное число принципов и законов, объясняющих максимальное число фактов. Здесь связи между процессами одного класса являются более достоверными, т.к. они основаны на объективных законах, т.е. опытные данные можно считать фактами, эмпирическим знанием, которое позволяет выводить следствия, предсказывать события и является базой для теории.

2.3. Решение проблемы. В основе теории должен быть заложен общий закон или исходный принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении проблемы старения - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. При отсутствии такого закона мы ранее применяли общебиологический подход (дедукция), используя известные законы теоретической биологии, которые представляют целостную научную систему, основанную на единстве биологической формы движения материи, общности происхождения и системной организации живого. Система биологических законов подтверждается логической связью между ними и обобщает эмпирическое знание. Это позволило нам ответить на вопрос с чем связано старение и самообновление организмов, а сущность этих процессов следует выводить из сущности жизни.

    В работе “Методологические аспекты проблемы старения” рассмотрены проблема сущности жизни, законы живой природы, основанные на самоорганизации живой природы и развитии живого, природа самообновления и старения организмов. Сформулированы Основной закон биологии и Всеобщий закон существования бытия.    Согласно методологии, анализ любых явлений и процессов производится сверху вниз: вид – организм – клетки – молекулы, но не наоборот.

     Решение проблемы РПЖ начинается с постановки задачи.

Возможно множество подходов к решению задачи РПЖ (правильных и неправильных). Однако все они сводятся к двум. Так как РПЖ организма определяется самообновлением, старением (эндогенные причины, 1 группа) и внешними условиями (2 группа). Изучение 1-й группы можно проводить при постоянных внешних условиях, упрощая решение задачи.

2-я группа подходов применяется к организмам одного или разных видов, ПЖ которых существенно зависит от внешних условий. Подходы к РПЖ  2-й группы, связанные с внешними условиями, подробно рассмотрены в работах “Проблемы гипобиоза и продления жизни” и “Участие биоритмов в процессах развития и старения”. Анализ связи увеличения ПЖ с внешними условиями организмов всех систематических групп проводится согласно методологии, используя общебиологический подход. Приводятся способы РПЖ организмов и человека.

1-ю группу подходов можно разбить на две, связанные с самообновлением и старением. Эти две группы исследуются отдельно, а затем объединяются. Главной и общей задачей для РПЖ здесь являются воздействия, направленные на замедление старения и на самообновление организма.

В статье “Роль стволовых клеток (СК) в самообновлении организмов и возможности продления жизни” на основе анализа последних достижений в изучении СК и общебиологического подхода к проблеме старения рассмотрены перспективы продления жизни организмов. Делаются выводы о том, что неограниченная ПЖ организма связана с бесполым способом размножения и может быть достигнута у некоторых беспозвоночных; СК не имеют внутренней причины старения, выполняют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. У млекопитающих под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются функции СК и снижается самообновление организма. Поэтому в 1-й группе подходов и вообще в проблеме РПЖ главное внимание уделяется изучению природы старения.

Такой вывод совпадает со мнением большинства ученых. Однако далее при решении проблемы старения их мнения расходятся, т.к. они используют самые низшие методологические приёмы: предположение, мнение и интуицию. В результате – сколько мнений, столько и гипотез, не связанных между собой. Многие пренебрегают методологией и судят о ней как о философии и не науке.

Применяя научную методологию, всё множество гипотез можно заменить на два принципа: старение и нестарение, стареющие организмы и нестареющие, и сразу указать на причину старения. Затем следует изучать с чем связана причина старения. При этом нет необходимости в гипотезах.   

 При изучении природы старения (1-я группа подходов) мы подходили с самых общих позиций, т.к. старение (как и жизнь, время, материя, пространство и подобные категории) относятся к предельным понятиям науки. Поэтому причину старения следует выводить в первом приближении из категории жизнь, а далее – из существования материи, мироздания (подробно см. в статье “Методологические аспекты проблемы старения”). Анализ процесса старения организмов всех систематических групп изложен в статье “Общебиологический подход к изучению природы старения”.

Подходы 1-й и 2-й групп исследованы в основной работе “Радикальное продление жизни. Подходы к решению проблемы”. С общебиологических позиций рассмотрены причины и особенности старения, са­мообновления и возможности РПЖ организмов разных видов и человека. Приводятся доказательства РПЖ организмов разных видов. Для РПЖ че­ловека предлагается способ гипобиоза в чередовании с расширением резервных воз­можностей организма. Рассмотрены достижения РПЖ, омоложения и бессмертия в духовных традициях Востока и возможности их применения для РПЖ современного человека.

В других представленных работах подробно исследованы ключевые вопросы, относящиеся к данной проблеме, и используются в основной работе. 

Проблема Бессмертия связана с Всеобщим законом существования бытия, с применением особых методов и духовных практик, выходит за пределы традиционной науки, поэтому на данном сайте материалы не размещаются.

                                                     2010 г

РАДИКАЛЬНОЕ   ПРОДЛЕНИЕ  ЖИЗНИ. ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ  ПРОБЛЕМЫ 

                           Чернилевский В.Е.

       Доклады МОИП. Том № 43. Секция геронтологии. М. 2010. С.170-208.

С общебиологических позиций рассмотрены причины и особенности старения,     са­мообновления и возможности РПЖ организмов разных видов и человека. Для РПЖ че­ловека предлагается способ гипобиоза в чередовании с расширением резервных воз­можностей организма. Рассмотрены достижения РПЖ, омоложения и бессмертия в духовных традициях Востока и возможности их применения для РПЖ современного человека.

Ключевые слова: радикальное продление жизни.

      Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) организмов разных видов обычно ограничивается видовым пределом, который определяется старением организма, способностью его к самообновлению и внешними условиями. Продление жизни за этот предел будем называть радикальным продлением жизни (РПЖ).

    Целью данной работы является постановка проблемы РПЖ человека и изыскание путей ее решения.   

    Проблема РПЖ имеет значение только для человека как вида и существовала всегда. В истории человечества были отчаянные попытки преодолеть видовой барьер созданием эликсиров жизни, омоложения и бессмертия, известен многовековой опыт  применения разных практик и психотехник, школ долголетия, омоложения и бессмертия. Имеется много гипотез старения, накоплен огромный экспериментальный материал по биологии старения и продления жизни. Однако успехи по РПЖ человека остаются весьма скромными. Многие серьёзные ученые считают эту проблему несерьёзной, иллюзорной, решение ее невозможно или возможно после всестороннего изучения старения.

ПОСТАНОВКА  И  ПОДХОДЫ  К  РЕШЕНИЮ  ПРОБЛЕМЫ  РПЖ

        РПЖ является сложной проблемой. При решении таких проблем обычно используется научная методология [14]. Решение начинается с постановки задачи.

В современных подходах к продлению жизни используются тысячи средств и способов и на­правлены они на предполагаемые причины, основанные на сотнях гипотез старения: молекулярно-генетические, клеточные, старе­ние органов и систем, организма. Такие подходы к РПЖ оказываются недостаточно эффективными, что связано с недостаточным знанием природы старения и самообновления.     Именно из этого знания должны следовать подходы к РПЖ и выбираться воздействия, направленные на замедление старения и на самообновление организма.

Исходя их определения МПЖ, выделяется 2 подхода к решению задачи РПЖ:

1-й направлен на самообновление и старение (эндогенные процессы, причинные), он разбивается на два, исследуются отдельно самообновление и старение. Стволовые клеткт (СК), ответственные за самообновление, не имеют внутренней причины старения [15]. Под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются функции СК и снижается самообновление. Причиной этого снижения является старение организма. Поэтому в 1-й группе и вообще в проблеме РПЖ главное внимание уделяется изучению старения.

2-й подход направлен на биологическое время и систему биологических ритмов [17]. Применяется к организмам, ПЖ которых существенно зависит от внешних условий [16]. Здесь главное внимание уделяется РПЖ независимо от старения.

Вначале исследуется проблема старения, при этом не выдвигаются никакие гипотезы.

      Методология исследования старения и самообновления

     К исследованию применяются 3 подхода: теоретический, экспериментальный и феноменологический.

      Целью теоретического исследования является: определение причин старения и самообновления организмов, ограничивающих МПЖ; изучение способов замедления старения и повышения самообновления, продлевающих видовой предел у организмов разных видов; изыскание способов воздействия на эти причины для РПЖ человека.

     В основе теории должен быть заложен закон или принцип, обладающий наибольшей общностью. При решении наших проблем - это Основной закон биологии, отражающий сущность жизни. Ясно, что самообновление ответственно за жизнеспособность организма, а старение -  за снижение жизнеспособности. Поэтому самообновление и старение следует выводить из определения жизнь. Нами предложен Основной закон живого: жизнь есть способ существования живой материи, который состоит в самоподдержании, самосохранении и саморазвитии живого путем непрерывного процесса самообновления, самовоспроизведения и эволюции на всех уровнях организации живого с помощью обмена веществ, энергии и информации организмов с окружающей средой [14]. Этот закон выражает бессмертие жизни. Он следует из закона, который мы обозначили Всеобщий закон существования материи:  существование материи основано на самосохранении, самоподдержании и саморазвитии материи, т.е. это закон вечного существования [14]. Этот закон действует через универсальные законы (законы сохранения, гравитации, самоорганизации, цикличности и др.) в их единстве. Известные биологические законы отражают специфику явлений, но в связи с основным законом жизни, который выходит за рамки биологических законов и позволяет исследовать жизненные процессы с самых широких позиций вплоть до Всеобщего закона.

     Главным критерием живой материи (в отличие от неживой) является самообновление и самовоспроизведение на всех уровнях живого, основанное на универсальном генетическом коде НК, биохимическом единстве живого, самоорганизующихся программах развития, видоспецифичном обмене веществ, энергии и информации, направленном на воспроизведение [14].

    Живая материя представлена уровнями организации живого: организмы, виды (единицы эволюции), сообщества, биосфера в их единстве. Единицей жизни являются организмы, имеющие общие  видоспецифические структуры для развития, самообновления, размножения и обмена веществ, энергии и информации с окружающей средой [14].

   Теория опирается на систему эмпирических фактов. Важным критерием научного знания, с т.з. методологии, является его систематизированность, обоснованность и доказательность. Систематизация фактов, объектов, процессов и т.д. возможна на основе законов, постулатов, теорий, картин мира.

    Для раскрытия ненаблюдаемых явлений и сложных внутренних процессов применяются теоретические методы: абстрагирование, идеализация, обобщение, анализ, синтез, идеи, гипотезы, индукция, дедукция, исторические и логические методы.

   Наибольшие успехи в изучении старения и продлении жизни получены на животных. При систематизации и анализе фактов о РПЖ, старении и омоложении организмов разных видов животных нами использовался общебиологический подход [13]: нахождение наиболее общей закономерности явления путем обобщения и анализа фактов; затем, сравнением наличия или отсутствия этой закономерности у разных организмов выясняется различие, причина, старения или нестарения, или с чем она связана; далее анализируются возможности воздействия на причину. Здесь используются законы теоретической биологии. Критерием замедления старения является увеличение МПЖ.

       При анализе экспериментального материала следует различать факты, наблюдения и свидетельства. Факты выражают сущность законов, закономерностей. В законах эти факты уже обобщены. И, если наши наблюдения объясняются известными законами, то они являются фактами. Тогда обобщающую закономерность (например о причине явления) можно вывести из этих законов (метод дедукции). Если наблюдения не удается объяснить известными законами, то на основе серии наблюдений выделяется класс процессов, явлений и отношений, неразличимых между собой с т.з. основного признака и делается индуктивное обобщение о связи между процессами одного класса (метод индукции).

      РПЖ и омоложение человека наблюдаются у отдельных феноменов: людей с замедленным старением, нестареющих людей, сверхдолгожителей и омоложенных в экстремальных условиях. О других феноменах- долгожителях, мастерах восточных психотехник и о бессмертных людях имеются свидетельства, которые нельзя подтвердить или отвергнуть. Анализ таких феноменов требует общего подхода на основе Всеобщего закона.

Общебиологический подход к изучению старения и              самообновления организмов

       Рассмотрение старения и самообновления с общебиологических позиций позволяет изучать общие закономерности этих процессов в природе [13]: природу самообновления, происхождение старения в эволюции, причины старения, начало старения в онтогенезе и механизмы старения организма.

     Следует уточнить понятия старение и смерть. В общем случае происходит самоликвидация организма после начала действия причины, которая запускает главное звено механизма старения или саморазрушения, разное у разных видов: у бесполых организмов это деление, почкование; у подёнки - редукция ротового отверстия; у млекопитающих и человека – переключение в момент ПС ведущего звена системы регуляции (гипоталамус, гипофиз и другие структуры мозга) с программы развития организма на программу репродукции. Этот процесс заканчивается прекращением индивидуального развития: делением, разрушением, смертью от старения. Старение наблюдается у организмов с половым размножением [13]. У них старение, или возрастное снижение жизнеспособности, связанно со снижением функции стволовых клеток (СК) и пролиферации соматических клеток [15], изменением метаболизма, нарушением функций, атрофией или разрушением органов, приводящим к состоянию, несовместимому с жизнью. У разных видов тип старения может различаться. Процесс старения может быть замедленным и ускоренным (но не преждевременным). Состояние смерти может быть преждевременным (от болезни, насилия).

1. Повышение жизнеспособности и ПЖ организмов.

   Появление старения в эволюции жизненных циклов

       Развитие организмов обычно происходит в жизненных циклах (ЖЦ).

       ЖЦ одноклеточных организмов проходит с чередованием поколений в клоне. Длительность ЖЦ определяется числом поколений, а ПЖ особей -  периодом размножения. Для выживания видов необходимо сохранение и восстановление жизнеспособной структуры ЖЦ как единицы развития. Это стало возможным у эукариот 2 млрд лет при появлении мейоза как основы половых процессов, полностью восстанавливающих начало ЖЦ. Поэтому целью развития является поддержание жизнеспособности ЖЦ и подготовка к половому процессу[14].

     После серии бесполого размножения митозом агамонты выделяют в среду “половые вещества”– пептиды с ММ 11-12 кДа [26], появляются гаметоциты, затем ЖЦ заканчивается в связи появлением половых особей (гамонтов), последних в ЖЦ, которые формируются в процессе “половой дифференцировки” клона, половым созреванием (ПС) клона, мейозом, редукцией генома у половых особей и их спариванием. Во время ПС происходит вырождение клона, которое выражается в замедлении делений особей, изменениях в ядерном аппарате и снижении жизнеспособности клеток. Клон, как индивидуальная структура, разрушается, но начинается такой же ЖЦ с другим генотипом. Показано, что у разных видов инфузорий между периодом ПС и ПЖ клона наблюдается линейная зависимость [27].

      ЖЦиклы с половым процессом и с чередованием гапло- и диплофаз бесполых и половых поколений были закреплены “раз и навсегда” в эволюции одноклеточных и многоклеточных организмов.

       У колоний повышенная жизнеспособность и ПЖ, старение и восстановление ЖЦ связаны с разделением соматических и половых (репродуктивных) линий клеток. У низших колоний Pleodorina происходит дифференцировка на смертную сому – 4 соматических  клеток из 32 [5]. Здесь впервые появляется старение внутри колониального организма: после ПС соматические клетки гибнут и колония распадается. Половые клетки повторяют ЖЦ. В колониях семейства вольвоксовых при делении зиготы образуются репродуктивные клетки. Предполагается, что у многих вольвоксов репродуктивные клетки обособляются от соматических вследствие наличия т.н. зародышевой плазмы (см. ниже) в задней части колонии [28].  Volvox carteri   имеет 2000 мелких соматических клеток и 16 крупных репродуктивных. Установлено, что соматические клетки синтезируют различные виды полипептидов [24]. В период половой дифференцировки колонии возникают изменения в синтезе этих пептидов, репродуктивные клетки делятся очередной раз и превращаются в 32 гаметы, которые растут за счет соматических клеток, а последние дегенерируют, стареют, в них снижается число рибосом и клеточное дыхание, появляются липидные тела, происходит сдвиг метаболических путей и колония распадается, репродуктивные клетки повторяют ЖЦ. Установлено, что половая дифференцировка у вольвоксов происходит под влиянием гликопротеидов с ММ 25-30 кДа [25].

    Многоклеточные. Колонии создали условия для возникновения ЖЦ многоклеточных организмов с большей ПЖ. Ведущим звеном ЖЦ у них является половой процесс. Он обнаружен почти у всех исследованных эукариотов.

    Т.о. старение связано с половым процессом в ЖЦ.

2. Связь старения и самообновления со способами размножения               

          В эволюции виды создали множество форм размножения, которые представляют 2 способа: бесполое и половое размножение.

          В ЖЦ большинства беспозвоночных с чередованием бесполых и половых поколений причины гибели этих поколений существенно различаются и связаны со способом размножения. Бесполые организмы постоянно реорганизуют и обновляют свои структуры, обладают хорошей способностью к регенерации и росту. Прекращение их жизни наступает не вследствие старения, а при активации жизненных процессов и даже омоложении организма, так как после их деления или почкования дочерние особи оказываются всегда моложе родительских. В ЖЦ после серии бесполого размножения обычно появляется половое, как правило, последнее, поколение, у которого с наступлением ПС снижается способность к регенерации, росту и обновлению, появляются возрастные изменения, всегда приводящие организм к гибели с трупом. В ЖЦ с метаморфозом (у насекомых и др.) или с прямым развитием (млекопитающие) старение организма наблюдается в половой стадии (имаго у насекомых) [13].

        ЖЦ высших животных и человека представлен стадиями развития и совпадает с онтогенезом. Создается высокий уровень организации с повышенной  жизнеспособностью, связанной с состоянием информационной устойчивости, которое обеспечивается морфофизиологической слаженностью всей организации системы при участии системы биоритмов организма [17].  Старение у них связано с половой дифференцировкой организма и  половым размножением [9,13].

Т.о., старение универсально для эукариотов с числом клеток 32 и более, но проявляется у половых особей ЖЦ после ПС. Причина старения – состояние половозрелости. Бесполым организмам старение не свойственно.

       3. Начало периода полового созревания.

Раннее и позднее отделение половых клеток от соматических

    Половое развитие организма начинается с отделения половых клеток от соматических и дальнейшее развитие сомы происходит независимо от наличия или отсутствия половых клеток, хотя общее развитие скоординировано [4]. Далее происходит половая дифференцировка соматической части организма по женскому (базовому) или мужскому типу, которая заканчивается ПС, необходимым для созревания половых клеток [3,9,10]. Главным в этом процессе у млекопитающих является половая дифференцировка мозга [9]. Начало половой дифференцировки предопределяет ПС, эти 2 момента являются критическими в развитии организма [19].

     В процессе морфогенеза соматические клетки дифференцируются и гибнут, однако старения организма до ПС не наблюдается. Следовательно старение связано с особенностью организма не стареть до ПС и стареть после ПС. Важно определить первичные факторы, вызывающие эту особенность [13]. В последние годы получили подтверждение идеи Т.Моргана  (1937) об ооплазматической сегрегации - наличии в разных зонах цитоплазмы яйца и зиготы специфических морфогенов или факторов, которые при делении зиготы попадают в разные бластомеры и детерминируют развитие различных типов стволовых клеток (СК). В частности, у всех изученных видов было доказано наличие в цитоплазме яйца и зиготы т.н. зародышевой плазмы (ЗП) – совокупности цитоплазматических факторов, определяющих обособление и развитие половых клеток [2].  Природа этих факторов изучается. Имеются данные о времени обособления первичных половых клеток (ППК) от соматических у всех типов многоклеточных.

     У многих беспозвоночных такое обособление происходит во взрослом состоянии. В ЖЦ с чередованием поколений размножение бесполых животных и их полное обновление (нестарение) осуществляется за счет тотипотентных и полипотентных СК. При переходе взрослых бесполых особей в половое, последнее, поколение из части СК, содержащих ЗП, образуются ППК, другие СК активно участвуют в ПС организма, гаметогенезе и в функции размножения, а роль их в обновлении других тканей снижается [15,23]. Зрелые половые клетки дают следующие поколения.

     Т.о., тотипотентность СК (в т.ч. и половых) передается следующим поколениям (бесполым или половым), обеспечивая бессмертие (самоподдержание) жизни на Земле [14,15].

     У организмов с половым размножением, например у млекопитающих, это обособление происходит в эмбриональном периоде [2-4]. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК. ППК образуются на стадии гаструлы при делении этих клеток и содержат ЗП.  Другие СК лишаются ЗП, однако в них присутствуют факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК и способность к неограниченной пролиферации. Эти СК, сохраняя мультипотентность, обеспечивают обновление и жизнеспособность организма. Они производят соматические клетки, которые теряют потентность, вступают на путь дифференцировки, обеспечивая морфогенез, рост и половое развитие организма.  Клетки делятся до терминальной стадии, зрелости, в которой выполняют свои функции (синтезируют ферменты, гормоны и т.д.), т.е они должны иметь ограниченный потенциал делений. Причём предел числа делений должен быть определённый для каждого органа, что и наблюдается в действительности.

    В момент ПС программа развития завершается, рост организма, органов и пролиферация клеток замедляются. В это время организм обладает наибольшей жизнеспособностью, что связано со зрелостью всех органов и систем, которые работают слаженно в резонансном режиме системы биоритмов организма [17]. При этом,  терминальные клетки зрелых органов, осуществляя свои функции, перестают (или замедляют) делиться. Это приводит к замедлению пролиферации многих типов клеток и обновления организма, к началу старения. Многие органы и системы начинают активно участвовать в репродуктивной функции. Т.о. программа развития переключается на репродуктивную функцию организма, снижается скорость пролиферации клеток и обновление органов. Причина этого снижения находится не в самих клетках (они способны не снижать скорость пролиферации) и не в СК, а в изменении центральной регуляции этого процесса на уровне организма для обеспечения репродуктивной функции. Это подтверждается многими данными нейроэндокринологии [3,9,10] и биоритмологии [17].

        Вывод. Отделение половых клеток от соматических универсально в развитии организмов всех видов с половым размножением. С этого момента начинается гаметогенез половых клеток и половая дифференцировка соматической части организма, т.е. ПС, необходимое для созревания половых клеток.

4. Половая дифференцировка организма. Начало старения после ПС

      Видовой стратегией развития организма является общее развитие, достижение зрелости, размножение и передача этой стратегии в следующих поколениях. Старение здесь не является необходимым процессом.

     Общебиологический анализ старения указывает на то, что старение у млекопитающих детерминируется (предопределяется) в раннем развитии, а проявляется после ПС [6,9,18,19]. Развитие и старение организма осуществляется по биологической самопрограммируемой программе, которая разворачивается во времени поэтапно. Этапы программы отражают критические периоды развития организма (стадии и этапы развития). Низшие уровни детерминируют последующие, поочередно создавая необходимые условия для дальнейшего развития. Важное значение в детерминации этапов программ играют внешние условия (материнский организм, среда обитания, внешние биоритмы и др.). Т.о., развитие на одном этапе происходит по одной программе, которая может изменяться (или отменяться при неотении) в ходе развития под влиянием внешних условий.

     Первый этап – формирование в зрелой яйцеклетке программы начального развития организма. Этот процесс начинается в оогенезе с отделения половых клеток от соматических в зародышевом развитии матери, т.е. в организме бабушки, и заканчивается в половозрелом организме матери. 

    Развитие организма начинается с зиготы или зрелой яйцеклетки (при партеногенезе). При этом программа первых делений бластомеров заложена в цитоплазме яйцеклетки и может осуществляться без клеточного ядра (трансляция белков идет на материнских матрицах). На этом этапе программы закладываются условия для включения и прохождения следующего периода развития.

    На втором и последующих этапах программ организм последовательно проходит критические периоды развития: бластула, морула, гаструла и другие стадии эмбрионального развития.

     Неонатальное развитие происходит под влиянием материнского организма и это влияние оказывает решающее значение в детерминации программ постнатального развития.

      Первым важным событием на этом этапе является отделение линий половых клеток от соматических, начало гаметогенеза и половой дифференцировки соматической части организма, которые заканчиваются в постнатальном периоде при ПС.

   Второй особенностью неонатального развития является передача потомству материнским (половозрелым) организмом программы репродукции и старения.

     Характерно, что при нормальной беременности в женском организме возникают изменения внутренней среды, аналогичные тем, которые наблюдаются и при старении [6,18,19]. Механизм этих изменений связан с системой мать- плацента-плод [3,10,21]. При беременности в крови животных и человека уровень многих гормонов значительно повышается, причем концентрации некоторых из них увеличиваются в десятки и сотни раз. Так, концентрация эстриола увеличивается в 1000 раз, эстрадиола и эстрона – в 100 раз [21].

      Повышенный уровень плацентарного соматомаммотропина (обеспечивает рост плода) снижает способность утилизации глюкозы в тканях материнского организма, что вызывает повышение уровня глюкозы и компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови при потреблении глюкозы (”диабет беременных”) [3,6]. Глюкоза используется плодом. А у беременных гипергликемия вызывает накопление жира (в среднем на 5-6 кг), усиление липолиза и повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК).

     Известно, что показателем интенсивности жирового обмена служит концентрация в крови НЭЖК, которая может возрастать до 500%. Это объясняется тем, что скорости реакций липолиза резко превышают скорости утилизации НЭЖК. Во всех тканях скорость потребления  НЭЖК зависит от их концентрации в крови. Инсулин является основным стимулятором липогенеза и ингибитором липолиза [10].

    В печени увеличивается  синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), в крови повышается уровень ЛОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. ЛНП и холестерин используется плодом для синтеза стероидных гормонов и роста клеточной массы. Эти сдвиги вызывают у матери иммунодепрессию, подавление клеточного иммунитета и предотвращение отторжения плода [3,6].

    Приобретение иммунитета плодом зависит от антител, проникающих от матери в плод [9,21]. Известно, что в подавлении клеточного иммунитета матери и плода участвуют эстрогены, прогестерон, СТГ, хориальный гонадотропин, плацентарный лактоген, пролактин, глюкокортикоиды, жирные кислоты и другие вещества, необходимые для развития плода, однако многие из них обладают диабетогенным действием [6]. Дегенеративные изменения плаценты перед родами являются следствием аутоиммунного процесса, аналогичного старению организма в целом [21].

     Резко повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности приводит к подавлению клеточного иммунитета и к усилению глюконеогенеза. Эти условия также способствуют увеличению у беременных животных содержания липидов, триглицеридов, кетоновых тел и НЭЖК, из продуктов окисления которых в печени матери и в плаценте синтезируется холестерин, необходимый для роста плода. Плацента также синтезирует липиды и НЭЖК [21].

    Диабет создает склонность к развитию атеросклероза и других сосудистых нарушений, усилениию липолиза и торможению липогенеза, увеличению НЭЖК в крови и повышению окисления их в печени, накоплению кетоновых тел, что приводит к ацидозу [10].

     Такие же  изменения происходят в норме после ПС в процессе старения организма и являются причинами основных болезней, связанных со старением: сердечно-сосудистых, ожирения, диабета, гиперадаптоза, метаболической иммунодепрессии, психической депрессии  и др. [6,18].

     Особое значение в патогенезе атеросклероза и ИБС потомства после ПС имеет нарушение обмена атерогенных липопротеидов, богатых холестерином. Эти процессы связывают с перестройкой  липидного обмена в печени у беременных с повышением уровня холестерина и триглицеридов для обеспечения  потребностей плода и как источник образования  повышенного уровня половых гормонов в яичниках матери и плаценте [10,21].

      Имеются данные о том, что при беременности происходит обмен информацией о состоянии аналогичных органов и систем матери и плода [6,10,18,21].

    Частичное удаление того или иного органа у матери вызывает увеличение количества митозов и веса одноименных органов у плода, ускоренное их развитие и более раннее становление [10]. Заболевания печени у матери до или во время беременности приводят к аналогичным заболеваниям у потомства. Адреналэктомия надпочечников вызывает увеличение надпочечников плода и их ускоренное развитие в постнатальном периоде [10].

      У потомства обычно возникают расстройства одноименных функций тех органов и систем, которые были поражены у матери во время беременности [18,21]. Особенно это характерно в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, печени и др. Склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям (гипертонии и др.) усиливается при беременности и может вызывать ускоренное развитие этих заболеваний у потомства. Диабет матери при беременности увеличивает риск заболевания диабетом взрослого потомства, способствует ускоренному ПС и более быстрому развитию возрастных изменений, сопровождающих старение [3,6].

      При беременности снижение ниже критического уровня гормонов: тироксина, глюкокортикоидов, паратгормона и инсулина приводит к дефектам развития у плодов и в первую очередь к нарушению высших отделов ЦНС [3,9].

     Повышение уровня гормонов выше критического у животных при беременности вызывает ускорение возрастных изменений у взрослого потомства [3,6].

     Избыток инсулина в критическом периоде у крыс приводит к ослаблению его действия у взрослых животных и вызывает у них спонтанную гипергликемию, уменьшение толерантности  тканей к глюкозе, гиперинсулинемию, ожирение и гиперхолестеринемию.

    Неонатальное введение крысам кортизола вызывает атрофию надпочечников у взрослых животных и снижение секреции этого гормона [3,9].

    В опытах на крысах, кроликах и морских свинках установлено, что неонатальное воздействие на них избытка тироксина вызывает атрофические изменения щитовидной железы и выраженный гипотиреоз у взрослых животных, а также замедляет созревание у них гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), что приводит к снижению адаптационных возможностей организма [3]. Повышение уровня глюкокортикоидов у крыс при беременности тормозит развитие ГГАС плода, что приводит к атрофии надпочечников у взрослых животных, уменьшению у них секреции глюкокортикоидов на стресс и к снижению защитных функций организма [3]. Избыток глюкокортикоидов у крыс  может вызвать у них гипергликемию, инсулинорезистентность и снижение толерантности тканей к глюкозе, что способствует развитию диабета у потомства [3,6].

    Общепринято, что в неонатальном периоде развития нейроэндокринная система у самцов и самок детерминирована по женскому (базовому) типу [3,9].

    При этом, некоторые факторы беременности (половые гормоны, инсулин, тироксин, кортикостероиды, АКТГ, пролактин, мелатонин и другие) детерминируют дифференцировку гипоталамуса и других органов таким образом, что после ПС организма чувствительность этих органов к тем же факторам изменяется, вследствие чего происходит отклонение функций организма и постепенно развивается процесс старения. Действие гормонов на дифференцировку большинства тканей необратимо [3,10].

Вывод. Изложенные факты позволяют заключить, что в раннем развитии программируется, передается, от матери плоду начальная программа репродукции, необходимая после ПС для создания очередного потомства. Выполнение этой программы связано с запрограммированными отклонениями во взрослом организме, которые являются побочными факторами старения.

     Третьей особенностью раннего развития является критический период половой дифференцировки мозга (ПДМ), который у разных видов млекопитающих имеет место до или в первые дни после рождения [3,9,10,22]. В этот период у самцов происходит кратковременная секреция тестикулярного  андрогена, который направляет ПДМ таким образом, что после ПС регуляция и обмен гонадотропинов и стероидов осуществляется по мужскому типу. У самок ПДМ по женскому, базовому, типу происходит без участия половых гормонов. Установлено, что в созревании структур мозга и нейроэндокринной системы важную роль в критический и последующие периоды играют изменения концентрации различных гормонов и биогенных аминов [9]. Половая дифференцировка охватывает весь мозг, главным образом гипоталамо-  лимбические структуры, а также другие органы и системы всего организма, которые, по классическим представлениям, не связаны с половой функцией [10,22]. Имеются убедительные доказательства того, что ранняя детерминация обмена веществ и ферментных систем обмена стероидов в печени по мужскому или женскому типу связана с ПДМ и зависит от инкреторной функции гипоталамо-гипофизарной системы [3,9,10]. Эстрогены матери, вероятно, являются важными индукторами половой дифференцировки организма самок и самцов в более ранних периодах развития плода [3,10]. При этом воздействия андрогенов и эстрогенов на ткани-мишени чаще бывают программируемыми, необратимыми [10]. Так, ПДМ у  самцов существенно изменяет их дальнейшее развитие и программу репродукции.

Вывод. ПДМ является ведущим процессом в ПС организма и в обеспечении видовой функции размножения в поколениях. Половая дифференцировка организма  является универсальной закономерностью в развитии всех млекопитающих и затрагивает фундаментальные процессы жизни: развитие, размножение, обмен веществ, биоритмы (БР), старение и др. [9,22].

     После рождения происходит созревание органов и систем, в первую очередь  нейроэндокринной системы и системы БР организма [3,9,17]. Эндогенные БР являются отражением процессов в ЦНС, органах и системах организма. Синхронизатором этих БР и их связь с циркадными и сезонными ритмами выполняют главные водители ритмов - супрахиазматические ядра гипоталамуса. Процесс половой дифференцировки организма завершается ПС при активном участии гипоталамуса и системы биоритмов [17]. При этом, отличие половой дифференцировки у самок и самцов определяется в основном различием в ПДМ.

      До ПС эпифиз тормозит гонадотропные функции гипофиза. Перед наступлением ПС происходит резкий подъем секреции ЛГ/ФСГ-РФ, гонадотропинов, половых гормонов, тормозится функция эпифиза, что способствует наступлению ПС.  

     Печень является центральной метаболической системой организма, активно участвующей в ПС и в обеспечении репродуктивной функции размножения [10].

     Хотя эстрогены вызывают анаболический эффект в печени, почках, сердечной мышце, коже и некоторых тканях, но на рост скелета и туловища они оказывают ингибирующее действие, способствуя окостенению хрящевых зон скелета [10]. Полагают, что усиление секреции эстрогенов при ПС способствует остановке роста тела. Глюкокортикоиды в отношении ростовых и анаболических процессов являются антагонистами СТГ. Остановка роста вызывает замедление пролиферации во многих тканях, что характерно для старения. Усиленная секреция половых гормонов при ПС играет важную роль в инволюции тимуса [10] и в старении.

Вывод. К ПС завершается создание программы, которая будет осуществляться в половозрелом организме и выполнять функции репродукции и поддержания жизнеспособности организма. При ПС уже запускаются механизмы старения. Далее факторы старения в программе репродукции будут снижать жизнеспособность организма и функцию репродукции.

Общие выводы. Изложенные факты позволяют предложить следующую схему детерминации старения у млекопитающих.

     Эмбриональное развитие осуществляется по самопрограммируемой программе (в начале её нет), которая имеет обратные связи мать-плацента-плод, постоянно изменяется в зависимости от биологии развития плода и состояния материнского организма. В женском организме во время беременности возникают резкие изменения внутренней среды, необходимые для развития плода. Аналогичные изменения наблюдаются и при старении взрослого организма. В критические периоды развития плода материнский организм программирует его дальнейшее развитие по женскому, базовому, типу и закладывает начальную программу репродукции после ПС. Далее происходит ПДМ, которая программирует половое развитие самцов по мужскому типу и корректирует начальную программу репродукции. Половая дифференцировка охватывает весь мозг и нейроэндокринную систему.

     В постнатальном периоде половая дифференцировка организма завершается и в момент ПС организм имеет все зрелые органы и системы для осуществления видовой функции размножения. Программа развития переключается на программу репродукции, которая была предопределена в раннем развитии. Главным звеном в ПС и переключении являются ядра гипоталамуса и изменения в системе БР нейроэндокринной системы. Назначение программы репродукции - производить потомство, способное дать следующие поколения. Для этого в ней ранее запрограммированы изменения внутренней среды организма, необходимые для гаметогенеза, обеспечения состояния беременности с резкими отклонениями внутренней среды матери для развития плода, половой дифференцировки и ПС будущего потомства. С отклонениями в репродуктивной функции связаны запрограммированные ранее отклонения в энергетическом и адаптационном гомеостатах, ответственных за жизнеспособность организма.

      В норме эти отклонения менее выражены, но являются и факторами старения. После ПС репродуктивная программа запускает и механизмы старения как побочный процесс, который проявляется в виде основных заболеваний: сердечно-сосудистые, диабет, иммунные, рак и др.  

    Таким образом процесс старения передается в поколениях, он типичен для всех млекопитающих, и все организмы после ПС стареют и умирают [13].

5.  Зависимость скорости старения от вида полового размножения

       По скорости старения все виды можно разделить на 2 группы: с однократным и многократным половым размножением.

     Наиболее ярко связь программ репродукции и старения проявляется у организмов с однократным размножением - после ПС и размножения они быстро стареют и умирают. Это наблюдается у многих видов почти всех систематических групп:  гидр (тип кишечнополостные), обелии (гидрозои), червей (в классах волосатиков, коловраток, нематод, полихет, олигохет), однолетних моллюсков, мшанок (тип щупальцевые), боченочников (хордовые), ракообразных, многоножек, паукообразных, насекомых, рыб (лососи, угри, гольяны и др.) и млекопитающих (сумчатые мыши). У губок обнаружены выраженные деструктивные процессы в зоне гаметогенеза с разрушением соматических клеток [24].  Быстрое старение организмов происходит после ПС в период размножения и находится под контролем головного мозга и нейрогормонов (по данным общей эндокринологии). Старение монокарпических растений наступает сразу после цветения и плодоношения.

     Быстрое старение, например у горбуши, связано с производством большого числа половых клеток. В период нереста в организме происходят существенные изменения, необходимые для размножения. Энергетические процессы переходят на жировой путь для синтеза холестерина, концентрация которого в крови увеличивается примерно в 10 раз для производства большого количества половых клеток. Эти изменения вызывают и быстрое старение. Рыбы погибают от множественных инфарктов сердца, мозга, легких, почек [6].

      У организмов с многократным половым размножением эти процессы и старение происходят постепенно. Темп старения и ПЖ этих организмов, как правило, зависят от длительности ПС. Проведенный нами анализ данных по ПЖ и периоду ПС у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих, у человека, у некоторых членистоногих и рыб показал, что между этими параметрами имеется линейная зависимость [13]. Обработка многочисленных таблиц и кривых смертности людей, лошадей, овец, крыс, мышей, рыб, дрозофил и коловраток указывает на то, что минимум смертности у этих видов наблюдается в возрасте ПС, затем происходит старение.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РПЖ ОРГАНИЗМОВ И СПОСОБЫ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

    Изложенный подход позволяет указать способы РПЖ организмов, воздействуя на причины старения. Способы основаны на задержке развития, бесполого размножения и ПС с помощью: понижения температуры тела, голодания, изменения в среде концентрации О₂ и СО₂, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.

1. Воздействие на половую дифференцировку организма. Роль стволовых клеток

       У некоторых беспозвоночных можно исключить причину старения, переводя половой организм в бесполый с неограниченной ПЖ. Это связано с поздним разделением у них половых и соматических клеток.

     Система СК гидроидов состоит из больших СК, т.н. I-клеток, которые дают клетки- предшественники: малые i-клетки, нервные, секреторные и др. Обновление организма осуществляется за счет активации СК нейропептидами нейросекреторных клеток [7]. Эти пептиды тормозят развитие гонад и ПС. Цикл бесполых поколений обычно заканчивается переходом последнего в половую особь. При этом число I-клеток увеличивается, часть их превращается под влиянием гонадотропных нейропептидов в половые, происходит активный рост репродуктивных органов, созревание гамет, снижение способности СК участвовать в обновлении других тканей и старение. После размножения организм обычно  гибнет. Однако у некоторых видов губок, гидр, олигохет, полихет и др. при голодании, охлаждении или изменении концентрации СО₂  в среде возможен обратный переход от полового (стареющего) состояния в бесполое с последующим обновлением организма за счет СК [4,23]. При этом блокирование СК нейропептидами снимается, а ПС подавляется [7]. В этих условиях можно продлевать жизнь организма неограниченно долго [4,23]. Так, гидры Hydra fusca и H.pirardi при температуре 19⁰С неограниченно долго почкуются (наблюдение 14 лет), а при 8⁰С все полипы вступают на путь гаметогенеза, происходит их быстрое старение и гибель [4]. Если стареющих гидр вновь перенести в среду с 19⁰, то гаметогенез немедленно прекращается, начинается гистолиз гамет и возобновляется почкование.

     У организмов с разделением половых и соматических клеток в ранней стадии развития удается существенно задержать старение и продлить их жизнь.

       Удаление у сверчков прилежащих тел, вырабатывающих ювенильный гормон, ответственный за ПС, вдвое продлевало их жизнь.

     Жизнь лососей после кастрации продлевалась в 4 раза. Отрезание цветков и удаление плодовых тел у монокарпических растений в несколько (иногда в десятки) раз увеличивает их ПЖ.

       Нематода C.elegans имеет 959 соматических и около 2000 половых клеток (ПК). Удаление у неё зрелых ПК или гонад не влияет на старение и ПЖ. Однако при удалении первичных ПК (половой линии) установлено 2-кратное увеличение ПЖ [30]. Объясняют это тем, что половая линия является источником рост- подавляющего сигнала, аналогичного инсулин-подобному фактору 1 (IGF-1) у млекопитающих. Исключение этого фактора, как считают, способствует замедлению развития, старения и увеличению ПЖ. При этом рост взрослой особи продолжается до гигантских размеров.

     В опытах на мышах создавали дефицит IGF-1 с помощью введения гормона роста (СТГ). Животные жили значительно дольше, при этом наблюдались многочисленные эндокринные нарушения и аномалии развития. Введение малых доз СТГ взрослым людям способствует замедлению возрастных изменений, а  полугодовая СТГ-терапия 60-80-летних людей вызывает эффекты омоложения и уменьшение биологического возраста на 15-20 лет.

    Известно, что самки млекопитающих живут дольше самцов. Однако при изменении ПДМ изменяется и ПЖ животных. По данным работы [22], кастрация крыс-самцов в 1-й день после рождения вызывала 2-кратное продление их жизни, а неонатальная андрогенизация самок направляла их половое развитие по мужскому типу и приводила к сокращению жизни. Аналогичные воздействия после критического периода не изменяли ПЖ животных.

    Для продления жизни человека такой способ неприменим.

Вывод. С целью РПЖ у млекопитающих и человека можно задержать процессы развития, ПС и старения снижением основного обмена (см. ниже).

2. Возможности использования стволовых клеток

       Прогресс в изучении СК связан с успехами клеточной трансплантологии при лечении большого числа заболеваний, а также с проблемами старения, омоложения и бессмертия [15].

     Последние 30 лет  исследуется “омолаживающее” действие эмбриональных СК  (ЭСК) и тканей. Сотни клиник в мире сообщают о “потрясающих” результатах замедления старения и омоложения людей. Создаются банки СК человека как начальный этап борьбы со старением.

      Практическое применение клеточной терапии с целью омоложения известных знаменитостей предпринимались швейцарским врачом П.Нихансом. В их организм он вводил гомогенаты из эмбриональной ткани. Многие пациенты и он сам пережили 90 лет, однако они старели также, как и простые смертные.

       В нашей стране эта практика применялась для омоложения крупных политиков и ученых. Многие из них также доживали до 90 лет. Одной инъекции хватало на 2 года. Оказалось, что ЭСК являются мощным фактором мобилизации и стимуляции резервных сил организма. Наблюдения над “омоложенными” людьми показывают, что они доживают до своей максимальной продолжительности  жизни (ПЖ) и умирают от известных заболеваний, сопровождающих старение. В истории также известно, что многие “эксперименты по омоложению” людей и животных оканчивались неудачей. Подробный анализ этого способа показывает: периодичность (1-2 года) и выбор дозы инъекций СК зависят от возраста пациента; после введения СК происходит резкая активация резервных сил, излечение от болезней, улучшение здоровья с признаками омоложения; при частых инъекциях ускоряется обновление и старение организма, причем, у старых старение ускоряется больше, чем обновление. Ярким примером является сам основатель этого метода Броун-Секар, который прожил 5 лет после начала омоложения.

     В 1990-х годах  в нашей стране несколькими испытателями проводились опыты по омоложению животных (по сообщениям научно-популярных изданий). Старым мышам вводили клетки мышиных зародышей. Подопытные животные становились моложе на 2-3 мес, у них начинала расти гладкая шерсть, повышались тонус мышц, физическая подвижность и половая активность, улучшался газообмен и другие показатели. Аналогичные опыты проводились и ранее. О длительности жизни животных обычно не сообщается.  В отдельных работах есть попытки продлить жизнь животных, воздействуя на СК.

      Несмотря на эти успехи, реально не наблюдается существенного замедления старения, омоложения и РПЖ человека. Неудачи в этих направлениях связаны с односторонними представлениями о природе старения.

     Общебиологический подход к изучению старения позволяет объяснить место СК в этом процессе [13,15]. Известно, что биологическая регенерация тесно связана со способами размножения, половым и бесполым. В цикле развития многих видов беспозвоночных (губок, кишечнополостных, червей и др.) с чередованием поколений бесполые особи постоянно обновляются за счет СК и старение у них отсутствует. После деления полихет, олигохет на  фрагменты  происходят  увеличение числа СК, их миграции и трансдифференцировки в системе СК и формируются новые особи, которые бывают всегда моложе родительских.

     В исследованиях по продлению жизни с помощью СК обычно не поднимается вопрос о причине старения организма. Проведенный нами анализ применения СК для замедления старения млекопитающих показывает, что причина их старения  связана не со СК, а с тем, что СК запаковываются старым микроокружением, снижая свои функции обновления организма.  Вопрос о воздействии на микроокружение СК недостаточно исследован. Нами изучаются механизмы упаковки клеточных структур во время развития и влияние их на старение и ПЖ организмов.

     Предполагается, что в структурах, где упаковки содержат разделитель клеточных элементов, он является субстратом старения. Применяемое для замедления старения воздействие включается в момент ослабления разделителя до начала распада упаковки. Возможно и искусственное ослабление разделителя с помощью клеточной терапии с применением эмбриональных СК и восстановление упаковки. При этом существует возможность включения части стволовых клеток, которые находятся в состоянии покоя. Положительные и отрицательные результаты воздействия голодания на замедление старения могут объясняться этим механизмом. Если в результате голодания ослабляется разделитель и происходит редукция упаковки без ее разрушения, а затем возникает регенерация на основе СК, то возможен положительный эффект. Как правило, модель упаковки применима к старению какой-либо  структуры организма. Формирование упаковок по времени связаны с процессами развития, роста организмов и уровнем метаболизма. Поэтому радикальным способом замедления старения у всех видов представляется периодические состояние гипобиоза [16] с последующей активацией процессов организма [17] (см. ниже).

           3.   Замедление обмена веществ

      Во многих опытах на беспозвоночных было показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или повышения в среде концентрации СО₂ удается снизить обмен веществ, задержать ПС и старение организма [4,16,23]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК от старого микроокружения. При отмене воздействия организм обновляется за счет СК [15]. Такое воздействие позволяет в десятки раз увеличить ПЖ одноклеточных, гидр, планарий, олигохет, полихет, насекомых и др. [4,12,13,23]. Так, с помощью голодания удавалось продлить жизнь планарий Dugesia tigrina в 25 и более раз [12]. Подобные данные известны из опытов по регенерации тканей животных разных систематических групп [13].

    Многие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируются. При этом подавляется ПС и образование гамет, разрушаются старые клетки, а новые ткани образуются за счет СК. При полной редукции тела первой разрушается половая система, а последними гибнут СК. Электронно- микроскопические исследования показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых.

    Т.о., подавление ПС устраняет как старение тканей, так и факторы, блокирующие СК; при частичной редукции тела ПС и старение замедляются, разрушение тканей способствует активации СК в обновлению организма.

     Выводы. У некоторых беспозвоночных можно исключить причину старения, переводя половой организм в бесполый с неограниченной ПЖ. Это связано с поздним разделением у них половых и соматических клеток. У разных видов имеются свои особенности половой дифференцировки организмов. С помощью голодания, охлаждения, изменения в среде концентрации СО₂  у них удается снизить обмен веществ, задержать ПС, старение и продлить жизни в несколько раз. Удаление первичных половых клеток в раннем развитии приводит к РПЖ и омоложению (нематод) с неограниченным ростом и отклонениями в развитии.

        Для замедления старения, повышения самообновления и РПЖ млекопитающих и человека необходимо снизить основной обмен. Использование ростовых факторов и СТГ изучается.

              4.  Видовые возможности РПЖ

        Старение – видовой признак. Рассмотрим возможности увеличения МПЖ у разных видов, классифицируя их по группам с характерными особенностями старения.

 Короткоживущие виды. Организмы многих видов от клонов одноклеточных до млекопитающих имеют ПЖ, соизмеримую с годом. Скорость их старения и способность к обновлению может изменяться в широких пределах в зависимости от изменения внешних, особенно сезонных, условий обитания, изменения биоритмов, от способов и возможности размножения и других причин. При этом для выживания этих видов ПЖ организмов  изменяется в интервале между двумя границами видовой ПЖ (ВПЖ): нижняя граница ВПЖ определяется средней ПЖ короткоживущей группы особей с минимальным периодом ПС и способных обеспечить необходимую численность организмов для выживания вида; верхний предел ВПЖ определяется средней ПЖ достаточного количества долгоживущей группы особей, способных пережить неблагоприятные (сезонные) условия и сохранить  необходимую численность для выживания вида. Т.о., популяция реагирует на внешние условия изменением ПЖ организмов в интервале ВПЖ и изменением функции размножения. Хотя ПЖ организмов в природе определяется в основном гибелью от внешних условий или болезней, особи короткоживущей группы стареют быстрее долгоживущей. Можно считать, что особи, достигающие предела МПЖ в своей группе, погибают именно от старости. Для короткоживущей группы популяции организмов этот предел меньше, чем для долгоживущей, и может быть значительно увеличен в пределах интервала ВПЖ за счет замедления старения. У многих видов организмов заложены видовые механизмы замедления старения путем изменения уровня обмена, экспрессии генома, функции размножения  и др. Для долгоживущей группы популяции эти механизмы обеспечивают верхнюю границу ВПЖ и возможность РПЖ за видовой предел.

      Организмы многих видов могут преодолевать предел МПЖ в экстремальных условиях: голод, отсутствие воды, холод, жара и др. Это характерно для всех беспозвоночных и позвоночных, ПЖ которых меньше года, и для гетеротермных животных, в т.ч. млекопитающих, у которых при указанных воздействиях снижаются температура тела и обмен веществ. При этом старение резко замедляется и ПЖ может увеличиваться многократно [16].

Продолжение и полный текст см. на

Вложение: 3904104_CHernilevskiyRPZHSayt.doc

ПРОБЛЕМЫ  ГИПОБИОЗА И РАДИКАЛЬНОГО ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

                                  В.Е.Чернилевский

                         Сборник МОИП №41.  Секция геронтологии. М., 2008 г. с. 105-123.

Проведен сравнительный анализ особенностей старения и гипобиоза у различных видов с целью изучения возможностей применения этого состояния для продления жизни человека. Приводится способ радикального продления жизни человека.  

Ключевые слова: гипобиоз, радикальное продление жизни                                                           

     Среди известных способов продления жизни млекопитающих  двукратное увеличение продолжительности жизни (ПЖ)  получено при понижении температуры тела у хомяков [35]. При этом большая часть животных погружалась в глубокий сон, не потребляла корм, у них снижались обмен веществ, температура тела и замедлялось старение. В опытах на крысах и мышах различных линий при ограничении питания максимальная ПЖ  достоверно увеличивалась в среднем на 16% [28]. При голодании у крыс и мышей, как известно, снижается обмен веществ и температура тела. В этих двух способах снижение обмена и температуры тела могли быть определяющими в продлении жизни животных. Другой особенностью здесь является применение этих способов на хомяках, крысах и мышах, которые обладают лабильным обменом веществ и способны снижать температуру тела. Гомойотермные животные и человек обладают мощными системами регуляции обмена веществ и поддержания температуры тела, причем охлаждение тела вызывает у них повышение обмена. Поэтому есть основания полагать, что значительного продления жизни человека не удастся достигнуть ограничением питания или охлаждением тела, скорее можно ожидать сокращения жизни. Анализ всех способов, которые способствуют продлению жизни: снижение температуры тела, голодание, энтеросорбция, любые способы снижения обмена веществ, антиоксиданты и сон, показывает, что эти воздействия являются элементами (составляющими) одного способа - гипобиоза, причем они являются синергистами, поэтому их совместное применение более  эффективно. Гипобиоз - это функциональное состояние сниженной жизнеспособности организма со стабилизированным теплообменным гомеостазом. Первые опыты П.И.Бахметьева (1901 г.) по анабиозу летучих мышей (зимоспящие) вызвал огромный интерес в связи с проблемой долголетия людей [5], однако дальнейшие опыты других исследователей по продлению жизни незимоспящих видов (собаки, обезьяны) не увенчались успехом. Неудачи связаны с недостаточными знаниями о  природе старения и гипобиоза организмов, а также с трудностями создания и поддержания гипобиоза у гомойотермных животных и человека.

                 ГИПОБИОЗ  - ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН

   Многие факты о механизмах старения получены в лаборатории без учета условий обитания животных в природе. Однако известно, что жизненные циклы многих видов связаны с годовыми биоритмами, которые наблюдаются у животных, живущих дольше года; если ПЖ особей меньше года, то на сезонные изменения реагирует популяция.

   Например, зимой во время диапаузы или спячки в состояние гипобиоза впадает большинство беспозвоночных, пресмыкающихся, земноводных, некоторые виды рыб, птиц (козодои), многие виды грызунов, насекомоядных (ежи), рукокрылых, неполнозубых и другие млекопитающие, в том числе и некоторые приматы (лемуры). В тропических странах в условиях жары в состояние гипобиоза впадают многие беспозвоночные, некоторые виды земноводных, пресмыкающихся, рыб и млекопитающих [15].

     Гипобиоз - это выработанное в эволюции видов состояние переживания экстремальных условий (холод, жара, голод), возникающих в природе, или связанное с биологией вида (ныряющие животные). Гипобиоз установлен у более 200 видов, относящихся к 7 отрядам млекопитающих. Это так называемые гетеротермные животные, температура тела которых может изменяться в различных условиях обитания. Они делятся на зимоспящих (крупные животные) и незимоспящих (мелкие). В состоянии гипобиоза у незимоспящих наблюдается кратковременное и многократное в течение суток оцепенение или сон различной глубины, а у зимоспящих – сезонная спячка.,

   У гомойотермных животных и человека состояние гипобиоза обычно не возникает, хотя описаны случаи впадения в глубокий гипобиоз животных и человека в экстремальных условиях. Установлено , что у этих видов в процессе сна происходят аналогичные, сходные, но менее выраженные изменения различных систем организма, которые происходят у животных при спячке. У человека подобные состояния возникают при некоторых инфекционных и психических заболеваниях, а также в результате применения различных психотехник. В настоящее время с помощью телеметрических датчиков показано, что гипометаболические состояния гораздо шире распространены в природе, чем представлялось до сих пор. Временное снижение окислительного метаболизма со значительным падением двигательной активности наблюдается и у животных, не впадающих в спячку, например у якутской лошади, оленей, лосей, некоторых хищников и других [17].

ЗАМЕДЛЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ГИПОБИОЗЕ И САМООБНОВЛЕНИЕ ЖИВОТНЫХ

       Существенные различия в скорости старения наблюдаются у незимоспящих мелких грызунов (полевки, мыши и др.) и насекомоядных (землеройки). Для популяций этих видов характерно чередование весенних и осенних поколений. Животные, родившиеся весной, имеют очень высокий уровень обмена, быстро растут, созревают, а после интенсивного размножения умирают со всеми признаками старости в возрасте 4-6 мес [6,14,21,29]. Поколения, родившиеся к осени, переживают зиму в активном состоянии, периодически впадая в оцепенение во время многократных периодов сна в течение суток.  Зимой у них замедляется рост тела и большинства органов за счет снижения темпа деления клеток, а инволюция тимуса замедляется, снижается температура тела и обмен веществ, резко замедляется старение, и период юности продлевается почти на год. После выхода из гипобиоза весной у животных возобновляется рост тела и органов ( более, чем в 2 раза, в том числе и тимуса), усиливается функция всех систем и происходит самоактивация организма с признаками омоложения [14,21]. К осени они стареют также быстро, как и весенние. Осенние бурозубки живут до 12 мес, в 3 раза дольше весенних, сохраняя молодость до 10-11 мес [14]. Полевки при благоприятных условиях могут пережить вторую зиму и прожить за счет продления молодости до 3-х лет, то есть в 6-7 раз дольше весенних [6,14]. У осенних бурозубок рост тимуса весной не возобновляется, а в периоды активности зимой обмен и температура несколько выше, чем у грызунов. Видимо, поэтому у них старение протекает более интенсивно.

  Эти данные указывают на то, что скорость старения млекопитающих не фиксирована наследственно и имеется принципиальная возможность увеличения видового предела жизни в несколько раз за счет продления периода юности и замедления процесса старения в зрелом возрасте, а не в старости.

   Экспериментально установлено, что и ПЖ  весенних (короткоживущих) и осенних   (долгоживущих) поколений  предопределяется в раннем развитии животных: воздействие плюсовых температур весной дает поколение, способное во взрослом состоянии переносить жару, но не холод; после воздействия на новорожденных холода к осени происходит задержка полового созревания (в несколько раз), развития и получается холодостойкое поколение с повышенной жизнеспособностью и ПЖ, расширенным диапазоном терморегуляции и другими неспецифическими признаками адаптации взрослых особей [29]. Это подтверждается повышенной выживаемостью (до 90%) к весне многих видов осенних полевок, пеструшек, лесных и полевых мышей в условиях вивария [21,29]. Таким образом, животные с ПЖ весенних поколений меньшей года имеют две популяционные границы видовой ПЖ: минимальную, достаточную для быстрого полового созревания и обеспечения избыточной численности популяции, и максимальную границу ПЖ, необходимую для переживания экстремальных условий и размножения весной.

     Относительно крупные гетеротермные животные (суслики, хомяки, сурки и др.) имеют ПЖ несколько лет и зимой впадают в спячку. В состоянии гипобиоза у этих зимоспящих падает температура тела ( до около 0⁰С), в несколько десятков раз снижается уровень обмена и резко замедляется старение. Летом у них обмен повышается в связи с размножением и старение протекает ускоренно [30]. В течение жизни особи эти процессы сменяются периодически несколько раз и ПЖ животных зависит от длительности спячки. Характерно, что тимус у зимоспящих обладает способностью к ежегодному самовосстановлению после почти полной инволюции. Этот процесс не зависит от температуры: инволюция тимуса начинается за 3 мес до вхождения в спячку, а регенерация его наступает спустя некоторое время после пробуждения [17]. Такое самообновление тимуса и других органов способствует большей ПЖ животных. В южных популяциях часть грызунов не впадает в спячку. Они стареют быстрее и имеют укороченную ПЖ. Показано, что закавказские хомяки, взятые из одной популяции, в лабораторных условиях искусственного гипобиоза жили в 2 раза дольше небольшой группы хомяков, не впадавших в спячку [35].

                     МЕХАНИЗМЫ  ЕСТЕСТВЕННОГО  ГИПОБИОЗА

   Подготовка к спячке зимоспящих животных (медведи, бурундуки, суслики, тушканчики, ежи, сурки и др.) связана с уменьшением светового периода дня и с обилием кормов в конце лета. Это приводит к накоплению в организме бурого жира, в котором преобладают ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая) [15]. Такой жир у сурков застывает при  -18⁰С. Бурый жир у сусликов составляет до 36% массы тела, у краснощекого суслика - до 80%, у прыгунчика - до 70%. Бурый жир вызывает понижение обмена веществ и снижение функции щитовидной железы, что приводит к еще большему накоплению жира и перестройке терморегуляции. В жировой ткани и в печени накапливается токофекол, способствующий впадению животных в спячку. Как показали опыты на ежах, хомяках и сусликах, впадение их в спячку связано с повышением в мозгу серотонина. Уровень его в гипоталамусе возрастал почти в 2 раза. Серотонин, обладая мощным сосудосуживающим действием, резко подавляет деятельность ЦНС, эндокринных и других органов, замедляет теплообразование, что приводит к понижению температуры тела  и  снижению  обмена  веществ  в  20-40   раз (у сони-полчка - в 73 раза). Исследователи обратили внимание на то, что снижение метаболизма у зимоспящих возникает еще до спячки, а температура тела становится почти такой же, как у окружающей среды. В норах зимоспящих снижается содержание кислорода (О₂), повышается концентрация СО₂ и понижается температура среды. Каждое из этих воздействий способствует впадению животных в спячку. Установлено, что сурки потребляют кислорода в 42 раз меньше, чем в активном состоянии, а выделяют углекислоты в 75 раз меньше [15]. Это приводит к повышению концентрации углекислоты в крови почти в 2 раза. Известно, что при снижении температуры тела увеличивается растворимость СО₂ в крови и тканевой жидкости. Увеличение кислотности крови в сочетании с другими факторами вызывает замедление дыхания и частоты сердцебиений в 10-20 раз. Под влиянием гипоксии и гипотермии происходит полное мышечное расслабление. Установлено, что токоферол в сочетании с гипотермией более эффективно угнетает процессы дыхания и обмена веществ, а также ингибирует процессы перекисного окисления липидов мембран клеток, то есть является защитным фактором. Температура тела многих зимоспящих в спячке обычно выше 0⁰, а у некоторых видов животных опускается ниже нуля, хотя температура мозга всегда выше нуля. Например, у американского длиннохвостого суслика, обитающего на Аляске, спячка длиться 8 месяцев. Замеры его тела с помощью миниатюрного электротеромометра с радиопередатчиком, вживленных в живот, показали, что температура тела была ниже -2⁰С, однако температура мозга и сердца всегда оставалась выше нуля [15].

  Зимой суслики, сурки, мышовки и другие находятся в глубоком оцепенении в состоянии непрерывной спячки. У бурундука и обыкновенного хомяка спячка периодически прерывается для потребления запасов пищи. Длительное голодание при отсутствии чувства голода можно объяснить выключением энергоемкой работы желудочно-кишечного тракта и резким снижением функции почек.

    Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят и у незимоспящих гетеротермных   млекопитающих (полевки, мыши, тушканчики, землеройки, пищухи, некоторые сони и лемуры) [15]. Гипобиоз у них происходит во время кратковременных периодов сна в течение суток, сопровождается оцепенением, снижением обмена веществ и температуры тела. В другое время суток животные активны. Например, бурозубки 40-78 раз в сутки засыпают на 9 минут и просыпаются. У землероек частота дыхания и сердцебиений уменьшается на 25%, замедляется обмен веществ, останавливается рост и даже уменьшаются размеры костной ткани, в том числе и черепа. Осенью эти виды также запасают бурый жир, как и зимоспящие. Замечено, что в периоды активной жизни многие мелкие животные предпочитают газовые среды (в норах) с повышенным содержанием СО₂. Так, для большой песчанки экспериментально установлена благоприятная газовая смесь с 5% СО₂ и 10% О₂. Летом при температуре окружающей среды 20⁰ температура тела незимоспящих  уменьшается на 10-12⁰, например у полевок с 42 до 30-32⁰,  у более крупных грызунов - с 42 до 33-34⁰.  При температуре окружающей среды 14⁰ температура тела у обыкновенной полевки, степной пеструшки, бурозубки и рыжеватого суслика снижается на 20⁰. Известно, что и многие другие виды млекопитающих и птиц в течение суток снижают обмен и температуру тела и погружаются в состояние оцепенения. Некоторые виды птиц, например североамериканские козодои и черные стрижи зимой впадают в спячку, а у ласточек и некоторых видов колибри в ночное время возникает состояние оцепенения, снижение обмена и температуры тела до температуры среды.

    В природе широко распространены и другие виды гипобиоза. Многие виды водных и полуводных животных: ныряющие млекопитающие (киты), птицы и рептилии способны периодически переносить гипоксию и повышенную концентрацию углекислоты внутренней среды организма, находясь под водой (некоторые до 4 часов, морские черепахи - до 6 часов). Пульс у большинства этих видов урежается в 4-20 раз.

       В условиях пустынь у многих видов животных в ночное время снижается обмен веществ и температура тела. Например, у верблюдов температура тела днем 40⁰, а ночью - 34⁰.

    Гипобиоз таких зимоспящих как медведи , барсуки, еноты, енотовидная собака и другие отличается  легким  оцепенением  во время  зимнего сна.  В этом состоянии у них уменьшается частота дыхания и сердцебиений в 4-5 раз, температура тела снижается на 2-7⁰, а общий уровень метаболизма - на 50-70%. Эти животные являются как бы переходной формой между зимо- и незимоспящими. Среди них медведи имеют характерные отличия: при больших размерах они могут существовать в состоянии сна месяцы за счет запасов жира, поддерживают постоянную высокую температуру тела и основные физиологические процессы, нейроэндокринная регуляция обеспечивает полное мышечное расслабление при сохранении активности остальных тканей и органов, постоянство внутренней среды позволяет им резко уменьшить образование кетонов в крови и моче по время спячки.

    Более подробный анализ естественного гипобиоза показывает, что нейроэндокринные эндогенные биоритмы играют важную роль в биологических часах организма, в том числе и в возрастных сезонных изменениях, а внешние факторы играют роль синхронизаторов. Согласно данным Е.Т.Пенжелли [36], сезонный цикл активности у плащеносых сусликов не зависит от температуры среды, светового периода и пищи. Суслики, содержащиеся в течение двух лет при 0⁰ и при постоянной длительности дневного освещения 12 часов, впадали в спячку в октябре и просыпались в мае. В условиях вивария бурундуки и суслики проявляют четкие сезонные изменения газообмена, температуры и веса тела.

      Нейрохимическая концепция спячки млекопитающих предполагает последовательность выключения четырех функциональных уровней ЦНС : стволового, таламического, архи- и неокортикального [11]. В результате снижается активность всей эндокринной системы, однако выделение кортизона из надпочечников не уменьшается. У осенних поколений к осени (до спячки и время спячки) наблюдается уменьшение веса тимуса, гипофиза, надпочечников, половых желез и других органов, а весной - быстрое их увеличение и повышение активности. У весенних грызунов (полевая и лесная мышь, полевки и др.) вес тимуса быстро достигает максимальных величин и столь же быстро уменьшается к 4 месяцу жизни.

      Многие авторы рассматривают вхождение в спячку как углубление сна [7]. Контроль за этим процессом осуществляется ЦНС. Электрическая активность в ЭЭГ различных областей головного мозга при этом исчезает в следующей последовательности: 1) кора мозга, 2) ретикулярная формация, таламус, 3) лимбическая система (септум, гиппокамп, гипоталамус). Погружение в гипобиоз начинается с понижения температурного порога гипоталамуса (заданное значение температуры для вызова повышения уровня метаболизма), что приводит к снижению температуры тела при охлаждении.

 При дальнейшем снижении порога понижается и температура тела. У гомойотермных животных и человека этот порог во время сна снижается на 1-2⁰, при этом температура тела уменьшается именно на эту величину. Охлаждение тела не снижает у них температурный порог, поэтому температура тела не изменяется.

      В состоянии гипобиоза подавляются механизмы химического сократительного (в мышцах) термогенеза в связи с угнетением гипоталамических терморегуляторных центров [25]. Происходит перестройка углеводно-липидного обмена. Бурый жир, обладая высокой термогенной активностью, становится источником поддержания всех метаболических процессов.

     Организм переключается на утилизацию жирных кислот с экономным выделением энергии и на активацию глюконеогенеза. Как известно, в основе всех видов термогенеза лежат окислительные процессы. Видимо, кортизон участвует в процессах мобилизации жира для получения энергии и метаболической воды, так и для усиления глюконеогенеза, на основе которого происходит периодическое пробуждение животных во время спячки. Клубочковая зона коры надпочечников, регулирующая водно-солевой обмен, сохраняет во время спячки высокую функциональную активность.

      Установлено, что ключевым звеном в терморегуляции являются медиаторы симпатической системы - катехоламины [25].  Имеются убедительные доказательства того, что механизм действия норадреналина связан с разобщением окисления и фосфорилирования (уменьшением выработки АТФ) и выделением тепла в состоянии активности животных.

      В спячке у сусликов и хомяков до снижения температуры тела выключаются адренергические механизмы и почти прекращается обмен норадреналина в мозгу. Возникает сопряжение процессов окислительного фосфорилирования с большей выработкой  АТФ, чем у животных в активном состоянии, и с меньшим выделением тепла. Повышается и активность фермента глутаматсинтетазы, ответственного за обезвреживание аммиака - продукта распада белков. В состоянии гипобиоза ткани, в том числе и нервные клетки головного мозга, уменьшают свою потребность в кислороде, переходя отчасти на анаэробный (бескислородный) путь получения энергии.

      Возрастает уровень депонированного серотонина в гипоталамусе и периферических тканях. Известно, что серотонин подавляет термогенез и является регулятором сна у всех млекопитающих. При впадении животных в спячку происходит повышение уровня серотонина в гиппокампе и в заднем отделе мозга. При выходе из спячки содержание серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и промежуточном мозге снижается.

      Активация гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы начинается еще до пробуждения животных от спячки и продолжается после пробуждения. Этот период характеризуется высокой митотической активностью глиальных клеток и высокой активностью выделения нейрогормонов [11].  В пробуждении значительную роль пускового механизма, по-видимому, играют катехоламины надпочечников.

      Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят во время естественного сна у гомойотермных животных, у которых гипобиоз не обнаружен, однако эти изменения имеют не столь явный характер. Продление жизни таких организмов может быть основано на создании у них искусственного гипобиоза.

                             ИСКУССТВЕННЫЙ   ГИПОБИОЗ

    В настоящее время разработано несколько методов получения искусственного гипобиоза, несколько отличающегося от естественного, но они основаны на том же принципе - перестройке гормонально-медиаторной активности моноаминовых систем организма и поддержании теплообменного гомеостаза на сниженном уровне при весьма умеренном угнетении ЦНС [25].

Оксикапнический метод заключается в создании гипобиоза с помощью гипоксических и гиперкапнических (повышенное содержание СО₂) газовых сред. Механизм действия основан на снижении уровня оксигенации крови (до 50%) и повышении в ней содержания углекислоты, что приводит к уменьшению потребления О_2, стабилизации теплообменного гомеостаза и более экономному потреблению энергии. При этом, у некоторых животных (кроликов, крыс) температура тела снижается до 21-26⁰. В газовой среде с 3-5% СО₂ у кошек и собак температура понижается до 26-29⁰.  У животных с недостаточно совершенной терморегуляцией, например крыс, в условиях чисто гипоксической среды достигается блокада термогенеза и гипобиоз. Для других животных, например кроликов, гипобиоз получен в гипокси-гиперкапнической среде. При использовании оксикапнического  метода процесс полной стабилизации теплообмена длиться 15-20 часов при поддержании определенной степени гипоксичности среды, хотя степень гипокси-гиперкапничности среды можно уменьшать вплоть до нормы (то есть воздуха).

Моноаминовый метод заключается в замедлении выхода катехоламинов из депонированного состояния с помощью лекарственных средств, снижающих основной обмен: вещества фенотиазинового ряда, радиопротекторы, антипиперитические средства и ганглиоблокаторы.

Эти модели гипобиоза позволяют получить теплообменный гомеостаз у некоторых видов животных без нарушения ЦНС и физиологических функций в течение нескольких суток. Однако в опытах много животных не могут перенести гипобиоза.

     Приведенные методы более эффективны при искусственном снижении температуры тела животных. Попытки вызвать гипобиоз у гомойотермных животных снижением температуры тела вызывает у них дрожь (мускулатуры) и резкое повышение метаболизма. В этом отношении более перспективным является комбинированный метод, который заключается в сочетании моноаминового и оксикапнического методов. Применение его дает принципиальную возможность получить состояние сниженной жизнедеятельности без охлаждения животных.

     Гипобиоз можно вызвать и другим путем. Так, белые лабораторные мыши впадают в оцепенение при ограничении питания и температуре среды 16⁰. При этом, температура их тела снижается до 16⁰.                                                                                                              

    В общем, следует отметить, что у многих  видов животных гипобиоз достигается трудно и на ограниченное время с помощью комбинированного воздействия фармакологических средств (резерпин, орнид и др.), газовых сред с повышенным содержанием СО₂, голода и снижения температуры тела.

ВОЗМОЖНОСТИ СОЗДАНИЯ ГИПОБИОЗА  У ГОМОЙОТЕРМНЫХ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА

    Попытки продления жизни гомойотермных животных путем снижения температуры тела всегда оканчивались неудачей. Снижение температуры тела человека до 30-33⁰ используется в методе искусственной гибернации человека при сложных операциях [25]. Однако сам метод сложен и не может применяться длительно с целью продления жизни.

    Особенность терморегуляции незимоспящих связана с неизменным температурным порогом гипоталамуса. При снижении температуры мозга ниже этого порога обмен веществ усиливается и температура тела повышается. У зимоспящих при погружении в спячку (точнее еще до спячки) понижается обмен веществ и порог гипоталамуса, а затем снижается температура тела, оставаясь выше порога [7]. 

     Установлено, что гипобиоз связан с блокадой химической терморегуляции  (ХТ), которая складывается из механизмов сократительного (СТ) и несократительного термогенеза (НСТ) [26]. Трудности создания гипобиоза у гомойотермных животных и человека связаны с особенностями у них ХТ, которые проявляются в экстремальных условиях (охлаждение, стресс, голодание и др.).  Пусковым звеном в реализации СТ (дрожь) являются гипоталамические центры терморегуляции [26].  Аксоны этих центров образуют на уровне симпатических ганглиев преганглионарные холинергические синапсы, сами нейроны ганглиев через симпатические нервы реализуют свое влияние через медиатор норадреналин.  Норадреналин изменяет проницаемость концевой пластинки двигательного нерва, содержащего ацетилхолин, выброс которого и обеспечивает реакцию дрожи во всей мышечной системе организма, а также состояние гомойотермности.  При опустошении депо норадреналина блокируется СТ.  Процессы НСТ связывают с разобщением окисления и фосфорилирования, которые сопровождаются повышением уровня  НЭЖК в крови и катехоламинов в органах и тканях. При этом любой способ инактивации катехоламинов в течение 3-5 мин приводит к блокаде свободного окисления и НСТ [26].  Однако усиление теплообразования при экстремальных условиях (гипобиоз, стресс) было трудно объяснить с позиций биоэнергетики в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) при возникающем дефиците НАД-зависимых субстратов и кислорода.  Б.Чансом был открыт сукцинатный тип окисления [32], который проявляется именно в этих состояниях.  Установлено, что высокий уровень выброса катехоламинов в органы и ткани является сильным стимулятором продукции янтарной кислоты (ЯК), а ЯК стимулирует образование адреналина и норадреналина.  ЯК образуется в цикле Кребса и другими путями: из щавелевоуксусной через яблочную и фумаровую кислоты, из глутамата через  α-кетоглутарат, из жирных и аминокислот.  ЯК “монополизирует” дыхательную цепь по отношению к НАД-зависимым субстратам окисления, возникает “разгон” дыхательной цепи, который по скорости накопления энергии у гомойотермных животных создает предельную активацию всей системы биоэнергетики, а по мощности накопления энергии на порядок превышает окисление субстратов в цикле Кребса при значительно меньших кислородных запросах. Показано, что сукцинатный тип окисления связан с появлением на Земле гомойотермных животных [26].  Понимание этих особенностей ХТ позволило решить проблему перевода гомойотермных животных и человека в гипобиоз при нормальной или пониженной температуре тела.

      Для создания гипобиоза предложены способы выключения ХТ путем инактивации адренергических влияний на нейрональном уровне: нарушением синтеза норадреналина с помощью   метилпаратирозина, блокады высвобождения норадреналина введением орнида, опустошения депо норадреналина с помощью резерпина, образования “ложного” медиатора с помощью  α-метилдофа, а также комбинаций этих средств [26].  При этом достигается нормотермический гипобиоз животных с понижением обмена на 20-50%. 

     Введение серотонина оказывает потенцирующее влияние указанных адренолитиков на блокаду ХТ при снижении доз препаратов в 2 раза.  В клинической практике для снижения у больных обмена на 30-50% используются адреноблокаторы (тропафен), нейролептики (дроперидол) и разные комбинации синергетиков: антигистаминных, анальгетиков, транквилизаторов и др. [26].  Среди этих средств тропафен обладает целым набором положительных влияний на снижение обмена.  В состоянии сниженного обмена у человека возникает состояние неспецифической сверхрезистентности организма к воздействиям различной природы и при патологических состояниях, что важно для замедления старения. Таким образом, применение искусственного гипобиоза возможно для снижения обмена веществ с целью продления жизни. Важно, что стабильность ХТ ослабевает во время сна, что проявляется в снижении ЧСС и дыхания, температуры тела и обмена веществ. Для замедления старения во время сна эти элементы гипобиоза можно усилить.  

        ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ ЖИВОТНЫХ

    Для отработки способа продления жизни нами были проведены в 1986-87 гг. поисковые опыты на млекопитающих, не впадающих в спячку, с применением оксикапнического, моноаминового и комбинированного методов гипобиоза.  Использовались мыши-самки линии CD2F1.  Для создания газовой среды с повышенным содержанием СО₂ и пониженным О₂ мышей по 2-4 особи помещали в 5-литровые банки, закрытые крышкой с несколькими отверстиями. Для поглощения паров воды, выделяемой животными при выдыхании, в банки помещали мешочки с силикагелем.  Концентрация газов в банках с мышами замерялась с помощью газоанализатора.  В трех подопытных группах были подобраны следующие воздействия: 1 группа - газовая среда с концентрацией СО₂ 7% и О₂ 14% в течение 1 часа, затем концентрацию СО₂ снижали в течение 7 час до 3% , на следующие сутки - перерыв; 2 группа - введение резерпина 0,1 мг и триптофана 10 мг на мышь с перерывами 3 суток; 3 группа - доза резерпина 0,05 мг и триптофана 10 мг на мышь, затем концентрация СО₂ 6% и О₂ 15% в течение 1 часа, далее концентрацию СО₂  снижали до 3% в течение 4 часов, на следующие сутки - перерыв. В данных опытах резерпин использовался для создания гипобиоза, при этом снижение уровня серотонина компенсировалось введением его предшественника – триптофана. Указанные воздействия применяли после месячной адаптации животных (постепенного повышения доз резерпина , концентрации и длительности действия СО₂ ) и далее с возраста 473 сут до конца жизни животных. Опыты проводились при 20⁰С без  искусственного охлаждения животных.  Температура тела после воздействий измерялась электротермометром. В гипобиозе животные не потребляли корм. Результаты приведены в таблице 1. Эффект оценивался по средней продолжительности предстоящей жизни (СППЖ)  после начала воздействий .

         Таблица 1

    Здесь уровень значимости различия  СППЖ  контрольной и опытных групп составляет 0,025 по непараметрическому “точному критерию Фишера”.  Данный критерий применяется для оценки двух небольших выборок, которые почти не перекрываются.  Во время воздействий температура тела мышей падала на несколько градусов. После гипобиоза сон животных был продолжительнее, потребление корма и воды - меньшим, чем у контрольных мышей. После нескольких месяцев мыши опытных групп выглядела моложе контрольных того же возраста, вес их был меньшим, шерсть гладкая, густая и блестящая. Контрольные животные того же возраста выглядели старыми, шерсть у них была грубая, редкая и взъерошенная.

      Параллельно с описанными опытами, нами проводились эксперименты на мышах линий C57DL/6 (самцы) и Fidget (самки) [9].  Животных подвергали воздействию газовых сред с концентрацией СО₂ от 4 до 7% и О₂ от 11 до 16%.  Результаты опытов приведены в таблице 2.

 Таблица 2

     Следующие опыты на мышах линии СВА проводились с целью нормализации возрастных изменений, в частности системы репарации повреждений ДНК в клетках. Из 16 мышей 8 были контрольными. 8 подопытных животных помещали в банки, закрытые крышками с отверстиями, на 4-8 часов, где концентрация СО₂ возрастала до 7%, а О₂ снижалась до 14,6%.  В неделю проводили 3 сеанса с интервалами 1, 1 и 2 дня.  Через 24 часа после 12-го сеанса животных забивали декапитацией.  ДНК выделяли из ядер клеток селезенки. Состояние ДНК тестировали по гиперхромному эффекту, который является интегральным показателем структуры ДНК.  Показано, что под воздействием гипоксической гиперкапнии наблюдалось достоверное снижение повреждений ДНК [9].  Следует отметить, что во всех этих опытах на фоне положительных сдвигов на молекулярном уровне и увеличения ПЖ животных предъявляемые воздействия уменьшали на 50% частоту возникновения спонтанных опухолей, а в отдельных случаях размеры опухолей уменьшались в 1,5-2 раза и стабилизировались. У половины мышей контрольных групп в возрасте 1,5-2 года отмечались помутнение роговицы и экзофтальмы глаз.  У подопытных животных эти аномалии отсутствовали.

    Как известно, в гипобиозе повышается устойчивость животных к воздействию многих неблагоприятных факторов, в том числе и к гипоксии, обычно сопутствующей различным видам возрастной патологии.

      Таким образом, для периодического создания искусственного гипобиоза с целью продления жизни гомойотермных животных  можно  предложить  следующий  способ: замедление выхода норадреналина из депонированного состояния с помощью фармакологических средств и применение гипокси-гиперкапнической газовой среды. Другими, сопутствующими компонентами гипобиоза являются: ограничение питания, антиоксиданты, потребление растительной пищи и жидких жиров, затемнение, естественный сон, при котором достигается расслабление мускулатуры, устраняются внешние раздражители и немного снижается температура тела.  Эти компоненты гипобиоза являются синергистами и значительный эффект увеличения ПЖ может быть достигнут при их сочетании, хотя, как известно, отдельные из этих компонентов способствуют продлению жизни животных.

     По результатам теоретического анализа и проведенных опытов на животных можно сделать предварительный вывод о том, что метод искусственного гипобиоза несомненно является перспективным при разработке способов продления жизни человека. Однако следует изыскать другие, более приемлемые для человека, средства воздействия. Гипобиоз затрагивает многие процессы в организме, в том числе и старение. Нам необходимо выяснить главные звенья в механизме замедления старения организма в гипобиозе и главные звенья в самообновлении его после гипобиоза. Это позволит упростить метод и изыскать пути воздействия на эти звенья.

АНАЛИЗ  СТАРЕНИЯ  И  САМООБНОВЛЕНИЯ  ОРГАНИЗМОВ.

                             ВЛИЯНИЕ   ГИПОБИОЗА

      Для целенаправленного воздействия на процесс старения необходимо иметь общее представление о старении и особенностях этого процесса при гипобиозе животных.

    Проведенный нами ранее общебиологический анализ старения организмов различных систематических групп позволил найти общие закономерности старения [30]. Здесь мы дадим лишь общие выводы о старении млекопитающих и человека. Старение - это снижение жизнеспособности организма вследствие замедления самообновления его клеток, тканей и органов. Жизнеспособность организма определяется согласованной работой органов и систем и способностью их сохраняться за счет самообновления. Самообновление - основное свойство живого. У млекопитающих  длительная жизнеспособность неделящихся клеток (нервных) обеспечивается за счет внутриклеточного самообновления, а самообновление органов и тканей осуществляется системой стволовых клеток (СК). Старение организма начинается после полового созревания (ПС), до ПС старение не проявляется вследствие преобладания самообновления в процеccе морфогенеза. ПС определяется половой дифференцировкой организма, необходимой для созревания половых клеток. У млекопитающих она начинается в стадии гаструлы с отделения первичных половых клеток от соматических. Причиной этого отделения является так называемая зародышевая плазма в цитоплазме яйцеклетки и зиготы. В процессе морфогенеза эта структура присутствует в СК и половых  клетках, а соматические клетки лишаются ее. После ПС снижается самообновление органов и жизнеспособность всего организма. Для многих млекопитающих и человека между ПС  и ПЖ наблюдается линейная зависимость.     Многие данные по биологии старения различных видов указывают на ведущую роль ЦНС в процессе старения высших животных и человека.

 В критические периоды раннего развития млекопитающих предопределяется дифференцировка различных областей мозга, главным образом гипоталамо-лимбических структур, эндокринной и некоторых биохимических систем таким образом, что с момента ПС, то есть у взрослого организма, именно эти структуры оказывают существенное влияние на темп старения. К началу ПС резко повышается активность многих биохимических систем и эндокринных органов, происходит созревание основных структур мозга и образуется устойчивая связь этих структур с эндокринной системой. У многих исследованных видов позвоночных и беспозвоночных наблюдается четкая связь начала старения с ПС. При этом возрастные изменения, связанные с нарушением большинства органов и систем, имеют типичный характер для всех особей вида. Поэтому можно заключить, что они вызваны не случайными факторами, а связаны с нарушением органов центральной регуляции, ответственных за контроль многих функций. Есть основания полагать, что такими регуляторами являются гипоталамо- лимбические структуры мозга, функции которых существенно ослабевают с возрастом. Механизм этих нарушений и связь их с процессом старения изучены недостаточно.

Имеется много данных о том, что у млекопитающих старение организма до ПС не проявляется за счет повышенного самообновления вследствие действия различных ростовых факторов и нейропептидов [13], а половое развитие отстает от соматического. Дифференцировка нейросекретоных клеток предопределяется в раннем развитии, а их пептиды возникают и оказывают действие в различные периоды онтогенеза. Так, α-фетопротеин препятствует ПС, связывая половые гормоны в крови. После ПС он исчезает. После ПС взаимодействие между нейропептидами мозга (либерины, статины, тропные гормоны) ускоряют репродуктивные процессы, а соматическое развитие замедляется под влиянием ингибиторных факторов. Снижение обновления организма после ПС можно объяснить и тем, что СК многих тканей начинают активно участвовать в репродуктивной функции. Это особенно выражено у животных с однократным размножением (например, у сумчатых мышей). Установлено, что у многих беспозвоночных под влиянием гонадотропных гормонов происходит рост репродуктивных органов и образование гамет за счет подавления синтеза белков в других тканях и разрушения органов [19]. Этот процесс можно замедлить.

    Во многих опытах на беспозвоночных убедительно показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или изменения концентрации СО₂ в среде удается снизить обмен веществ, задержать ПС и замедлить или даже остановить старение [19]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК. При отмене воздействия организм начинает самообновляться за счет СК. Такой способ позволяет увеличить ПЖ некоторых животных в десятки раз [27]. У зимоспящих млекопитающих в гипобиозе также происходит редукция всех органов, в том числе и скелета, резко замедляется обмен веществ и старение. Весной рост органов возобновляется за счет СК, вызывая омоложение организма. Эти процессы у гетеротермных животных имеют ритмичный характер: у незимоспящих (полевки и др.) - суточные, а у зимоспящих (суслики и др.) - годовые циклы. Такие циклы должны оказывать влияние на эндогенные биоритмы организма, ответственные за поддержание согласованной работы систем, жизнеспособности. Нами ранее была предложена рабочая гипотеза об одном из механизмов старения как следствии десинхронизации  биоритмов организма после ПС [30].

   Установлено, что в условиях гипотермии и гипокси-гиперкапнической среды у крыс снижается активность супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, ответственных за синхронизацию многих биоритмов, что приводит к замедлению старения в гипобиозе и к повышению устойчивости организма к экстремальным факторам [23]. Задача восстановления синхронизации и оптимизации биоритмов с целью замедления старения в настоящее время затрудняется вследствие недостаточной изученности природы главных водителей ритмов, расположенных в разных отделах мозга у разных видов, а также всей системы биоритмов многочисленных процессов организма. Можно предложить решение этой задачи с помощью таких общих синхронизирующих биоритмы процессов как сон и гипобиоз. Известно, что все биоритмы животных и человека связаны с 24 часовым периодом бодрствование-сон, при этом во время сна происходит не только синхронизация биоритмов, но и адаптационная, опережающая, их подстройка после экстремальных воздействий в период бодрствования [10]. Однако этих изменений недостаточно для замедления старения. Именно во время сна в состоянии гипобиоза происходит резкое замедление старения. Это проявляется в резком падении митотической активности клеток всех тканей, что связано не только со снижением температуры тела и метаболизма, а является следствием особенности регуляции пролиферации клеток - избирательной экономии энергозатрат. Снижение метаболизма приводит к резкому снижению митотической активности клеток и замедлению старения. После такого замедления старения у животных активируются процессы самообновления. Восстановление тимуса у зимоспящих происходит еще до выхода из спячки. После пробуждения у них должна резко активироваться система регуляции пролиферации всех тканей [12], что проявляется в феномене самообновления организма с признаками омоложения.

     В основе этого процесса лежит так называемый возбужденный синтез белков и усиление пролиферации клеток многих тканей. Это подтверждается заметным снижением уровня фосфолипидов и повышением содержания нуклеиновых кислот в клетках. Процессы самообновления протекают быстрее, чем процесс старения, однако они быстрее и затухают.

При этом старение замедляется, а процессы самообновления закрепляются. При стабильной компенсации старения с преобладанием самообновления организма должен наступить качественных скачок омоложения организма, что и наблюдается у многих видов зимоспящих весной после спячки. Это наблюдается у многих млекопитающих, которые выработали в процессе эволюции расширенный диапазон терморегуляции и обмена веществ. Именно снижение обмена веществ вызывает замедление старения независимо от его причин и механизмов. Отметим, что, в отличие от многих видов, зимний сон медведей сопровождается понижением уровня обмена на 50-70%, при этом обновление белков происходит интенсивно [15]. Процессы обмена веществ у медведей оказались похожими на метаболизм у человека при полном голодании [3].

ВОЗМОЖНОСТИ  ПРИМЕНЕНИЯ  ЭЛЕМЕНТОВ  ГИПОБИОЗА ДЛЯ ПРОДЛЕНИЯ  ЖИЗНИ  ЧЕЛОВЕКА

      Животные, не впадающие в гипобиоз, и человек приобрели в эволюции стабильную регуляцию обмена веществ и температуры тела. Но у них эта стабильность регуляции ослабевает во время сна, что проявляется в изменениях,  характерных для гипобиоза: замедление ЧСС, дыхания, мышечное расслабление, отсутствие питания, уменьшение потребления О₂ (ПО₂), выделения СО₂ (ВСО₂) и температуры тела (у приматов лори до 33⁰) [15,25]. При этом снижение основного обмена оказывается недостаточным для замедления старения. Основной обмен часто оценивают по ПО₂ в мин при стандартных условиях покоя. Следует отметить, что оценка основного обмена по ПО₂ допустима только в сравнимых экспериментах при условии, что дыхательный коэффициент (ДК) не меняется. ДК определяется отношением объема ВСО₂  к объему ПО₂ и зависит от вида окисленных субстратов. По величине ДК, согласно таблицам, находят калорический эквивалент 1 л  О₂, умножают его на количество ПО₂ и находят расход энергии в Ккал/мин. При анализе снижения основного обмена у человека при различных воздействиях эти условия оценки учитывались.

 Известно, что основной обмен у человека снижается с возрастом, оставаясь даже в глубокой старости на достаточном уровне для сохранения жизнеспособности. При этом во всех возрастах у женщин основной обмен ниже, чем у мужчин. Возможно, поэтому женщины и живут дольше. У большинства изученных видов беспозвоночных и позвоночных животных, особенно у млекопитающих, ПЖ самцов меньше, чем самок (хотя есть и исключения).  Анализируя этот феномен, А.Комфорт делает вывод: “В общем наиболее вероятно, что наблюдаемые половые различия в ПЖ обусловлены различиями в интенсивности обмена веществ”.

     Можно ожидать, что при периодическом снижении обмена веществ у человека старение будет замедляться. Рассмотрим возможности замедления обмена веществ во время сна.

       Статистические данные указывают на минимальную смертность людей при 7-8 час длительности сна [10]. Это связано с тем, что многие биоритмы организма синхронизованы с циклом сон-бодрствование. Десинхронизация ритмов с возрастом происходит в состоянии бодрствования при повышенной активности всех систем организма, а сон является синхронизирующим процессом [8, 30]. Влияние на длительность сна оказывает положение Земли относительно Солнца. Максимальная смертность людей наблюдается осенью и зимой. Известно, что сон короче весной и летом, а продолжительнее осенью и зимой [10]. Поэтому оправдан традиционный режим долгожителей: вставать после восхода Солнца и ложиться после захода. Наибольшее число мест долгожительства наблюдается около 10⁰ северной широты, то есть близкой с постоянным периодом день-ночь.

 Установлено, что во время сна повышается секреция гормонов анаболического действия, в частности гормона роста. Это вызывает активацию синтеза белков и РНК, восстановлению энергоресурсов и самообновлению тканей, причем ритм клеточного обновления и митозов возрастает ночью до максимума утром [10].

      Многими авторами установлено, что во время медленноволновой фазы сна человека снижается ЧСС (на 5-10 в мин), частота дыхания, артериальное давление, температура тела (на 0,6-1,5⁰), ПО₂ (на 13%) и ВСО₂; понижение основного обмена на 20% может происходить за счет мышечного расслабления [3, 10].

       Дальнейшее снижение обмена возможно за счет расширения резервных возможностей человека. Наибольшие практические результаты в этом отношении демонстрируют мастера восточных психотехник [3, 31]. Описано несколько случаев настоящего гипобиоза йогов под наблюдением физиологов. Например, 106-летний Сатьямуни дважды погружался в недельный сон в герметичной камере. Температура его тела снижалась до 26⁰  и  все  процессы  замедлялись до минимума. Более молодым он мог погружаться в это состояние на 1,5 месяца [3]. Феномен значительного уменьшения температуры тела и обмена веществ у йогов не изучен [31]. Известно, что оно достигается после длительной тренировки дыхания, мышечного расслабления и голодания. Вследствие этого могут снижаться пороги центральной и химической регуляции температуры и дыхания, а затем температура тела и обмен веществ [1, 7]. Научный анализ техник йоги [31] используется в разработке методов высшего спорта и авиакосмической медицины [1-3]. Некоторые из этих методов применимы для изменения диапазона обмена веществ.

Продолжение см. на

Вложение: 3904128_PROBLEMUY__GIPOBIOZA_I__PRODLENIYA_ZHIZNI2.doc

РОЛЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В САМООБНОВЛЕНИИ ОРГАНИЗМОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ

                                     В.Е.Чернилевский
    Доклады МОИП №41. Секция геронтологии. М., 2008. С. 82-95.


На основе анализа последних достижений в изучении стволовых клеток (СК) и общебиологического подхода к проблеме старения рассмотрены перспективы продления жизни человека. Делается вывод о том, что СК не имеют внутренней причины старения, выполняют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. Под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются и функции СК. Рассмотрены механизмы упаковок клеточных структур в критические периоды развития и влияние упаковок на процесс старения. Предложены некоторые способы замедления старения. Применение клеточной терапии с помощью эмбриональных СК позволяет эффективно корректировать возрастные изменения и увеличить среднюю продолжительность жизни (ПЖ) человека до индивидуального предельного срока. Дальнейшее увеличение максимальной ПЖ возможно при воздействии на старение организма, причиной которого не являются СК. Поэтому предложения некоторых исследователей о возможном достижении бессмертия человека с помощью СК или теломеразы – фермента “бессмертия”, а также клеточные гипотезы старения, оказываются несостоятельными. В ряду поколений организмов всех видов СК ответственны как за бесполое, так и половое размножение; в эволюции это обеспечивает непрерывность линий половых и СК и бессмертие жизни на Земле.

Ключевые слова: стволовые клетки, самообновление, омоложение, продление жизни

      Прогресс в изучении стволовых СК связан с успехами клеточной трансплантологии при лечении большого числа заболеваний, а также с проблемами старения, омоложения и бессмертия. В последние годы в США финансируются исследования по “омоложению и бессмертию” человека в связи с успехами в изучении СК и теломеразы – фермента “бессмертия” на клеточном уровне.
Среди тысяч статей по СК лишь в отдельных работах есть попытки продлить жизнь животных, воздействуя на СК. Неудачи в этих направлениях связаны с односторонними представлениями о природе старения. Участие СК в замедлении старения, по мнению ученых, остается непонятым.
В данной работе обобщены достижения исследований по биологии СК, участии их в старении и самообновлении разных видов и с общебиологических позиций проанализированы возможности продления жизни организмов.

                     БИОЛОГИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Имеется много данных о наличии в тканях млекопитающих и человека несколько сот типов СК [7,9]. Стволовыми называют клетки, самоподдерживающиеся в течение всей жизни организма и способные к дальнейшей дифференцировке в клетки разных типов. Многие из них не исчезают в онтогенезе.
СК подразделяют на несколько групп. Тотипотентными являются зигота и бластомеры, которые могут дать развитие целого организма. Некоторые авторы не считают их СК, т.к. после деления они исчезают (однако не все), давая на стадии бластоцисты плюрипотентные эмбриональные СК (ЭСК). ЭСК имеют неограниченный пролиферативный потенциал и на стадии гаструлы генерируют все типы мультипотентных СК эмбриона и взрослого организма, в т.ч. и клетки половой линии, и только последние остаются тотипотентными СК. При симметричном делении ЭСК производят себе подобные и не имеют специализации. При асимметричном митозе одна клетка остается СК, другая – родоначальной, прогениторной клеткой (ПК), способной быстро делиться симметрично, давая себе подобные, и имеет ограниченный пролиферативный потенциал. ПК коммитированы (детерминированы) к дифференцировке в одном или нескольких направлениях. Деления ПК заканчиваются образованием монопотентных СК - клеток- предшественников (К-П), способных к развитию только в один тип дифференцированных клеток. Некоторые авторы относят ПК и К-П к СК, чтобы подчеркнуть их отличие от дифференцированных клеток, хотя они также дифференцированы. СК, ПК, и К-П, обнаружены в большинстве тканей взрослых млекопитающих, в т.ч. в различных областях головного мозга. Их объединяет одна функция - обеспечение самообновления организма в течение всей жизни.
Монопотентными являются СК костного мозга – главный источник взрослых гемопоэтических клеток, образующих один клеточный тип: эритроциты, моноциты и т.д. Эти СК обладают ограниченным пролиферативным потенциалом и пополняются за счет предыдущих СК. Взрослый костный мозг содержит также мезенхимальные СК (МСК), которые способствуют обновлению мезенхимальных тканей, таких как кость, хрящ, мышцы, связки, строма и др.
По пролиферативной способности клеток ткани различаются на: быстрообновляющиеся (клетки крови, кишечного эпителия, эпидермиса и др.), медленно обновляющиеся (хондроциты, гепатоциты и др.) и малообновляющиеся (нейроны, миоциты, тучные клетки). У взрослых млекопитающих и человека обнаружены мульти- и монопотентные нейральные СК в разных структурах головного мозга [6,8]. Они дают начало нейронам и глии и способны поддерживать локальный нейрогенез в течение всей жизни.

      ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ СК

В настоящее время основными направлениями являются: выделение, культивирование, размножение и сохранение СК, особенно ЭСК, изучение их дифференциальных потенций in vivo и использование в трансплантационной терапии болезней [7,9,17].
ЭСК человека и животных выделяют из внутренней клеточной массы бластоцисты, карцином и первичных половых клеток эмбриона. Линии ЭСК из бластоцисты человека после 100 пассажей сохраняют высокий темп делений и способность дифференцироваться в любую из 350 специализированных линий СК – производных экто-, мезо- и энтодермы [7]. Линии ЭСК – производных тератокарцином мышей и человека быстро утрачивают потентность в пассажах [7]. Линии первичных половых клеток выделяют из полового зачатка фетусов 4-5 нед развития. Полученные ЭСК хорошо сохраняются в культуре. Разработан способ получения неограниченного количества ЭСК. Соматические клетки фетуса сливали с яйцеклеткой коровы с удаленным пронуклеусом, имплантировали в матку коровы, получали гибридные бластоцисты, из которых выделяли ЭСК человека [8].
Идентифицируются ЭСК по морфологическим, иммунохимическим и биохимическим маркерам [8].
При неограниченной пролиферации (культивирование в течение 5-6 мес) ЭСК человека сохраняли плюрипотентность, нормальный кариотип и высокий уровень теломеразной активности [17]. ЭСК очень чувствительны к изменению среды. Этим пользуются для направленной их дифференцировки. При определенных условиях культивирования ЭСК могут расти клонами, а под влиянием цитокинов и ростовых факторов подвергаться направленной трансдифференцировке в различные региональные СК (РСК) тканей (СК гепатоцитов, нейрональные СК и др.). Получают РСК также из костного мозга (КМ), жировой ткани, плацентарной и пуповинной крови. СК КМ могут быть направленно дифференцированы in vitro во множество клеточных линий (миоциты, кардиомициты, нервные и др.). СК при определенных условиях in vitro обладают неограниченной способностью к пролиферации, что позволяет получить достаточное количество клеток. Трудной задачей является наработка достаточного количества однородных ЭСК. Аутогенные ЭСК или РСК вводят в организм для поддержания пула СК при снижении обновления тканей с возрастом. При этом СК могут мигрировать в очаг поражения разных органов и превращаться именно в клетки этого органа. Изменением состава среды из ЭСК получают определенные нейральные СК в достаточном количестве, переводят их, например в ДОФА-нейроны, которые вводят в мозг паркинсоника [7,8,17].
Механизмы регуляции функции СК исследуются по двум направлениям: выявление и характеристика гуморальных факторов, регулирующих деление и дифференцировку клеток (интерлейкины, факторы роста, фактор СК, кодируемый геном c-kit и др.); анализ факторов и веществ-регуляторов микроокружения, необходимых для самоподдержания СК и дифференцировки клеток. Исследуются механизмы “пробуждения” СК к пролиферации. Установлено, что клоны СК могут увеличиваться, уменьшаться, переходить в резерв и вновь появляться после периода покоя. Т.о., 5-20 СК могут обеспечивать обновление всего клона клеток [13]. Нами изучаются механизмы упаковки клеток во время развития и старения.

                          КЛЕТОЧНАЯ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ

В настоящее время в медицине широко используется нейротрансплантация фетальных тканей в ЦНС [6-8,17]. Применяют свежий абортивный донорский материал, культуры фетальных нервных тканей, культуры нервных, глиальных и ЭСК из эмбриона. В нашей стране в Центре репродукции человека и в клиниках США используются методы фетальной трансплантологии для лечения инсульта, рассеянного склероза, болезней Дауна, Паркинсона, диабета, импотенции, коррекции иммунодифицита, многих других болезней, сопровождающих старение, и изучаются методы омоложения. В НПО “Биомаш” отработана методика получения культуры ЭСК человека и животных и использования их для фетальной терапии [7]. В последние годы появились сообщения о создании функциональных элементов тканей: мышечные волокна (в т.ч. сердечные), дольки печени, альвеолы, нефроны и др.
Уникальные способности ЭСК к неограниченной пролиферации и дифференцировке в главные линии специализированных клеток органов используются в заместительной клеточной терапии, фармакогеномике и биологии репродукции человека [8]. Клеточная трансплантация применяется при лечении более 160 заболеваний: болезни сосудов (инсульты, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, вегетососудистая дистония и др.), поражения ЦНС, заболевания крови (в т.ч. анемии), печени и почек, иммунодефициты, болезни Альцгеймера и Паркинсона, рассеянный склероз, онкологические, сахарный диабет, пороки развития, сексопатологии и др. [6-8]. Нейральные СК обладают высокой способностью к миграции, встраиванию в различные области мозга, могут давать начало интегральных компонентов цитоархитектоники многих областей мозга и глобально восстанавливать дефицит нейронов [6]. Имеются данные о применении МСК при заболеваниях костных и хрящевых тканей (остеопороз, ревматоидный артрит, остеоартрит), при инфаркте, рассеянном склерозе, для стимуляции васкулогенеза и др. МСК выделяют из КМ, жировой ткани, пуповинной крови, плаценты, затем их размножают in vitro. При трансплантации аутогенных МСК в ткани они дифференцируются в клеточный фенотип именно этой ткани.
Многие авторы отмечают, что после введения СК нормализуется и стимулируется обмен веществ, иммунная, нейроэндокринная системы и физиологическая регенерация тканей, восстанавливается кровоток в ишемизированных органах, замедляется атеросклероз, повышаются адаптационные возможности организма, тонус, работоспособность, половая функция, замедляются отклонения, связанные с ускоренным старением. Следует отметить, что врачи-практики указывают на значительные трудности в клеточной терапии и возможные неудачи.

                              ПОПЫТКИ ОМОЛОЖЕНИЯ

Последние 30 лет исследуется “омолаживающее”действие ЭСК и тканей. Сотни клиник в мире сообщают о потрясающих результатах замедления старения и омоложения людей. Создаются банки СК человека как начальный этап борьбы со старением.
Практическое применение клеточной терапии с целью омоложения известных знаменитостей предпринимались швейцарским врачом П.Нихансом. В их организм он вводил гомогенаты из эмбриональной ткани. Многие пациенты и он сам пережили 90 лет, однако они старели также, как и простые смертные. В США этот метод был запрещен как опасный.
В нашей стране эта практика применялась для омоложения крупных политиков и ученых. Многие из них также доживали до 90 лет. Одной инъекции хватало на 2 года. Оказалось, что ЭСК являются мощным фактором мобилизации и стимуляции резервных сил организма. Наблюдения над “омоложенными” людьми показывают, что они доживают до своей максимальной продолжительности жизни (ПЖ) и умирают от известных заболеваний, сопровождающих старение. В истории также известно, что многие “эксперименты по омоложению” людей и животных оканчивались неудачей. Подробный анализ этого способа показывает: периодичность (1-2 года) и выбор дозы инъекций СК зависят от возраста пациента; после введения СК происходит резкая активация резервных сил, излечение от болезней, улучшение здоровья с признаками омоложения; при частых инъекциях ускоряется обновление и старение организма, причем, у старых старение ускоряется больше, чем обновление. Ярким примером является сам основатель этого метода Броун-Секар, который прожил 5 лет после начала омоложения.
В 1990-х годах в нашей стране несколькими испытателями проводились опыты по омоложению животных (по сообщениям научно-популярных изданий). Старым мышам вводили клетки мышиных зародышей. Подопытные животные становились моложе на 2-3 мес, у них начинала расти гладкая шерсть, повышались тонус мышц, физическая подвижность и половая активность, улучшался газообмен и другие показатели. Аналогичные опыты проводились и ранее. О длительности жизни животных обычно не сообщается.
 

                  СК В СТАРЕЮЩЕМ ОРГАНИЗМЕ

Несмотря на эти успехи реально не наблюдается существенного замедления старения, омоложения и увеличения максимальной ПЖ человека. Замедление биологической регенерации тканей при старении связывают со снижением пула региональных СК. Однако обнаружено, что при уменьшении интенсивности нейрогенеза нейрональные СК сохраняются в зрелом и стареющем мозге млекопитающих и человека и нет существенных различий в свойствах СК у молодых и старых животных [8].
В последние 5 лет проявляется повышенный интерес к системе стромальных СК (ССК) [7]. Установлено, что поддержание СК невозможно без их стромального окружения, выполняющего метаболические, опорные, сигнальные и иммунопротекторные функции с помощью секретируемых цитокинов и ростовых факторов. Строма (каркас всех органов) - это комплекс тканей, состоящий из сосудистых и соединительнотканнных клеточных типов, включающих эндотелиальные, мышечные, остеогенные клетки, адипоциты и др. Строма возникает из мезенхимы – зародышевой соединительной ткани за счет клеток трех зародышевых листков и содержит мезенхимальные СК (МСК). Во взрослом организме МСК - это ССК мезенхимального происхождения. Они сохраняются в строме рыхлой соединительной ткани, костной, хрящевой, жировой, мышечной тканях, стенках сосудов и костном мозге (КМ), а также циркулируют в периферической крови. ССК КМ способны in vitro и in vivo к самоподдержанию и дифференцировке под влиянием различных факторов в остеобласты, миобласты, хондроциты, адипоциты, гепатоциты, ангиобласты, нейроподобные клетки и др. [7,8]. При определенных условиях in vitro ССК пролиферируют без заметного старения, а in vivo имеют ограниченный пролиферативный потенциал [7]. В ответ на повреждения органов ССК КМ попадают через кровоток в эти органы, преодолевая практически все барьеры, активно участвуют в процессах обновления тканей и самого КМ. Имеются данные о том, что число ССК у человека уменьшается с возрастом [12]. Так, в КМ при рождении содержится 1 ССК на 10 тыс СК крови (СКК), а к 70 годам – 1 ССК на 1 млн СКК. Эти данные требуют проверки, т.к. современные методы не позволяют уловить уменьшается ли число ССК, или они находятся в фазе Gо. или живые ССК замедляют деления с возрастом. Многие результаты противоречивы и этот вопрос не может считаться решенным [12].
Некоторые ученые связывают заболевания и старение организма с уменьшением числа ССК, старением микроокружения РСК и снижением обновления тканей. Дефицит ССК можно пополнить введением ССК. Так, ССК КМ от молодых мышей in vitro способны активировать гематопоэтические клетки старых животных [12]. Сообщается, что при введении ССК пожилым людям наблюдается оздоровление всех органов, восстановление памяти, уменьшение неврозов, депрессий и слабости, при этом ожидается увеличение ПЖ на 15-20 лет. При трансплантации мышам нескольких поколений СКК КМ от мышей разного возраста не выявлено возрастных изменений СКК, они переживали донорский организм [12]. СКК старых доноров также хорошо, как и СКК молодых мышей выполняли кроветворную и иммунную функции [12,15]. Известно, что у человека число клеток периферической крови не уменьшается до 90 лет. СКК мало подвержены половой и возрастной изменчивости, а изменения кроветворения происходят на промежуточных и окончательных стадиях дифференцировки клеток. При длительном культивировании СКК от молодых и старых мышей, а также при пересадке СК в течение трех поколений от доноров разного возраста, не выявлено различий в количестве и функциональной активности СК [15]. Установлено, что у 27-мес крыс 47% сперматогониев типа А (СК) активно делились с циклом 12,6 дней, т.е. они не очень старели [15]. Эти факты говорят о том, что сами СК не стареют, а возрастное замедление делений, изменение функций СК и их трансдифференцировка могут осуществляться под влиянием стареющего микроокружения. Так, при регенерации частично разрушенных органов обновление тканей возрастает за счет СК. У мышей с ПЖ 3 года СК делятся около 100 раз. Кожные лоскуты от этих мышей можно серийно трасплантировать до 5 раз более молодым животным, так что ПЖ лоскутов увеличивается до 5 лет. Следовательно здесь стромальная ткань каждый раз обновлялется и число делений СК значительно превышает 100. Известно, что при старении молочных желез прекращается обновление ткани. Однако при пересадке молодым животным старых молочных желез их функция восстанавливается. Во всех приведенных опытах не отмечается существенного замедляется старения организма.
Можно сделать вывод, что и причина старения организма не связана с СК.

                    ВОЗМОЖНОСТИ ЗАМЕДЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ

В исследованиях по СК на млекопитающих обычно не поднимается вопрос о причине старения организма. Для преодоления максимальной ПЖ необходимо замедлять процесс старения. Одним из способов представляется воздействие на микроокружение СК. Этот вопрос недостаточно исследован. Нами изучаются механизмы упаковки клеточных структур во время развития и влияние их на старение и ПЖ организмов [9]. Клеточные контакты в многоклеточных организмах формируют структуры, обозначаемые как клеточные упаковки, обеспечивающие их циклическое функционирование, пролиферацию клеток, редукцию и регенерацию тканей и ряд обменных процессов. Примерами упаковок является строение стенки ки­шечника и кроветворных зон костного мозга. Примером циклических изменений является не­прерывное ремоделирование костной ткани. Начинаясь со СК, упаковка продолжается про­дуктами пролиферации и дифференцировки и заканчивается терминально дифференцированными клетками. Межклеточное вещество, отложения и части клеток формируют зоны, разделяющие элементы упаковок, образуя так называемые постоянные структуры. В стационарном режиме существует равновесие между элементами упаковки. Критические состояния развития организма характеризуются перестройкой, разрушением и созданием новых упаковок. Разрушение небольшого участка упаковки стимулирует пролиферацию клеток и регенерацию ткани, а нарушение большого участка уничтожает упаковку. В природе широко распространено явление неотении – выпадение целых стадий развития организма и связанное с этим различие в ПЖ организмов одного и того же вида. При значительной толщине разделителя становится невозможной редукция тканей, обычно связанная с голоданием, охлаждением и другими абиотическими факторами.
Удачными моделями для изучения упаковок являются растения. Например, при редукции вегетативного поколения каланхоэ сохраняется постоянство строения исходного 8-летнего образца при выдерживании в течение 6 лет. Обрезание побегов роз с закладками бутонов вызывало развитие закладок следующего поколения с бутонами меньшего размера. Последовательная многократная обрезка приводит к образованиям, структурированным только на микроскопическом уровне. Предоставленные самим себе, они трансформируются в полноценно структурированные побеги. Изоляция родительского растения у томатов вызывает развитие почки пасынков и имитирует возникновение многолетнего растения. Дихотомическое развитие верхушечной почки у фасоли вызывает нарушение баланса в упаковке и приводит к отмиранию одного или обоих побегов. Выращивание растений из клеточных культур или камбиальных клеток сопровождается каллюсными образованиями и лишь после этого происходит структурирование растения. Нарушения закладок почек и другие воздействия, разрушающие черешковую пластину, а также сезонное опадание листовой пластины, приводят к гибели растения через промежуток времени, определяемый временем жизни листовой пластины как постоянной структуры. Влияние упаковочных эффектов в опытах на растениях показывает, что при разделении постоянными тканями, например ксилемой, элементы упаковки сохраняют связь через проводящие структуры. Эти примеры указывают на ограничение ПЖ, связанное с постоянными структурами.
Нами проведен анализ роли пептидов в упаковках структур и старении организмов [3,4]. В колонии Volvox carteri соматические клетки синтезируют спектр пептидов, не изменяющихся до полового созревания колонии. Во время созревания (критическое состояние) синтез и активность этих пептидов начинают изменяться, образуются репродуктивные СК клетки, соматические стареют, нарушается матрикс и структура колонии распадается.
Аналогичные свойства проявляют кишечнополостные и некоторые из червей. У губок и гидр обнаружены пептидные факторы, ответственные за гаметогенез. На поздних стадиях гаметогенеза этот процесс и старение можно блокировать голоданием или охлаждением, происходит редукция тела, а затем можно восстановить бластогенез и самоообновление организма за счет СК. Развитие кишечнополостных после редукции начинается со сборки определенного количества клеток при наличии СК. Известна редукция планарий при голодании и восстановительный рост при нормальном питании. С помощью голодания удавалось продлить жизнь планарий в 25 и более раз. Подобные данные известны из опытов по регенерации тканей животных разных систематических групп [10].
У млекопитающих эти процессы ограничены. Наличие разделителей не позволяет осуществить редукцию и регенерацию и является предельным вариантом гистерезисного накопления, создающего механизм, приводящий к гибели организма, или субстрат для такого процесса. Такие процессы связаны с коллагеном и костной тканью. Поэтому редукция и регенерация в этих структурах сталкивается с ограничениями, в отличие от упаковок кишечника и кроветворных структур костного мозга, функционирующих почти в циклическом режиме. В развитии организма возникновение таких разделителей можно представить как ряд критических состояний (остановка роста и др.). Ряд авторов коллагеновых гипотез старения считает коллаген универсальным субстратом старения [5]. Коллаген действительно изменяется с возрастом, но возможно, вся его роль сводится к изоляции СК. Более того, возрастные изменения коллагена могут быть существенными в механизме старения млекопитающих и отсутствовать у других видов, то есть это частное проявление более общего процесса ограничения самообновления тканей.
Можно предложить следующий алгоритм замедления старения. В организме выделяются структуры, содержащие упаковки клеток, допускающие редукцию упаковки и последующую регенерацию при включении функции СК. Для таких структур используется модель циклических процессов с гистерезисом. Время существования структуры зависит от степени компенсации гистерезисных явлений. Предполагается, что в структурах, где упаковки содержат разделитель клеточных элементов, он является субстратом старения и геропротекторное воздействие включается в момент ослабления разделителя до начала распада упаковки. Возможно и искусственное ослабление разделителя с помощью клеточной терапии с применением ЭСК и восстановление упаковки. При этом существует возможность включения части стволовых клеток, которые находятся в состоянии покоя. Положительные и отрицательные результаты геропротекторного действия голодания могут объясняться этим механизмом. Если в результате голодания ослабляется разделитель и происходит редукция упаковки без ее разрушения, а затем возникает регенерация на основе СК, то возможен положительный эффект. Как правило, модель упаковки применима к старению какой-либо структуры организма. Формирование упаковок по времени связаны с процессами развития, роста организмов и уровнем метаболизма. Поэтому радикальным способом замедления старения у всех видов представляется периодичесие состояние гипобиоза [11] с последующей активацией процессов организма, используя резонансные изменения собственных биоритмов.

   ВОЗМОЖНОСТИ ПРОДЛЕНИЯ ЖИЗНИ ОРГАНИЗМОВ

Общебиологический подход к изучению старения позволяет объяснить место СК в этом процессе [10]. Известно, что биологическая регенерация тесно связана со способами размножения, половым и бесполым. В цикле развития многих видов беспозвоночных (губок, кишечнополостных, червей и др.) с чередованием поколений бесполые особи постоянно обновляются за счет СК и старение у них отсутствует. После деления полихет, олигохет на фрагменты происходят увеличение числа СК, их миграции и трансдифференцировки в системе СК и формируются новые особи, которые бывают всегда моложе родительских. Система СК гидроидов образуется из ЭСК, больших I-клеток, которые дают клетки- предшественники (малые i-клетки, нервные, секреторные и др.). Обновление организма осуществляется за счет активации СК нейропептидами, которые секретируются нейросекреторными клетками [3]. Кроме того, эти пептиды тормозят развитие гонад и половое созревание (ПС). Цикл бесполых поколений обычно заканчивается переходом последнего из них к ПС. При этом число I-клеток увеличивается, часть их превращается под влиянием гонадотропных нейропептидов в половые, происходит активный рост репродуктивных органов, созревание гамет, снижение способности СК участвовать в обновлении других тканей и старение. После размножения организм обычно гибнет. Однако у некоторых видов гидр, олигохет, полихет и др. под влиянием питания, температуры или концентрации СО2 в среде возможен обратный переход от полового (стареющего) состояния в бесполое с последующим обновлением организма за счет СК.
При этом блокирование СК нейропептидами снимается, а ПС подавляется. Многие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируются. При этом подавляется ПС и образование гамет, разрушаются старые клетки, а новые ткани образуются за счет СК. При полной редукции тела первой разрушается половая система, а последними гибнут СК. Электронно- микроскопические исследования показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых. В опытах с голоданием планарий их ПЖ увеличивалась более, чем в 25 раз. Из приведенных фактов следуют 2 вывода: подавление ПС устраняет как старение тканей, так и факторы, блокирующие СК; при частичной редукции тела ПС и старение замедляются, разрушение тканей способствует активации СК в обновлению организма. Аналогичные процессы наблюдаются у многих пресмыкающихся, у которых несколько раз в год происходит смена рогового покрова (у змей) с последующим обновлением кожи и организма. Многие из них впадают в гипобиоз летом во время засухи и зимой. При этом происходит замедление половой функции, метаболизма, старения, редукция органов и тканей, а после гипобиоза обновление организма за счет СК, что позволяет некоторым видам доживать до 100-200 лет [11]. Так, 35-летние исследования долгоживущих пресноводных черепах (Emydidae) показали, что их ПЖ 75-125 лет коррелирует с периодом ПС [10]. Замедление развития и ПС в молодости существенно продлевало их жизнь.
Значительные успехи в увеличении ПЖ достигнуты при изучении нематоды C.elegans [18]. Цикл ее развития, около 9 сут, состоит из 4-х личиночных (3-5 дней) и репродуктивной стадий. При неблагоприятных условиях (голодание и др.) на 3-ей стадии образуется Dauer larva – продленная личинка в состоянии диапаузы с резко замедленным метаболизмом и развитием. Длительность этой фазы - до 20 сут - не влияет на предстоящую ПЖ. Установлены гены daf-1, daf-2, daf-16, age-1, ответственные за замедление развития, метаболизма и увеличение ПЖ D.larva. Известно более 50 мутантов C.elegans с увеличенной ПЖ. Однако у многих из них наблюдаются аномалии развития. Влияние генов на ПЖ остается непонятым и нет доказательств, что старение нематод определяется генетически. Согласно нашим общебиологическим представлениям [10], в стадиях личинок, в т.ч. и D.larva, старение отсутствует, а проявляется в репродуктивной (половозрелой) фазе нематод и после размножения они отмирают. В отличие от D.larva, у других беспозвоночных (насекомых и др.) и у многих млекопитающих, в состоянии гипобиоза именно в репродуктивной стадии резко замедляются метаболизм и старение, происходит редукция тканей тела, а после гипобиоза наблюдается самообновление организма за счет СК [10,11].
У C.elegans образуется 959 соматических и около 2000 половых клеток (ПК). Удаление у них зрелых ПК или гонад не влияет на старение и ПЖ. Однако при удалении родоначальных ПК, т.е. СК, установлено 2-кратное увеличение ПЖ [18]. Объясняют это тем, что половая линия является источником рост- подавляющего сигнала, аналогичного инсулин-подобному фактору 1 (IGF-1) у млекопитающих. Исключение этого фактора, как считают, способствует замедлению развития, старения и увеличению ПЖ. При этом рост взрослой особи продолжается до гигантских размеров. У других видов нематод увеличения ПЖ и/или гигантизма не обнаружено. Известно, что у некоторых видов млекопитающих гонадэктомия в молодости вызывает гигантизм (об увеличении ПЖ данные недостоверны). В опытах на карликовых мышах создавали дефицит IGF-1 с помощью введения гормона роста (СТГ). Животные жили значительно дольше, при этом наблюдались многочисленные эндокринные нарушения и аномалии развития. Введение малых доз СТГ взрослым людям способствует замедлению возрастных изменений, а полугодовая СТГ-терапия 60-80-летних людей вызывает эффекты омоложения и уменьшение биологического возраста на 15-20 лет. Известно, что мужчины, кастрированные в детстве (китайские и турецкие придворные евнухи), и современные гипогонадальные пациенты часто вырастали необычайно высокими и были моложавыми. Рост у них продолжался после 20-летнего возраста.
Имеются сообщения, что кастрированные мужчины живут на 15% дольше. Следует отметить, что у млекопитающих ПК появляются в стадии гаструлы и более позднее их удаление может не повлиять на старение и ПЖ. Разделение СК и удаление ПК на этой стадии связано с значительными техническими трудностями (в т.ч. этическими у человека). Известны способы удаления т.н. зародышевой плазмы из цитоплазмы зиготы, при этом ПК не образуются [10]. Однако удаление половой линии не ликвидирует старение, а описанное выше явление замедления старения можно объяснить изменением полового (в частности гипогонадизм) и соматического (рост) развития организма при отсутствии ПК. При этом непрерывный рост улучшает функцию СК в обновлении тканей.
У млекопитающих закрытие ростовых пластинок и остановка роста происходит вскоре после ПС, наблюдается корреляция между временем закрытия ростовых пластинок и периодом ПС у мышей, кроликов, собак, кошек, приматов и человека. Однако у крыс рост кости замедляется, но продолжается в течение их жизни, что выражается в замедленном старении. Это наблюдается также у некоторых рыб и китообразных. Например, карп Cyprinus carpa живет 125 лет. Из кишки этого карпа выделен пептид, названный лонгевит, который значительно продлевал жизнь мышей. Подобные пептиды исследуются для продления жизни человека. Видимо, этот пептид вызывает снижение обмена веществ у карпа и у некоторых млекопитающих. Многие виды рыб и млекопитающих живут на севере дольше, чем на юге. Известно много лекарственных средств, существенно замедляющих метаболизм у животных с лабильным обменом (грызуны, гетеротермные зимоспящие и незимоспящие) и продлевающих их жизнь [11]. Известно, что при гипофункции гипофиза млекопитающих ПС замедляется. Показано, что мутантные мыши с дефицитом функции гипофиза стареют медленнее и живут дольше [14]. Удаление гипофиза у крыс и введение тироксина замедляло старение и вызывало эффекты омоложения животных: улучшалась функция сердечно-сосудистой и иммунной систем, усиливался рост шерсти, крысы выглядели моложе, данные биохимических и физиологических обследований соответствовали значительно более молодым. По-видимому, замедление старения здесь связано с одновременным снижением уровня гонадотропных и половых гормонов. Такой способ планировался для продления жизни человека до 400 лет [14], но не был осуществлен.
Трудности замедления ПС и старения у млекопитающих, а тем более их остановка, а также омоложение, связаны с тем, что начало половой дифференцировки организма, его органов и систем, в т.ч. половой дифференцировки мозга, начинается в раннем эмбриональном периоде с отделения половых клеток от соматических, сопровождается глубокой дифференцировкой клеточных линий и созданием сложной системы СК, трансдифференцировка которых ограничена в небольшом интервале. Поэтому попытки замедлить ПС воздействием на систему СК может привести к серьезным нарушениям в организме и сокращению ПЖ. Система СК некоторых видов беспозвоночных позволяет преодолеть указанные трудности, исключить ПС, остановить старение и возобновить самообновление организма. У многих видов, в т.ч. и млекопитающих, только в состоянии гипобиоза происходит резкое замедление ПС, метаболизма и старения, редукция органов с последующим самообновлением организма [11].
Этот способ более эффективен для беспозвоночных животных с чередованием бесполого и полового размножения, чем для млекопитающих.
Бесполый способ размножения, возникнув ранее в эволюции, проявляется у млекопитающих при рождении однояйцевых близнецов и в виде образования опухолей, например тератом. Участие здесь СК имеет полную аналогию с бесполым размножением у беспозвоночных. Т.е. появление опухоли – это древний путь к возрождению организма, противодействия старению, но для млекопитающих он оказался в этом смысле тупиковым. Частично его можно возродить. Сейчас известно, что СК in vitro трансформируются в опухолевые при изменении условий культивирования [2,6]. У млекопитающих после ПС и при старении изменяется внутренняя среда, поэтому вероятность образования трансформированных клеток из СК увеличивается.
Установлено, что трансформированные клетки можно репрограммировать опять в СК. М.Г.Барамия предложил метод запуска программы “эмбрионального развития” трансформированных клеток [1]. Опухолевые клетки рассматриваются им как нормальные, но лишенные нормального развития. Их подвергают редифференцировке в СК и они начинают функционировать в ткани, осуществлять программу самообновления организма и торможения процесса старения. Нормализация опухолевых клеток происходит в условиях изоляции их от иммунного надзора и они приобретают способность проявлять нормальные морфогенетические свойства исходной ткани. У 90% больных с дефектами иммунной защиты опухоли не развиваются [1].
Для создания иммунологической толерантности автор предлагает вести поиски агентов среди: стадиеспецифических (дифференцировочных) антигенов, эмбриональных тканей в качестве толерогенной вакцины, использовании незрелых (диплоидных) половых клеток, опухолевых тканей, пуповинную кровь и др. В результате, по мнению этого автора, достигается бессмертие. Экспериментального подтверждения этого или похожего метода для млекопитающих нет, хотя, как показано выше, у многих беспозвоночных (гидр, полихет, олигохет и др.) в природе и в эксперименте при определенных условиях возможен переход организма от бесполого (нестареющего) состояния в половое, при этом часть СК превращается в гаметы и организм стареет, а при переходе от полового ( стареющего) состояния в бесполое гаметы лизируются и организм полностью самообновляется за счет СК. Таким способом действительно удавалось продлить жизнь указанным видам в десятки раз. Метод М.Г.Барамия заслуживает внимания с т.з. замедления образования опухолей с возрастом и как новый способ клеточной терапии, однако он не решает проблемы, так как при наличии старения больше СК будет трансформироваться и вероятность опухолей будет постоянно возрастать. С т.з. продления жизни человека можно ожидать такого же эффекта, как и в случае клеточной терапии с помощью ЭСК.
В последние годы некоторые ведущие ученые предлагают решение проблемы бессмертия, основанное на теломеразной гипотезе старения, предложенной в 1971 г А.М.Оловниковым. Известно, что дифференцированные клетки имеют ограниченный пролиферативный потенциал. С т.з. гипотезы, это объясняется потерей в клетках теломеразной активности, что приводит к недорепликации на концах ДНК, замедлению деления клеток и их старению. Это действительно экспериментально подтверждается многими авторами. Существуют способы поддержания уровня активности теломеразы в клетках. При этом клетки в культуре и одноклеточные организмы (Tetrahymena) совершают больше делений. Однако нет данных по продлению жизни многоклеточных организмов подобным способом. Анализ исследований по теломеразе показывает, что высокая теломеразная активность наблюдается у всех одноклеточных организмов, а у многоклеточных - в СК, половых, опухолевых клетках и в клетках быстрообновляющихся тканей, однако в дифференцированных клетках она снижается в процессе делений и отсутствует в терминальной стадии. Есть основания считать, что в дифференцированных клетках теломерный механизм является надежным счетчиком числа делений для поддержания постоянства клеток в органах. СК компенсируют гибель дифференцированных клеток, хотя скорость пролиферации последних с возрастом уменьшается, но продолжается до конца жизни, т.е. теломерный механизм продолжает действовать, но менее эффективно.
Снижение теломеразной активности в дифференцированных клетках можно объяснить старением их в стареющем организме, и это старение не связано с теломерным механизмом, а изменение функции СК при старении организма объясняется микроокружением их стареющими клетками. Так, в фибробластах, выделенных из кожи 100-летних людей, теломеры долго продолжали укорачиваться в культуре [16]. Анализ обзорных работ по данной проблеме показывает, что соотношение длины теломер и скорости их укорочения не являются фактором, определяющим пролиферативный потенциал клеток и не ограничивает ПЖ многоклеточных организмов, а определяет число клеток в органах [2, 16]. Из этого следует, что, если у млекопитающих повышать уровень теломеразной активности и увеличивать длину теломер в дифференцированных клетках, то ткани и органы будут увеличиваться в объемах, пропорциональных разной степени (скорости) обновления каждой ткани, что приведет к быстрой гибели организма.
Выводы. СК не имеют внутренней причины старения, выполняют свою функцию по самообновлению организма до конца жизни и противодействуют старению. Под влиянием возрастного изменения микроокружения СК в стареющем организме изменяются и функции СК. Использование последних достижений в изучении СК позволяет эффективно корректировать возрастные изменения организма с помощью клеточной терапии и увеличить среднюю ПЖ человека до индивидуального предельного срока. Дальнейшее увеличение максимальной ПЖ возможно при воздействии на старение организма, причиной которого не являются СК. В ряду поколений организмов СК ответственны как за бесполое, так и половое размножение, т.е. в филогенезе наблюдается непрерывность линий половых и СК, что обеспечивает бессмертие жизни на Земле. Для продления жизни млекопитающих и человека необходимо замедлять старение. В настоящее время единственным способом замедления старения и продления жизни человека представляется создание периодического замедления обмена веществ, гипобиоза, с помощью комплекса специальных тренировок [11].

                             ЛИТЕРАТУРА

Барамия М.Г. Канцерогенез, старение и продолжительность жизни. //Успехи совр. биол. 1988. Т.118, вып.4. С.421-440.
Голубев А.Г. Естественная история теломер //Успехи геронтол. 2001. Вып.7. С.95-104.
Заярный А.Н., Чернилевский В.Е. Возможная роль пептидов в процессах старения и самообновления //Докл. МОИП. Общая биология. 1997. МОИП. М. 1998. Деп. Винити, № 3960-В98. С.33-36.
Королева С.В. Ашмарин И.П. Путь функциональной классификации регуляторных пептидов. //Журнал эвол. биохимии и физиол. 2000. Т.36, №2. С.154-159.
Корочкин Л.И. Дифференцировка и старение вегетативного нейрона. М. Л. : Наука. 1965. 188 с.
Лосева Е.В. Нейротрансплантация фетальных тканей и компенсаторно-восстановительные процессы в ЦНС реципиентов //Успехи физиол.наук. 2001. Том 2, №1. С.19-37.
Репин В.С. Эмбриональная стволовая клетка //Успехи физиол.наук. 2001. Т.32, №1. С.3-18.
Сухих Г.Т., Малайцев В.В. Нейральная стволовая клетка: биология и перспективы нейротрансплантации // Бюллетень эксп. биол.и мед. 2001. Т.131, №3. С.244-255.
Чернилевский В.Е. Роль стволовых клеток и упаковок клеточных структур в самообновлении и старении организмов //Докл. МОИП. Общая биол. 2001. МОИП. М., 2002. Деп. ВИНИТИ, № 1206-В2002. С.35-43.
Чернилевский В.Е. Общебиологический подход к изучению причины старения //Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни. М. :Наука. 1985. С.21-32.
Чернилевский В.Е. Искусственный гипобиоз как способ продления жизни //Профилактика старения. Ежегодник НГЦ. 2001. Вып. 4. С.34-48.
Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. М. :Медицина. 1977. 274 с.
Capel B. Clonal contributions of small numbers of retrovirally varked hematopoietic stem cells // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol.86. Р.4564-4568.
Dencla W.D. Interactions between age and the neuroendocrine and immune systems //Fed. Proc. 1978. Vol.37. P.1263-1267.
Harrison D.E. Do hemopoietic stem cells age? // Cell. ageing. Basel. 1984. P.21-41.
Krupp G. Klapper W. Parwaresch R. Cellproliferation, carcinogenesis and diverse mechanisms of telomerase regulation // Cell. Mol. Life sci. 2000. Vol.57. P.464-486.
Odorico J.S. Multilineage differentiation from human embryonic stem cells lines //Stem cells. 2001. Vol.19, №3. P.193-204.
Riddle D.L. Caenorhabditis. elegans. N-Y. :Cold spring Harbor laboratory Press. 1997. 1222 р.
 

Вложение: 3904129_ROL__STVOLOVUYH_KLETOK__V_SAMOOBNOVLENII.doc

ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ ПРИРОДЫ СТАРЕНИЯ

                                    Чернилевский В. Е.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни. М. Наука. 1988, с.21-32.

“Геронтология и гериатрия”, Альманах, Вып.1. М. :НИИ геронтологии МЗ РФ. 2001. С.21-24.
 

       Рассмотрение старения и самообновления с общебиологических позиций позволяет изучать общие закономерности этих процессов в природе. Эти закономерности сводятся к следующему. Происхождение старения в эволюции связано с появлением эукариотов, полового процесса и жизненных циклов (ЖЦ). Старение универсально для ЖЦ эукариотов; в ЖЦ старение проявляется у половых особей и связано с половым созреванием (ПС). Бесполым поколениям в ЖЦ старение не свойственно.
       В процессе развития организма репродуктивные (тотипотентные) клетки дают начало половым и стволовым клеткам (СК); другие соматические клетки вступают на путь дифференцировки, заканчивают деления в терминальной фазе для выполнения своих функций и затем гибнут. СК обеспечивают полное самообновление организма до полового созревания (ПС), необходимого для созревания половых клеток; старение начинается с момента ПС и связано с переключением программы развития на репродуктивную функцию организма; далее вступают в действие механизмы старения, различные у разных систематических групп.
        Скорость старения существенно зависит от вида размножения, однократного или многократного. У большинства видов наблюдается резкое замедление старения и радикальное продление жизни при переживании в гипобиозе неблагоприятных (сезонных и др.) условий.
Изложенный подход позволяет указать способы радикального продления жизни организмов, воздействуя на причины старения. Способы основаны на задержке развития, бесполого размножения и ПС с помощью: понижения температуры тела, голодания, изменения в среде концентрации О2 и СО2, снижения обмена веществ, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.

Ключевые слова: общебиологический подход, старение, радикальное продление жизни
 

    К настоящему времени предложены всевозможные идеи и гипотезы старения. Обычно выдвигается постулат и приводятся доказательства связи его с причиной ста­рения. Однако при воздействии на эти причины не удается существенно замедлить старение. Выдвигается новая гипотеза и т.д. Выход состоит в применении научной методологии к выбору самого подхода к изучению природы старения. Ясно, что старение – проявление живого, снижение жизнеспособности. Поэтому старение следует выводить из определения жизнь. Согласно теоретической биологии, общепринятого определения сущности жизни нет, но оно может быть получено переводом философской формулы (Ф.Энгельса, 1878) на биологический язык [5]. Согласно этому определению, жизнь есть способ существования белковых тел, который по существу состоит в их самообновлении и осуществляется через такой обмен, когда они ими же создаются и разрушаются; управлять жизненными процессами (самообновлением и старением) необходимо через обмен веществ. Белковые тела в современном смысле – это система носителей жизни, состоящая из 4-х уровней организации: молекулярно -генетический, онтогенетический, видовой и биоценотический. Центральным звеном жизни являются организмы, способные к самообновлению. Они объединяют в себе 4 уровня, которые обеспечивают бессмертие жизни на Земле.
      Задача состоит в изучении причин старения и самообновления в природе или с чем эти причины связаны. Для изучения этих явлений мы применяем общебиологический подход: нахождение наиболее общей закономерности явления путем обобщения и анализа фактов и отсечения избыточной информации; затем, сравнением наличия или отсутствия этой закономерности у разных организмов выясняется различие, причина, старения или нестарения, или с чем она связана; далее анализируются возможности воздействия на причину. Критерием замедления старения является увеличение максимальной продолжительности жизни (МПЖ). Этот подход не требует никаких гипотез, используются данные сравнительной геронтологии, общей биологии и биологии старения организмов всех систематических групп. Для упрощения задачи не учитываются: факторы, влияющие на темп старения; механизмы старения, которые отличаются у разных видов; смертность от внешних причин; заболевания и отклонения в развитии.
    

Происхождение половых процессов в эволюции жизненных циклов

     Анализ данных по эволюции жизни показывает, что первые добиологические структуры возникали с малой вероятностью на основе гиперциклов [13] и разрушались. Непрерывность жизни в эволюции возникла на основе систем прокариотов, способных воспроизводить достаточное число себе подобных на основе комплементарности нуклеиновых кислот и изолированные оболочкой, обеспечивающей ПЖ системы до деления. У прокариотов во время роста и созревания преобладает самообновление и до деления старение не проявляется. Половой процесс отсутствуют. Однако у них наблюдается генетическая рекомбинация: трансформация, трансдукция, конъюгация, которые происходят случайно, неточно и нерегулярно. Считается, что эти процессы позднее стали основой для появления полового процесса, а возникли они у прокариотов как репарации ДНК в условиях повышенного УФ-облучения при отсутствии озонового слоя. При достижении в атмосфере критического уровня концентрации О2, равной 1% от современной (точка Пастера), 2 млрд лет назад появились эукариоты с диплоидным состоянием хромосом, митоз как основа бесполого размножения, на основе которого возник мейоз – основа половых процессов. На основе митоза и мейоза возникли жизненные циклы (ЖЦ) одноклеточных и многоклеточных организмов с чередованием гапло- и диплофаз половых и бесполых поколений (длительность ЖЦ определяется числом поколений); ЖЦ с метаморфозом - совокупность фаз развития от зиготы (у насекомых, лягушек и др.); ЖЦ с прямым развитием (у большинства позвоночных, пауков и др.) совпадает с онтогенезом.
     Ведущим звеном ЖЦ является половой процесс, который регулярно восстанавливает ЖЦ, т.е. делает ЖЦ устойчивой единицей развития. Он обнаружен почти у всех исследованных эукариотов.
Связь старения со способом размножения
      Известно, что необходимым условием существования и выживания видов является способность организмов к размножению. В процессе эволюции виды создали множество форм размножения, которые представляют 2 способа: бесполое и половое размножение.

   В ЖЦ большинства видов беспозвоночных наблюдается чередование бесполых и половых поколений (производящих половые клетки).     Причины прекращения индивидуального развития этих поколений существенно различаются и связаны со способом размножения.   Бесполые организмы постоянно реорганизуют и обновляют свои структуры, обладают хорошей способностью к регенерации и росту. Прекращение их жизни наступает не вследствие старения, а при активации жизненных процессов и даже омоложении организма, так как после их деления или почкования дочерние особи оказываются всегда моложе родительских. В ЖЦ после серии бесполого размножения обычно появляется половое, как правило последнее, поколение, у которого с наступлением ПС снижается способность к регенерации, росту и обновлению, появляются возрастные изменения, всегда приводящие организм к старости и гибели с трупом. В ЖЦ с метаморфозом или с прямым развитием старение организма наблюдается в половой стадии (имаго у насекомых).
     Бесполое размножение является универсальным в ЖЦ организмов всех видов, в т.ч. и у человека. Оно происходит у разных видов на разных стадиях развития организмов. У высших организмов на стадии деления бластомеров возможно разделение этих бластомеров, из которых развиваются целые организмы, у человека однояйцовые близнецы. После ПС у них происходит старение.

           Связь начала старения с половым созреванием

   Старение одноклеточных в ЖЦ проявляется на уровне клона. После определенного числа агамных делений они дифференцируются на гаметоциты. В период образования половых особей (гамонтов) в среде появляются т.н. ”половые вещества” – пептиды с ММ 11-12 кДа [19], наступает ПС клона и темп деления клеток замедляется. При задержке полового процесса (конъюгации) темп делений продолжает снижаться, происходят изменения в ядерном аппарате, жизнеспособность клеток угнетается, клон стареет и вырождается. При наличии полового процесса прежний ЖЦ заканчивается и начинается новый ЖЦ с другим генотипом. Показано, что у разных видов инфузорий между периодом ПС и ПЖ клона наблюдается линейная зависимость[23].
Среди колоний наиболее изучены вольвоксовые. Низшие из них Gonium, Pandorina, Eudarina имеют 4,8,16 клеток, которые сначала делятся и образуют бесполые колонии, затем происходит ПС колоний, все клетки становятся гаметами и колониальный организм распадается [3], хотя старения клеток здесь нет. У 32-клеточных Pleudorina наблюдается дифференцировка на 4 соматических и 28 репродуктивных клеток. Последние образуют сначала бесполые, а затем половые колонии, в которых в результате половой дифференцировки из репродуктивных клеток образуются гаметы, они увеличиваются в размерах за счет соматических клеток, которые теряют жизнеспособность и гибнут, колония распадается. Здесь впервые наблюдается старение соматических клеток. Обычно колонии с 32 и более клетками устойчивы и у них впервые образуется передне-задняя ось, как у многоклеточных. Репродуктивные клетки находятся в задней части. Предполагается, что у многих вольвоксов репродуктивные клетки обособляются от соматических вследствие наличия т.н. зародышевой плазмы [1] (см. ниже) в задней части колонии [21]. Колонии Volvox carteri имеют 2000 мелких соматических клеток и 16 крупных репродуктивных. Дифференцировка на эти типы клеток происходит на стадии 16-32 клеток. Установлено, что эти типы клеток синтезируют различные виды полипептидов [18]. В период половой дифференцировки колонии возникают изменения в синтезе этих пептидов, репродуктивные клетки делятся очередной раз и превращаются в 32 гаметы, а соматические клетки дегенерируют, в них снижается число рибосом и клеточное дыхание, появляются липидные тела, происходит сдвиг метаболических путей и колония распадается. Установлено, что половая дифференцировка у вольвоксов происходит под влиянием гликопротеидов с ММ 25-30 кДа [20].
Связь старения с ПС закрепилась “раз и навсегда” в эволюции многоклеточных организмов.

Старение организмов с однократным и многократным половым размножением

     Сравнительный анализ биологии многоклеточных организмов показывает, что старение у них наблюдается в ЖЦ у половых поколений после ПС. По скорости старения все виды можно разделить на 2 группы: с однократным и многократным половым размножением.
      Наиболее ярко связь старения с ПС проявляется у организмов с однократным размножением: после ПС и размножения они быстро стареют и умирают. Это наблюдается у многих видов животных почти всех систематических групп и у монокарпических растений.
Например, гидры (тип кишечнополостные) при определенных условиях могут почковаться без признаков старения [2]. Переход к ПС у некоторых видов гидр происходит при повышении, у других – при понижении температуры среды или при изменении концентрации СО2. После образования гамет гидры быстро стареют и погибают. Показано, что развитие гонад у них контролируется нейросекретом нервных клеток гипостома [8].
      ЖЦ морских гидрозоев (Obelia и др.) заканчивается также половым поколением (медузы), которые после ПС образуют половые продукты и отмирают.
    Быстрая гибель половых особей после ПС характерна для червей (в классах волосатиков, коловраток, размножающихся партеногенетически, нематод род Heterodera, полихет, олигохет).     Быстрое старение организмов происходит после ПС в период размножения и находится под контролем нейросекретов ганглия (по данным общей эндокринологии).
     Многие из однолетних форм голожаберных моллюсков и осьминоги (Octopus) после ПС прекращают рост и умирают сразу после откладки яиц. Гибель животных вызывают гонадотропные гормоны головного мозга.
       В ЖЦ колоний мшанок ( род Plumatella тип щупальцевые) и боченочников (тип хордовые) после бесполого размножения образуются половые поколения, которые после выработки гамет отмирают.
      Среди членистоногих быстрая гибель после размножения имеет место у ракообразных (веслоногих, ветвистоусых, разноногих и др.), многоножек, паукообразных (Linphiidae, Licosidae) и насекомых (пчёл, ос, муравьев, бабочек). Известно, что ПС у членистоногих находится под контролем различных нейрогормонов головного ганглия, например ювенильного гормона у насекомых.
    Быстрая гибель с признаками старения наблюдается после нереста у некоторых рыб (лососи, угри, пимефалес, сельдь черноспинка, гольяны и др.) и круглоротых (миноги).
     Среди млекопитающих быстрое старение после однократного размножения известно у сумчатых мышей [15]
     Старение монокарпических растений наступает сразу после цветения и плодоношения [6].
 

     Старение организмов с многократным половым размножением, как правило, зависит от длительности ПС.
Известно, что эволюционно молодые виды (дафнии, клещи, большинство насекомых) быстро созревают и имеют относительно короткую ПЖ.
     Древние виды щитней, пауков, скорпионов, тараканов, иглокожих, моллюсков и рептилий созревают за несколько лет и имеют большую ПЖ.
     Проведенный нами анализ данных по ПЖ и периоду ПС у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих, у некоторых членистоногих и рыб показал, что между этими параметрами имеется линейная зависимость.
Обработка многочисленных таблиц и кривых смертности людей, лошадей, овец, крыс, мышей, рыб, дрозофил и коловраток указывает на то, что минимум смертности у этих видов наблюдается в возрасте ПС, затем происходит старение.
У поликарпических растений, по данным [6], цветение и плодоношение оказывает существенное влияние на их старение. При этом, в зависимости от срока начала плодоношения, т.е. периода ПС, изменяется и ПЖ. Вегетативный рост, как правило, исключает наступление цветения, а последнее замедляет вегетативное развитие.

Половая дифференцировка–возможная причина старения

   Таким образом, есть основания полагать, что процесс старения связан с состоянием половой зрелости. Для этого состояния характерно созревание не только половой системы, но и половая дифференцировка всего организма. Период ПС начинается с отделения половых клеток от соматических и дальнейшее развитие сомы происходит независимо от наличия или отсутствия половых клеток. В процессе морфогенеза соматические клетки дифференцируются и гибнут, однако старения организма до ПС не наблюдается. Следовательно старение организма связано с особенностью сомы не стареть до ПС и стареть после ПС. Важно определить первичные факторы, вызывающие эту особенность. В последние годы получили подтверждение идеи Т.Моргана (1937) об ооплазматической сегрегации - наличии в разных зонах цитоплазмы яйца и зиготы специфических морфогенов или факторов, которые при делении зиготы попадают в разные бластомеры и детерминируют развитие различных типов стволовых клеток (СК). В частности, у всех изученных видов было доказано наличие в цитоплазме яйца и зиготы т.н. зародышевой плазмы (ЗП) – совокупности цитоплазматических факторов (половых детерминант), определяющих обособление и развитие половых клеток [1]. Природа этих факторов изучается. В настоящее время ЗП не рассматривается как наследственное вещество ядра (по А.Вейсману). Имеются данные о времени обособления первичных половых клеток (ППК) от соматических у всех типов многоклеточных.
       Обобщая эти данные, можно сделать следующие выводы:
   У организмов с половым размножением, например у млекопитающих, это обособление, т.е. начало половой дифференцировки организма, происходит в эмбриональном периоде развития [1]. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК. ППК образуются на стадии гаструлы при делении этих клеток и содержат ЗП. Показано, что за обособление ППК ответственна только ЗП, а не ядро зиготы. Другие СК лишаются ЗП, однако в них присутствуют факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК и способность к неограниченной пролиферации. Потомки этих СК вступают на путь соматической дифференцировки и в процессе морфогенеза гибнут (как и при старении), однако организм до ПС не стареет, а самообновляется за счет СК и его жизнеспособность повышается. Снижение самообновления (начало старения) после ПС можно объяснить тем, что СК начинают активно участвовать в репродуктивной функции организма, снижая функции обновления других тканей. Особеннно это выражено у всех организмов с однократным половым размножением.
       В ЖЦ с чередованием поколений у бесполых животных полное обновление (нестарение) осуществляется за счет полипотентных СК.   При переходе взрослых бесполых особей в половое (последнее) поколение из части СК, содержащих ЗП, образуются ППК, другие СК активно участвуют в ПС организма и гаметогенезе, а роль их в обновлении других тканей снижается [1,14]. При этом, у губок обнаружены деструктивные процессы в зоне гаметогенеза с разрушением соматических клеток. В определенных условиях у некоторых животных (гидр, олигохет, полихет) возможен обратный переход от полового (стареющего) организма к бесполому [2,14]. При этом состояние ПС подавляется, гаметы лизируются, а СК полностью обновляют организм. В этих условиях можно продлевать жизнь организма неограниченно долго [2,11]. Причина снижения самообновления связана с изменением функции СК после ПС. За последние 30 лет получено много данных о наличии в тканях млекопитающих и человека несколько сот типов СК. За счет СК значительно обновляются многие ткани: эпителиальная система, желудочно-кишечный тракт, печень, почки и др. В настоящее время исследуются механизмы ”пробуждения” СК к пролиферации. Установлено, что клоны СК могут увеличиваться, уменьшаться, исчезать, переходить в резерв и вновь появляться после периода покоя. Таким образом, небольшое число (5-20) самоподдерживающихся СК могут обеспечить обновление всего клона клеток. Интенсивно изучаются молекулярно-генетические механизмы самоподдержания и дифференцировки СК, а также гуморальные факторы регуляции микроокружения и деления СК. Нами изучается роль упаковки клеток в процессах морфогенеза, самообновления и старения. Модельные эксперименты показывают, что деление СК можно активизировать уменьшением плотности упаковки окружающих их клеток. Во многих опытах на беспозвоночных было показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или повышения в среде концентрации СО2 удается снизить обмен веществ, задержать ПС и старение организма [2,11]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК. При отмене воздействия организм обновляется за счет СК. Такое воздействие позволяет увеличить ПЖ животных в десятки раз [11]. У зимоспящих млекопитающих в состоянии гипобиоза также происходит редукция всех органов и тканей, в т.ч. скелета, резко снижается обмен веществ и процесс старения независимо от его причин и механизмов. Весной рост органов возобновляется за счет СК с признаками омоложения организма.
Выводы. Происхождение старения в эволюции связано с появлением эукариотов, полового процесса и ЖЦ-ов. Старение универсально для ЖЦ эукариотов. В ЖЦ старение проявляется у половых особей, а бесполые организмы не стареют. Необходимым условием старения организма является состояние половой зрелости. Половая дифференцировка организма начинается с разделения половых и соматических клеток. Разделение соматических и репродуктивных клеток происходит у организмов с числом клеток 32 и более. Репродуктивные клетки, содержащие ЗП, дают начало половым клеткам. СК получают от зиготы факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК. Другие соматические клетки вступают на путь дифференцировки и затем гибнут в процессе морфогенеза и старения. СК обеспечивают полное самообновление организма до ПС, необходимого для созревания половых клеток.   Старение начинается с момента ПС. Снижение самообновления связано с переключением СК на репродуктивную функцию организма. Далее вступают в действие механизмы старения, различные у разных систематических групп (млекопитающие, насекомые, растения и т.д.).     Жизнеспособность организма до окончания жизни определяется согласованной работой органов и систем и способностью их сохранятся за счет самообновления.

                               Половая дифференцировка мозга

     Последние данные нейороэндокринологии указывают на ведущую роль ЦНС в половой дифференцировке организма млекопитающих [9].   В критическом периоде раннего развития у них предопределяется половая дифференцировка различных областей мозга, главным образом гипоталамо-лимбических структур, эндокринной и некоторых биохимических систем таким образом, что после ПС они функционируют по женскому или по мужскому типу и в комплексе определяют состояние половозрелости. Половая дифференцировка затрагивает и другие органы, которые, по классическим представлениям, не связаны с половой функцией. Например, половые различия метаболизма стероидных гормонов крыс мало связаны с уровнем половых гормонов зрелой особи и с генетических полом.  Известны и другие критические периоды наибольшей чувствительности эмбриона к воздействию материнского организма. Проведенный нами анализ показал, что в этих периодах определяются и закрепляются пути дифференцировки, которые проявляются у взрослых особей и могут оказывать существенное влияние на ПС и темп старения. К началу ПС резко повышается активность многих биохимических систем и эндокринных органов, происходит созревание основных структур мозга и образуется устойчивая связь этих структур с эндокринной системой. После ПС функции большинства органов и систем нарушаются. Так как возрастные изменения имеют типичный для всех особей вида характер, можно заключить, что они вызваны нарушением органов центральной регуляции, ответственных за контроль многих функций. Есть основания полагать, что такими органами являются гипоталамо- лимбические структуры, функции которых существенно ослабевают с возрастом. Механизм этих нарушений и их связь с процессом старения изучены недостаточно.
Можно предложить рабочую гипотезу о механизме старения как следствии изменения биоритмов после ПС. Имеется много данных о том, что формирование и согласование биоритмов практически всех показателей жизнедеятельности млекопитающих находятся под контролем главного водителя ритма, расположенного в супрахиазматических ядрах (СХЯ) гипоталамуса, и других ядрах, ответственных за ПС организма [4]. При этом циркадные ритмы многих физиологических процессов, концентрации гормонов в крови и нейромедиаторов в мозгу достигают оптимума и синхронности в возрасте ПС. Есть основания полагать, что усиление функций различных органов а начале ПС млекопитающих возникает вследствие явления резонанса при совпадении частот импульсов СХЯ с частотой осцилляторов органов. Например, такой резонанс, вследствие которого возрастает выброс люлиберина и ЛГ, установлен у крыс и людей между СХЯ и аркуатным ядрами гипоталамуса [22]. Показано, что сам главный водитель ритма у мышей и хомяков изменяется с возрастом, начиная с ПС. Амплитуда большинства биоритмов у млекопитающих снижается после ПС и изменяются фазовые отношения между ритмами. Десинхронизация биоритмов постепенно охватывает весь организм и может играть важную роль в возрастной патологии. У старых крыс и людей установлены нарушения ритмов уровня гормонов в крови и активности ферментов в печени, эстрального цикла и цикла ритма сна, связанные с расстройством функции СХЯ вследствие изменения обмена моноаминов в ЦНС. Возрастное распределение десинхронизации биоритмов асимметрично и отклоняется в сторону пожилого возраста. Известно, что и большинство других биологических процессов являются асимметричными и неравновесными. Это проявляется в неравномерных вариациях параметров этих процессов относительно нормы в течение суток и года. Как показывают простые расчеты, с возрастом в распределении этих процессов должен происходить самопроизвольный сдвиг и, следовательно, разнонаправленная десинхронизация биоритмов.

                Сезонные ритмы изменения скорости старения

     Многие факты о механизмах старения получены в лаборатории без учета условий обитания животных. Однако известно, что жизненные циклы многих видов в природе связаны с годовыми биоритмами, которые наблюдаются у животных, живущих дольше года; если ПЖ меньше года, то на сезонные изменения реагируют популяции [4].
      Так, у шмелей, некоторых видов пчел, бабочек, комаров и других насекомых с ПЖ меньше года самцы осенью умирают, а самки перезимовывают, при этом стареют они медленнее и живут намного дольше самок летних генераций.
      Большинство беспозвоночных, пресмыкающихся, земноводных, некоторые виды рыб, птиц (козодои), многие виды грызунов, насекомоядных, рукокрылых, неполнозубых, медведи, лемуры (низшие приматы) впадают в состояние гипобиоза во время оцепенения или спячки зимой или во время летней засухи [7]. В этом состоянии происходит перестройка многих физиологических процессов, подавляется функция гонад и замедляется старение.

                               Способы продления жизни

      Изложенный подход позволяет указать способы существенного продления жизни организмов, воздействуя на причины старения. Во многих опытах на беспозвоночных эти способы позволили в десятки раз увеличить ПЖ одноклеточных, гидр, планарий, олигохет, полихет, насекомых и др. [2,11].
    Способы продления жизни этих организмов основаны на понижении обмена веществ с помощью изменения температуры тела, концентрации СО2 и О2 в среде, голодания, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.
     Пути продления жизни видов, имеющих в жизненном цикле бесполые, а затем половое поколение, заключается в задержке полового размножения и ПС, а при появлении полового поколения – переводе его в бесполое состояние. К этой группе можно отнести и организмы с однократным половым размножением.
      Установлено, что у Paramecium caudatum состояние незрелости молодых делящихся клеток контролируется цитоплазматическим пептидом с ММ 10 кДа, названным имматурин (незрелый) [17]. Способность к конъюгации начинается после 150 делений, далее их активность снижается и начинается старение. Микроинъекции имматурина от незрелых клеток (50-60 делений) в цитоплазму старых восстанавливало их способность вновь делиться и вступать в конъюгацию.
      У губок обнаружены пептидные факторы, ответственные за гаметогенез. На стадии ПС этот процесс и старение удавалось блокировать, восстановить бесполое состояние и самообновление.
      Гидры Hydra fusca и H.pirardi при температуре 190С неограниченно долго почкуются (наблюдение 14 лет), а при 80С все полипы вступают на путь гаметогенеза, происходит их быстрое старение и гибель [2]. Если стареющих гидр вновь перенести в среду с 190, то гаметогенез немедленно прекращается, начинается гистолиз гамет и возобновляется почкование.
      В опытах на планариях Dugesia tigrina, сдерживая бесполое размножение и ПС с помощью голодания, удавалось продлить им жизнь в 25 раз и более [11].
       Жизнь лососей после кастрации продлевалась в 4 раза.
       Отрезание цветков и удаление плодовых тел у монокарпических растений в несколько (иногда в десятки) раз увеличивает их ПЖ.
 

Пути продления жизни организмов с многократным половым размножением

1. Изменение половой дифференцировки мозга

     Один из путей заключается в воздействии на отделы головного мозга, ответственные за ПС.
     Показано, что удаление у сверчков прилежащих тел, вырабатывающих ювенильный гормон, ответственный за ПС, а также изменение половой дифференцировки у крыс кастрацией их в молодом возрасте, приводило к двукратному увеличению ПЖ животных [9,12].

2. Особенности старения поколений зимоспящих и незимоспящих видов

     Проведенный нами анализ известных способов продления жизни млекопитающих показал, что эффективными из них являются ограничение питания, снижение температуры тела и энтеросорбция.
    Более перспективный путь основан на задержке развития животных до и после ПС с помощью периодического создания у них сниженного обмена веществ в гипобиозе. Этот эффективный способ демонстрируют многие млекопитающие в природе. При разработке способа гипобиоза особое внимание заслуживает изучение зимоспящих и незимоспящих, имеющих резкое различие в скорости старения сезонных поколений, ПЖ которых может различаться в несколько раз. Основное отличие между этими поколениями состоит в том, что долгоживущие особи значительное время в году находятся в состоянии гипобиоза. Продление жизни теплокровных животных может быть основано на искусственном гипобиозе.
    Существенные различия в скорости старения наблюдаются у сезонных поколений незимоспящих: грызунов (мыши, полёвки) и насекомоядных (землеройки). Для популяций этих видов характерно чередование весенних и осенних поколений.
     Животные, родившиеся весной, имеют очень высокий уровень обмена, быстро растут и созревают и после размножения умирают с признаками старости в возрасте 4-6 мес.
    Поколения, родившиеся к осени, переживают зиму в активном состоянии, впадая в оцепенение во время многократных периодов сна в течение суток. Зимой у них замедляется рост тела и большинства органов, в гипобиозе снижается температура тела и обмен веществ, задерживается ПС и резко замедляется старение, а весной возобновляется рост органов (в том числе и тимуса), происходит самоактивация организма с признаками омоложения. Осенние бурозубки живут до 12 мес, то есть в 2-3 раза дольше, сохраняя молодость до 10-11 мес. Некоторые полевки могут пережить вторую зиму и прожить в 6 раз дольше весенних.
     Эти данные указывают на то, что старение не фиксировано наследственно и имеется принципиальная возможность увеличения видовой ПЖ животных в несколько раз за счет задержки периода ПС и продления периода юности с помощью снижения обмена веществ, т.е. гипобиоза.
Зимоспящие. Для разработки искусственного способа гипобиоза для человека нами проведен анализ состояния гипобиоза гетеротермных зимоспящих млекопитающих.
   Многие виды более крупных животных с ПЖ дольше года впадают в спячку зимой или во время жары летом [7]. Установлено, что в основе гипобиоза зимоспящих лежит перестройка нейрогуморальной регуляции [9,10]. Перед спячкой у них накапливается бурый жир, в котором преобладают ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая). Такой жир застывает у сурков при -18оС. В жировой ткани и в печени накапливается токоферол, способствующий впадению грызунов в спячку. Бурый жир вызывает снижение обмена веществ и функции щитовидной железы, что приводит к ещё большему накоплению жира и перестройке терморегуляции. Как показали опыты на ежах, хомяках и сусликах, впадение их в спячку связано с повышением в мозгу уровня серотонина. Количество его в гипоталамусе возрастало почти в 2 раза. Серотонин, обладая мощным сосудосуживающим действием, резко подавляет функцию ЦНС, эндокринных и других органов, замедляет теплообразование, что приводит к понижению температуры тела и снижению обмена в 20-40 раз (у сони-полчка в 73 раза). В норах зимоспящих снижается содержание О2 и повышается концентрация СО2 , понижается температура. Каждое из этих воздействий способствует впадению животных в спячку. Установлено, что сурки в спячке потребляют О2 в 41 раз меньше, чем в активном состоянии, а СО2 выделяют в 75 раз меньше. Это приводит к повышению концентрации углекислоты в крови почти в 2 раза. Увеличение кислотности крови в сочетании с другими факторами вызывает замедление частоты дыхания и сердцебиения в 10-20 раз. Под влиянием гипоксии и гипотермии происходит полное мышечное расслабление.
       Более подробный анализ показывает, что гипобиоз связан с угнетением гипоталамических терморегуляторных центров. В основе термогенеза лежат окислительные процессы. Ключевым звеном в терморегуляции являются катехоламины. Установлено, что в спячке у сусликов и хомяков выключаются адренергические механизмы, почти прекращается обмен норадреналина в мозгу, а уровень депонированного серотонина возрастает в гипоталамусе и периферических тканях. Известно, что серотонин является регулятором сна у всех млекопитающих.
     Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят и у незимоспящих млекопитающих (полевки, мыши, лемуры и др.). Для них характерно понижение обмена веществ и температуры тела (до 16-340С) во время многократных периодов сна (оцепенения) в течение суток при сохранении активной жизни зимой. Известно, что многие виды млекопитающих и птиц в течение суток снижают обмен веществ и температуру тела (например, у лори до 330С).
     Проведенный нами анализ показал, что снижение температуры тела, голодание, энтеросорбция, повышенная концентрация СО2 в среде, сон, расслабление мускулатуры и антиоксиданты являются компонентами гипобиоза и действуют они как синергисты. В результате происходит резкое снижение обмена веществ и процесса старения.
     В опытах на хомяках показано, что спячка, вызванная снижением температуры среды, способствовала двукратному увеличению ПЖ животных [7].

                     Методы искусственного гипобиоза

    Способы создания гипобиоза у пойкилотермных млекопитающих и человека основаны на методах искусственного гипобиоза.
      В настоящее время разработан ряд методов получения искусственного гипобиоза, несколько отличающихся по механизмам от естественного, но основанных на том же принципе – перестройке гормонально-медиаторной активности моноаминовых систем и поддержании теплообменного гомеостаза на сниженном уровне при умеренном угнетении ЦНС [10].
Оксикапнический метод заключается в создании гипобиоза с помощью гипоксических и гиперкапнических (повышенное содержание СО2 ) газовых сред. Механизм действия основан на снижении (до 50%) уровня оксигенации крови и повышении в ней концентрации углекислоты.
Моноаминовый метод заключается в замедлении выхода катехоламинов из депонированного состояния с помощью рауседила (резерпина) и подобных средств; возникший дефицит серотонина компенсируется введением 5-окситриптофана.
Комбинированный метод основан на сочетании обоих методов.
      Перечисленные методы гипобиоза эффективны при снижении температуры тела, поэтому для продления жизни теплокровных животных не применялись.
       Как показал анализ, снижение температуры тела не является основным компонентом гипобиоза. Снижение обмена веществ у теплокровных возможно без охлаждения тела.
      Нами проведены опыты по продлению жизни на животных, не впадающих в гипобиоз (мыши самки линии CD2 F1). Способ основан на периодическом создании искусственного гипобиоза без охлаждения с помощью фармакологических средств, газовых сред с повышенным содержанием СО2 и пониженным О2 и комбинации этих воздействий. Опыты показали, что гипобиоз у животных наблюдается при 8-час воздействии газовой среды с содержанием СО2 7,4% и О2 13%, а также после введения мышам 1,2 мг резерпина и 20 мг триптофана. При этом температура тела животных немного снижалась, наблюдалось угнетение ЦНС.
         Таким образом, для создания периодического состояния искусственного гипобиоза с целью продления жизни теплокровных млекопитающих можно предложить следующий способ: замедление выхода норадреналина из депонированного состояния с помощью рауседила (резерпина) и других нейролептиков, введение 5-окситриптофана для повышения уровня серотонина, применение гипокси-гиперкапнических газовых сред.
      Другими воздействиями, способствующими гипобиозу, являются: антиоксиданты, ограниченное питание, потребление растительной пищи и жидких жиров, естественный сон, при котором достигается расслабление мускулатуры, устраняются внешние раздражители и немного снижается температура тела.
Факты, приведенные выше, указывают на то, что компоненты гипобиоза являются синергистами и значительный эффект продления жизни может быть достигнут при их сочетании, хотя, как известно, отдельные из этих компонентов способствуют увеличению ПЖ животных.
       Ожидаемый эффект продления жизни от такого воздействия подтверждается многочисленными наблюдениями за животными в природе [7] и в опытах при воздействии на животных отдельных компонентов гипобиоза (ограничение питания, энтеросорбция, антиоксиданты, сон и др.).
      В настоящее время нами изучаются возможности применения гипобиоза для продления жизни человека.

                                       Литература

Айзенштадт Т.Б. Цитология оогенеза. - М. : Наука, 1984. 248 с.
Бриан П. Происхождение и развитие половых клеток в онтогенезе позвоночных и некоторых беспозвоночных. - Л. : Медицина. 1968. 350 с.
Горбунова Н.П. Альгология. - М. :Высш. шк., 1991. 256 с.
Девис Ф. //Биологические ритмы. -М. :Мир. 1984. С.292-314.
Заренков Н.А. Теоретическая биология. - М. :МГУ, 1988. 216 с.
Казарян В.И. Старение высших растений. -М. :Наука. 1969. 316 с.
Калабухов Н.И. Спячка млекопитающих. -М. :Наука. 1985. 264 с.
Никитина С.М. Стероидные гормоны беспозвоночных. -Л. :Изд-во ЛГУ. 1982.172с.
Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. -К. :Наукова думка. 1982. 252 с.
Тимофеев Н.Н. Искусственный гипобиоз. -М. :Медицина. 1983. 192 с.
Токин Б.П., Борисова Т.П. Формообразовательные процессы у голодающих планарий // Вестник ЛГУ, 1975, №21. С.24-28.
Чудакова И.В. //ДАН СССР. Т. 164, №3.-С. 469-472.
Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. -М. : Мир, 1982. 218 с.
Bell G. The masterpiece of nature. The evolution and genetic of sexuality. N.-Y. -1982. 635p.
Diamond J.M. //Nature. 1982. Vol. 298, No.1. P.115-116.
Dorner G., Hinz G. Androgen dependent brain differentiation and life span // Endocrinol., 1975. V.65. P. 378-380.
Haga N., Karino S. Microinjection of immaturin rejuvenates sexual activity of old Paramecium // J. cell. sci. 1986. V.86. P. 263-271.
Hagen G., Kochert G. Protein synthesis in a new system for the study of senescence // Exp. cell. res. 1980. V.127, № 2. P. 452-457.
Kitamura A. Mating-tipe substances // Paramecium. Ed. by Gortz H. - Berlin. 1988. P.85-96.
Kirk D.L. Heat shock elicits production of sexual inducer in Volvox // Science. 1986. V.231. P. 51-54.
Kochert G., Yates I. UV-labile morphogenetic substance in Volvox carteri //Develop. biol. 1970. V. 23 P. 128-135.
Lehrer S. //Mount. Sinai Journ. Med. 1983. Vol. 50, No.1. P.39-43.
Smith-Sonneborn J. Genetic and aging in protozoa // Intern. review of cytology. 1981. V.2, № 3. P. 319-354.


Примечание автора. Многие работы автора по общебиологическому подходу к изучению старения, самообновления и продления жизни опубликованы с 1980 по 2008 гг.

Вложение: 3904132_Obschebiol.rtf

РОЛЬ БИОРИТМОВ ОРГАНИЗМА В ПРОЦЕССАХ РАЗВИТИЯ И СТАРЕНИЯ.   ГИПОТЕЗА РЕЗОНАНСА

                            В.Е.Чернилевский

      Сборник МОИП №41. Секция геронтологии. М., 2008, с.123-139.

       Проведен анализ системы биоритмов(БР) с т.з. волновых процессов в звене управ­ления развитием и старением организма. Резонансное взаимодействие главного водителя БР – супрахиазматического ядра (СХЯ) и других ядер гипоталамуса выражается в совпадении пачек разрядов нейронов СХЯ и других ядер, вследствие чего возникают мощные регулярные выбросы рилизинг- , тропных и половых гормонов. Ритмы СХЯ синхронизованы с 24 час внешним ритмом и относительно стабильны. Периоды между пиковыми ритмами других ядер естественно увеличиваются в процессе развития организма. В момент полового созревания эти частоты совпадают с частотой СХЯ, во всей системе БР происходит резонанс, что выражается в высокой жизнеспособности организма. Далее периоды ритмов ядер продолжают увеличиваться, они теряют резонансную связь с СХЯ, происходит десинхронизация БР, которая проявляется в возрастной патологии и старении организма.

      Объяснен феномен 12-суточнных  резонансных “биений” циркадианных БР животных и человека. Он связан с захватом свободнотекущих БР  внешним 24 час ритмом. Период  “биений” значительно превышает периоды колебаний, структура “биения” БР отличаются стабильностью.

      Для синхронизации БР и повышения резервов организма использован принцип суперкомпенсации и 12-дневные циклы физических тренировок, питания, голодания, тренировок дыхания, терморегуляции, применения лекарственных средств и использования эффективных систем долголетия. Указанные приемы расширения резервов применяются днем в чередовании с замедлением обмена веществ ночью (способ гипобиоза), что является решающим фактором суперкомпенсации в замедлении старения и радикальном продлении жизни человека за видовой предел.  

Ключевые слова: биоритмы, резонанс, радикальное продление жизни. 

       Цель данной работы – анализ механизмов участия системы биоритмов (БР) в процессах развития и старения организма и использования резонанс­ных явлений в для активации резервов и продления жизни.

    Можно считать, что различие в длительности жизни разных видов определяется скоростью обновления и старения организма в шкале соб­ственного биологического времени, которое является интегральной характеристикой временной организации ритмов биологических процессов.   Имеется много данных о том, что формирование и согласование всех показателей жизнедеятельности млекопитающих и человека определяется системой БР организма, которые находятся под контролем нескольких пейсмекеров: супрахиазмати­ческое (СХЯ), преоптическое и другие ядра гипоталамуса (Гт), разные у разных видов. Многие вопросы происхождения, взаимодействия разных ритмов и организации системы БР мало изучены. Остаются неясными механизмы участия БР в процессах развития, старения, обновления, адаптации, причинно-следственные связи между ними и какие именно структуры имеют к этому отношение. Нами проведен анализ этих вопросов на основании известных, подтвержденных многими учеными, данных биоритмологии [6,9, 10,14, 19], который позволяет предложить гипотезу об участии главных водителей системы БР в процессах развития и старения организма.

                СВОЙСТВА  И  ОСОБЕННОСТИ  БИОРИТМОВ

       Появление БР в онтогенезе связано с созреванием различных структур, при этом наблюдается иерархия ритмов: некоторые структуры мозга являются пейсмекерами – генераторами ритмов, участвующими в согласовании многих эндогенных БР между собой и с внешними ритмами; многие органы и структуры имеют собственные ритмы, которые  согласованно и сопряжено с другими  ритмами участвуют во временной организации системы БР [6,9].

       Установлена автономная генерация ритмов ядер Гт, срезов различных отделов мозга, клеток эпифиза, сердца и других органов [9,14]. Много данных указывают на то, что ведущую роль во временной организации всех БР играют суточные колебания активности нервной и эндокринной систем [6,10,14]. При этом многие БР являются циркадианными (ЦР) с периодами от 20 до 28 час (например, ритм температуры тела человека 25 час).  Биохимические циклы, околочасовые ритмы синтеза белка, ритмы митозов, сердечный ритм и другие определяются скоростью биологических процессов [7,8]. При этом наблюдается синхронизация околочасовых ритмов синтеза белков и клеточных популяций в органах [7]. Механизм такой синхронизации не до конца ясен. Можно предположить, что ритмы этих процессов выработались в эволюции под влиянием околочасовых ритмов центральных ритмоводителей.  Некоторые циклы обратимы (автоколебания в биохимических системах, циклы обменных процессов и превращения энергии). Однако временная организация клеток, органов и систем подчиняется биологической стратегии онтогенеза (морфогенез, созревание и т.д.) и внешним ритмам (24 час, сезонным и др.). Поэтому необратимое изменение структур и биологических процессов в онтогенезе еще до старения приводит к изменению БР. Установлено снижение с возрастом амплитуды околочасовых ритмов и интенсивности синтеза белка у животных, что проявляется в недостаточном обновлении тканей [8]. Для большинства БР (гормонов, ритмов митозов, активности ферментов и др.) характерно увеличение периодов (уменьшение частоты) в онтогенезе, особенно при старении; некоторые БР имеют полифазный характер (2 и более акрофаз), который в онтогенезе меняется на однофазный [6]. При воздействии внешних факторов БР проявляют большую мобильность, сдвиги фаз и изменение амплитуд.

        Для выяснения механизмов синхронизации и десинхронизации БР в онтогенезе требуется анализ БР самих пейсмекеров.

     Анализ БР с т.з. волновых процессов усложняется тем, что эндогенные ритмы имеют нерегулярный и околопериодический характер. Наиболее обоснованной считается мультиосцилляторная гипотеза организации системы БР – наличие нескольких независимых пейсмекеров, среди которых выделяются два: 1-й контролирует ритм температуры тела, 2-й – ритм сон-бодрствование, и другие связанные с ними БР [2]. Многие факты указывают на лидирующую роль в системе БР млекопитающих СХЯ, которые обеспечивают согласование по частоте и фазе БР большинства систем организма между собой и ЦР свет- темнота, сон- бодрствование [6,9,14]. Вопрос о том как СХЯ согласует БР в онтогенезе остается открытым.

      Для анализа БР важно разделить онтогенез на период развития до зрелости и после него. Критическим переходным моментом здесь является половое созревание (ПС) организма. Происходит половая дифференцировка по мужскому и женскому типу различных органов и систем [3-5,12]. При этом ведущим процессом здесь является половая дифференцировка мозга.

      Ключевую роль в этих процессах, а также в нормальном функционировании организма в целом, начиная с оплодотворения, в развитии и старении играют половые гормоны [4,12]. В раннем постнатальном периоде происходит созревание СХЯ и возникают многочисленные физиологические ритмы, согласованные с СХЯ [9,12,14]. Окончательно система БР формируется к моменту ПС.

      Известно, что у человека и животных СХЯ гетерогенны по клеточному составу, характеризуются зональностью распределения разных нейропептидсодержащих клеток и обладают функциональной гетерогенностью [9]. Через ретино-гипоталамический тракт СХЯ получают информацию о внешней освещенности, в соответствии с которой обеспечивают синхронизацию ЦР, согласование частоты и фазы БР [6]. От СХЯ идут эфферентные проекции к аркуатному (АркЯ), паравентрикулярному (ПВЯ) и другим ядрам Гт, ответственным за выделение гипофизарных гормонов, а также к более чем 20 отделам мозга [2,9,14]. АркЯ и преоптитческая область (ПОО) Гт у самок крыс являются соответственно тоническим и циклическим (эстральным) центрами стимуляции выделения ЛГ и ФСГ гипофизом. Аксоны нейронов ПОО идут к АркЯ, в котором происходит суммарное возбуждение от двух ядер [3,5]. Основным местом синтеза ЛГ-РГ и ФСГ-РГ и депо различных нейрогормонов является срединное возвышение Гт, к которому проецируются аксоны СХЯ, АркЯ, ПВЯ, СОЯ и других ядер Гт, и которое обеспечивает поступление нейрогормонов в портальную систему гипофиза [5,6,9,14]. Половые гормоны включаются в систему регуляции по принципу обратной связи черезАркЯ и гипофиз.

      Установлено, что нейроны СХЯ обладают автономной спонтанной активностью с частотой 1-20 имп/с, регистрируемых в виде отдельных разрядов, пачек и групп импульсов с разными периодами между пачками импульсов [2]. Принято считать, что в СХЯ источником ритма являются пейсмекерные клетки, в которых периодически возникают деполяризация и гиперполяризация мембран [9].

      Пейсмекерная активность СХЯ имеет четкую суточную динамику, однако акрофазы распределяются в разные часы суток. Установлено, что каждый нейрон-пейсмекер генерирует циркадную активность своего периода в интервале 16-36 ч [11]. В процессе развития СХЯ превращаются в функциональную сеть нейронов, в формировании которой первостепенное значение отводится мелатонину эпифиза, рецепторы которого обнаружены на нейронах-пейсмекерах СХЯ в достаточно высокой плотности, а также серотонину [11]. Нервные волокна серотонинергического происхождения буквально пронизывают СХЯ.  Большинство нейронов  (85%) АркЯ и ПОО, как эндогенных генераторов, имеют фоновую активность в виде пачек 3-25 имп/с [4,23]. При этом у большинства нейронов распределение разрядов в пачке взаимозависимо и не имеет случайного распределения. Пачки и группы импульсов имеют четкий регулярный периодический характер.

      В плазме крови взрослого человека и многих видов млекопитающих наблюдаются ЦР концентрации гормонов СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина и др. Характерно, что на кривых ЦР этих гормонов регистрируются и четкие пики с периодами между ними от 1,5 до 3 час [10, 24]. С этими же периодами ядра Гт, ответственные за выделение этих гормонов,  проявляют повышенную электрическую активность в виде пачек импульсов за счет включения большого числа резервных нейронов и увеличения числа разрядов в пачке, с последующим выбросом соответствующих нейрогормонов Гт [24].

     Есть основания полагать, что частотно- кодируемое управление этими процессами исходит из СХЯ при совпадении одной из частот повторения пачек импульсов в СХЯ с частотой пачек в одном из ядер. Так, среди  ядер Гт АркЯ и ПОО имеют отношение к ПС. В опытах на крысах установлено, что интегральная циркадная активность нейронов СХЯ и ПОО практически совпадает, демонстрируя синхронизацию нейронной активности этих осцилляторов по частотам, фазам и периодам ЦР [27].  АркЯ, ответственное за синтез и секрецию ЛГ-РГ,  имеет связи с ПОО и с СХЯ. При этом АркЯ под влиянием ПОО проявляет суммарную активность нейронов этих ядер, что отражается на плавном характере ЦР  ЛГ-РГ и ЛГ, ФСГ. При взаимодействии с СХЯ  АркЯ выдает большие по амплитуде, резонансные, пики ЛГ-РГ, которые регистрируются большими импульсами, наложенными на плавные изменения ЦР ЛГ-РГ, большими пиками на ЦР  Лг гипофиза и повышением уровня половых гормонов в крови в 100-1000 раз по сравнению с фоновым уровнем (без влияния СХЯ) [24]. Здесь имеет место амплитудная модуляция пульсовой секреции нейрогормонов.

     Ранее нами было показано, что старение начинается с ПС, а ПС является следствием резонансного процесса при совпадении частот импульсов СХЯ и АркЯ [15]. Обосновано это тем, что у взрослого че­ловека и животных были обнаружены ритмы секреции ЛГ с периодом между пиками 1,5 час, а также соответствие их 1,5 час ритмам ЛГ-РГ гипоталамуса. Установлено, что ритмы ЛГ являются следствием регулярного повышения электрической активности АркЯ, ответственного за освобождение ЛГ-РГ у человека. Разряды нейронов АркЯ во время ПС имеют относительно стабильную частоту 0,67 пачек в час (период между пачками 1,5 час), фоновая амплитуда которых недостаточна для освобождения ЛГ-РГ[24].

     Одним из ритмов СХЯ является генерация пачек по 20-30 имп/с с частотой 0,67 пачек в час, которая не изменяется от рождения до ПС. Согласно теории колебаний, повышение элек­трической активности АркЯ обусловлено синхронным взаимодействием, совпадением частот, этого ведомого осциллятора с СХЯ как принудителем, т.е. фазовой модуляцией, вследствие чего в АркЯ возникают резонансные процессы, которые выражаются в резком повышении частоты потенциалов действия в виде пачки импульсов без изменения амплитуды.  Есть основания полагать, что эти процессы связаны с включением большинства резервных нейронов   АркЯ, вследствие чего происходит выброс ЛГ-РГ из Гт в портальную систему гипофиза, передний фронт которого соответствует выбросу ЛГ в кровь [22,24]. Аналогичный резонансный процесс был четко зарегестрирован у крыс при синхронном взаимодействии пачковых разрядов окситоцинергических нейронов ПВЯ и супраоптического ядер при участии СХЯ, в результате которого в сотни раз увеличивалось выделение окситоцина и молока [24]. Импульсы окситоцина наблюдались во время фазы медленного сна матери. В отличие от ЛГ-РГ импульсы выделения окситоцина следовали на большей частоте. Эти и другие данные указывают на то, что в контроле за периодом следования пачек импульсов могут подключаться, кроме СХЯ, другие ядра Гт и другие структуры мозга (в частности ответственные за фазы сна днем).

                        РОЛЬ  БИОРИТМОВ  В  ПРОЦЕССЕ  РАЗВИТИЯ

     Установлено,  что у человека в возрасте примерно 1,6 года  повышается уровень ЛГ и происходят выбросы ЛГ небольшой амплитуды, которые имеют пульсирующий характер с частотой 1,33 пиков в час (период около 50 мин) [20]. При этом увеличивается и уровень половых гормонов [10].  Значительное увеличение амплитуды ЛГ особенно ночью наблюдается у слепых детей, ослепленных крыс и у животных, выращенных в темноте [17]. Установлено, что у генетически незрячих мышей не происходит нормального развития СХЯ [29]. При этом ЦР у них протекают быстрее, в т.ч. и пики следования ЛГ-РГ, что можно объяснить функцией АркЯ без связи с СХЯ.  Механизм этого явления не выяснен. Известно, что у новорожденных сон полифазный и доля активного сна составляет 50%, а у взрослых 20-25% (6). При этом период чередования фаз сна у детей составляет 50 мин, а у взрослых 90 мин. Эти периоды соответствуют чередованию  импульсов ЛГ с периодом 50 мин в возрасте 1,6 лет и 90 мин у взрослых. Поэтому можно допустить, что в запуске импульсов ЛГ-РГ ночью участвуют, кроме АркЯ и СХЯ, и другие отделы мозга, ответственные за ритмы медленноволновых фаз сна. В процессе развития увеличиваются периоды фаз сна и периоды БР. Такое замедление БР с возрастом было обнаружено у хомяков и крыс [18,23].

У человека к 5 годам, импульсы ЛГ исчезают  и появляются вновь перед ПС ночью с частотой 0,67 имп/час, а после ПС и днем [21]. Это можно объяснить с т.з. теории колебаний. Известно, что регулярные ритмы с основной частотой f_o имеют гармоники f_1, f₂,…, кратные f_o. Так как основная частота СХЯ f_o=0,67 пачек/час, то 1-й гармоникой будет f₁=1,33. Основная частота АркЯ в возрасте 1,6 лет равна 1,33 пачек/час. При совпадении 1-й гармоники СХЯ с основной частотой АркЯ будет происходить резонансное увеличение активности АркЯ с частотой 1,33. При превышении этой активности  порогового значения должен происходить небольшой выброс ЛГ-РГ, выделение ЛГ и половых гормонов. Далее с возрастом, к 5 годам, частота пачек АркЯ уменьшается, а частота СХЯ не меняется. Поэтому резонансные явления не происходят, пики ЛГ-РГ отсутствуют и уровень гонадотропинов уменьшается. Экспериментальные и клинические наблюдения подтверждают, что СХЯ, а не гипофиз и гонады сдерживают ПС в этот период, т.к. это ингибирование происходит у гонадэктомированных животных. Перед ПС основная частота импульсов АркЯ, уменьшаясь, приближается к частоте СХЯ 0,67 пачек/час и резко повышается резонансная активность АркЯ с выбросом ЛГ-РГ ночью с периодом 70-90 мин [6]. Т.о. можно объяснить повышение амплитуды ЛГ во время сна в возрасте 1,6 лет, перед ПС и у слепых людей и животных.

      Здесь ставится под сомнение общепринятое мнение, что ночное повышение уровня мелатонина эпифиза сдерживает ПС, т.к. при этом импульсы ЛГ происходили бы днем, а не ночью.  Известно, что максимальная секреция и других тропных гормонов гипофиза происходит ночью, а на кривых БР этих гормонов во время медленной фазы сна появляются пики с периодом между ними 90 мин.

     Во время ПС частоты ритмов СХЯ и АркЯ совпадают, резонансное увеличение амплитуды ритмов ЛГ-РГ достигает максимальных значений и ритмы ЛГ следуют ночью и днем. Дневное появление ритмов ЛГ можно объяснить тем, что к ПС происходит созревание ядер гипоталамуса и АркЯ может функционировать самостоятельно без СХЯ (хотя СХЯ усиливают эффект), т.к. неонатальное нарушение СХЯ не изменяет начала ПС [26]. Имеются отдельные наблюдения, что другие ядра взаимодействуют с СХЯ аналогично как и АркЯ, но на других частотах, а к моменту ПС эти частоты подстраиваются к частоте СХЯ (период между импульсами 1,5 час). В результате к ПС возрастают амплитуды импульсов всех нейрогормонов Гт с одной частотой, близкой частоте СХЯ, а также ЦР всех гормонов. Происходит резонанс во всей системе БР. У человека обнаружены 90-110 мин колебания различных показателей, связанные с фазами сна и обмена веществ (90 мин циклы сокращения желудка, циклы мочеотделения и др.) [6]. 

                            РОЛЬ  БИОРИТМОВ  В  ПРОЦЕССЕ  СТАРЕНИЯ 

        ПС является критическим периодом, завершением развития организма, после которого начинается перестройка системы БР. Имеются данные о том, что после ПС с возрастом частота пачек импульсов СХЯ мало изменяется, а частота пачек импульсов АркЯ и других ядер продолжает уменьшаться, они всё менее согласуются с частотой СХЯ,  период ритмов увеличивается гетерохронно, что является характерным признаком старения организма. Можно считать, что асимметричное отклонение распределения БР в сторону пожилого возраста связано с асимметрией большинства БР, обусловленной особенностями биологических структур и процессов. Большинство неравновесных процессов  асимметричны, поэтому происходит их дестабилизация  и параметры организма отклоняются разнонаправленно от исходного состояния.

        Большинство биологических процессов довольно жестко ограничены с одной стороны и менее жестко с другой. Например, отклонения  частоты пульса, дыхания и уровень артериального давления ограничены нижним пределом, концентрация гормонов в крови снижается постепенно от пикового значения.

     На основании этих данных нами была предложена гипотеза о механизме старения как следствии десинхронизации БР в онтогенезе [15]. В возрасте полового созревания БР многих физиологических процессов, концентрации гормонов в крови и нейромедиаторов в мозгу достигают оптимума и синхронности вследствие резонансных процессов при совпадении частоты импульсов СХЯ с частотой осцилляторов органов. Это проявляется в усилении функций организма, повышенной адаптации и жизнеспособности. После созревания у млекопитающих амплитуда большинства БР снижается, изменяются фазовые отношения между БР и их согласованность, они приобретают свободный бег со сдвигом фаз в сторону пожилого возраста, вплоть до инверсии акрофаз ЦР (инсулина, тироксина, кортизола и тирозинаминотрансферазы у мышей, крыс и человека), наблюдается блуждание фаз БР [6].

      Десинхронизация БР (до 70% ритмов у людей 40-71 год) постепенно охватывает весь организм и проявляется в возрастной патологии и гетерохронности старения. Так, у мужчин более 65 лет частота пиков ЛГ и тестостерона уменьшается примерно вдвое.  Имеются наблюдения, что при увеличении периодов пиков ЛГ в 2-3 раза у человека, обезьян и овец наступает климакс в возрасте ускоренного старения.

      У старых мышей, крыс и людей установлены нарушения БР уровня гормонов в крови (СТГ, ФСГ, ЛГ, кортикостерона, пролактина, альдостерона и др.) и активности ферментов в печени, эстрального цикла и цикла ритма сна [6,10,18]. У пожилых происходит сдвиг фаз и снижение уровня ЦР тиреодных гормонов вплоть до инверсии БР [10]. Постепенно развиваются патологические изменения в органах и тканях, в т.ч. и в самих пейсмекерах. В пожилом возрасте и болезни Альцгеймера объем СХЯ и количество нейронов в нем существенно снижаются [14].

      Изменяются механизмы регуляции секреции нейрогормонов, что приводит к накоплению их в Гт и к снижению в крови уровня тропных гормонов гипофиза [3-5]. У человека после 30 лет смещаются фазы сна и уменьшается доля медленно-волновой фазы сна [6]. У человека после 30 лет смещаются и сокращаются фазы сна, уменьшается глубина сна, происходят прерывания сна, время сна смещяется на более ранние засыпание и просыпание [6]. Это приводит к смещению ритмов АКТГ, СТГ, пролактина, гонадотропинов, кортизола и др. При этом повышения СТГ во время сна у пожилых не происходит. Для всех заболеваний характерно увеличение периодов многих БР и их рассогласование.  Имеются наблюдения, что у долгожителей изменения ЦР менее выражены.

      У незрячих детей и у крыс, выращенных в темноте, ПС наступает раньше [25,28,30], что можно объяснить недостаточной функцией СХЯ. Для них характерно ускоренное старение. Как отмечено выше, если у человека в возрасте 1 год происходят нарушения развития мозга с повышением активности АркЯ или оно не согласуется с СХЯ, то в возрасте 3-6 лет  может наступить раннее ПС с одновременным соматическим развитием [10]. Это наблюдается редко как одна из форм прогерии и сопровождается  ускоренным старением.

      На основании проведенного анализа предлагается гипотеза резонанса.

       Процесс развития организма сопровождается резонансным кодированным управлением системой БР организма по иерархическому принципу: главный водитель ритма СХЯ – ядра гипоталамуса и внегипоталамические структуры мозга – гипофиз – эндокринные железы – органы и ткани; каждая подсистема дополнительно управляется автономно с помощью отрицательных и положительных связей;

        Ритмы СХЯ согласованы с ЦР свет-темнота и смещаются в течение суток, согласуя другие ЦР.

      Кодами управления БР являются пачки разрядов нейронов ядер Гт, которые следуют в каждом ядре с определенной частотой в течение суток.

       При совпадении частот следования пачек СХЯ и одного из ядер (или двух), в последнем происходит резонансное повышение электрической активности, связанное с подключением резервных нейронов (частотная модуляция), вызывающее большой пик выделения рилизинг гормона Гт (амплитудная модуляция), пик тропного гормона гипофиза и пик уровня гормона в крови.

      Разные ядра имеют свои частоты следования пачек. СХЯ имеют основные частоты (обертоны) пачек разные для отдельных ядер и гармоники (кратные) этих частот. С возрастом функция СХЯ мало изменяется, а частоты пачек других ядер Гт постоянно уменьшаются. Резонанс между пачками СХЯ и отдельных ядер возможен на основных частотах СХЯ и ядер (в момент созревания организма) или на 1-й гармонике СХЯ и основной частоте пачек ядра (в молодом возрасте). После зрелости период следования пачек ядер продолжает увеличиваться по отношению к СХЯ, что приводит в рассогласованию системы БР и выражается в возрастной патологии и старении организма. Это может быть обусловлено: биологией (или дефектами) развития органов и систем; волновой природой биологических процессов, так как биологическое время определяется циклическим характером БР; волновыми механизмами управления процессами синхронизации и десинхронизации БР.

       Для замедления возрастных изменений и степени десинхронизации БР нами предлагается принцип резонансной синхронизации. Сама сис­тема БР обладает способностью к синхронизации. Наилучшая синхронизация наблюдается при совпадении частот 2-х и более осцилляторов и менее эффективная на 1-й, 2-й гармониках.

     Это особенно характерно для ритмов с периодами 4,6,8,12 час, кратных 24 час у мелких млекопитающих. Ритмы не кратные 24 час в природе практически отсутствуют. Вблизи полос синхронизации 2-х колебаний c частотами f₁ и f₂ могут появляться резонансные “биения” этих колебаний с частотой  f_o=(f₁+f₂)/2, амплитуда которых значительно увеличивается затем  уменьшается с периодом Т_о=Т₁Т₂/2(Т₁-Т₂), при этом Т_о намного превышает Т₁, Т₂ и биения обладают большой стабильностью, в отличие от вариабельности отдельных ритмов. Здесь важную роль играет фазовая синхронизация, совпадение фаз. Для медленноволнового сна характерны т.н. “сонные веретена” с частотой 12-16 Гц [6]. Веретена наблюдаются и на ЭЭГ при синхронизации БР различных структур мозга, особенно во время сна. У молодых они четкие, у пожилых расплывчатые. Среди БР мозга во время сна обнаружен ритм с периодрм 15-20 с, способствующий оптимизации приспособительной деятельности организма. В фазе медленного сна повышается секреция гормонов анаболического действия. Это способствует клеточному обновлению и увеличению скорости митозов в разных тканях, синтезу белков и РНК, в т.ч. в мозгу, ядрах гипоталамуса. Для молодого возраста характерна высокая синхронность процессов анаболизма и катаболизма с повышенным обновлением. Это проявляется в регулярности околочасовых ритмов синтеза белка, активности ферментов, концентрации АТФ, цАМФ в клетках, секреции белков, дыхания клеток разных органов млекопитающих и человека. Природа околочасовых ритмов мало изучена. Есть основания полагать, что в основе замедления БР с возрастом лежит снижение темпа клеточного обновления. 

       У млекопитающих имеется важная особенность синхронизации БР, основанная на открытом более 100 лет назад феномене 12 суточной ритмичности роста животных.

        За последние 60 лет в опытах на тысячах сельскохозяйственных и лабораторных животных установлено, что у разных видов и у человека большинство суточных колебаний морфологических, биохимических и физиологических показателей пластического и энергетического обмена, процессов катаболизма и анаболизма, самообновления и ежедневных привесов тела ритмически увеличиваются и уменьшаются по амплитуде с периодами 10—16 суток (в среднем 12 сут). У каждого организма эти периоды в течение всей жизни относительно постоянны, стабильны, мало зависит от возраста и других факторов. Считается, что причина этого феномена остается невыясненной [1].

      Проведенный нами анализ опытных данных по биоритмологии с т.з. теории колебаний позволил объяснить это явление резонансными “биениями” в циркадианной системе организма. У человека при изоляции от влияния освещения проявляются свободнотекущие, естественные, БР организма с периодами 20-28 часов [6], которые группируются около интегрального периода  25 час, связанного с ритмами температуры тела и цикла сон- бодрствование.

       При захвате этих ритмов внешним 24 час ритмом (принудителем через СХЯ) у всей системы ведомых ритмов со средним периодом 25 час должен происходить сдвиг фаз и резонансные биения суточных ритмов, амплитуда которых увеличивается, затем уменьшается, в пределах 11,5-13,5 дней со средним периодом Т_о=24х25/2(25-24) часов=12,5 сут. Описанный феномен должен наблюдаться у организмов, имеющих ЦР, то есть у всех эукариот. Структура этих биений достаточно стабильна и продолжительна. Это позволяет интегральным способом эффективно синхронизовать многие БР . Установлено, что 12 -суточные микроциклы тренировок гимнастов на увеличение силы рук были в 2 раза более эффективными, чем традиционные, 7-девные, циклы [1].

       В работе [13] приводятся результаты опытов на тысячах животных: млекопитающих, птиц и рыб. Подбирали периоды голодания и кормления в соответствии с ритмами прироста животных. При этом у них наблюдалось замедление старения  и значительное продление жизни.        

СИНХРОНИЗАЦИЯ  РИТМОВ  И  ПОВЫШЕНИЕ  РЕЗЕРВОВ  ОРГАНИЗМА

        Основой жизнеспособности является неспецифическая устойчивость организма, для повышения которой и противодействия старению необходимо расширять резервные возможности. Для этого предлагаются: тренировки основных функциональных и регулирующих систем, режимы сна, питания, применение фармакологических средств и др. Воздействия должны быть циклическими.

        В тренировках используется принцип суперкомпенсации (СК), который заключается в подборе чередования фаз тренировок и восстановления организма, приводящим к росту тренируемой функции и закреплении эффекта.

     Во время интенсивной работы происходит распад белков и энергоресурсов. Этот процесс усиливает процессы восстановления и обновления. После работы активизируются процессы восстановления энергорезервов и синтеза белков, которые обеспечивают повышение функциональных возможностей разных систем, т.е. СК над дотренированным уровнем.

      Ежедневное повторение тренировки проводится в фазе СК. В результате цикла тренировок резервы тренировочной функции повышаются до индивидуального предела. Различные системы и функции имеют различное время восстановления, поэтому необходимо подбирать оптимальные нагрузки различной интенсивности и длительности и использовать повышение нагрузки по мере тренированности. Необходимо использовать около- 12-дневный цикл тренировок, который подбирается индивидуально, используя специальную диагностику. На подъеме ритмов проводятся физические и дыхательные тренировки, уделяется внимание питанию, а на снижении ритмов проводится голодание, уделяется внимание режиму сна.

Физические нагрузки являются сильными синхронизаторами БР.

Бег 5 км ежедневно. Бег является одним из самых сильных средств усиления процессов анаболизма, физиологическим стимулятором выработки СТГ и гонадотропина, снижает уровень гормонов щитовидной железы, что приводит к замедлению распада белков и экономному расходованию энергоресурсов, повышает работоспособность и выносливость, обладает общеукрепляющим действием и улучшает здоровье. Опыты на взрослых хомяках показали, что периоды секреции СТГ и пролактина у бегающих животных уменьшаются в 2 раза, а период ПС увеличивается. У людей с повышенной физической активностью степень фазовой синхронизации большого числа гемодинамических параметров становится выше нормальной. У пожилых лимитирующим звеном для физических упражнений является сердечно-сосудистая система (ССС). Адекватные регулярные нагрузки способствуют увеличению сократительной функции миокарда, усилению холинергических влияний, повышению чувствительности нейрорефлекторных рецепторов, увеличению объема циркулирующей крови, уменьшению общего периферического сопротивления. У людей от 20 до 60 лет, занимающихся оздоровительным бегом, показатели ССС (АД, ЧСС, минутный объем сердца, ЭКГ и др.) мало зависят от возраста, снижается риск заболевания ИБС, повышается кровоснабжение мозга, улучшается функция ЦНС, нормализуется сон, увеличивается время фазы медленного сна. Даже в позднем возрасте сохраняются довольно высокие показатели напряженности метаболизма, тонуса сосудов и замедляется старение. Однако заметного продления жизни бывших спортсменов не обнаружено.

Упражнения на силовую выносливость должны вызывать достаточно большое, но не предельное мышечное напряжение (70-75% от максимального). Продолжительность их должна быть настолько короткой, чтобы энергообеспечение осуществлялось за счет аэробных механизмов, и в то же время настолько длинной, чтобы обменные процессы успели активизироваться. Например, работа с отягощением выполняется 6-10 раз, продолжительность 1 подхода 30-60 сек, 4-10 подходов, 3-5 занятий в неделю, нагрузку увеличивать постепенно. Во время интенсивной силовой работы распад белков превышает их синтез. Это приводит к усилению процессов восстановления (правило В.А.Энгельгарда). Поэтому после работы происходит сверхвосстановление (суперкмпенсация), обновление белковых структур и рост мышечной массы.

Питание. Режим питания – сильный синхронизатор БР. При физических упражнениях питание должно быть правильным, регулярным, достаточным по калорийности, содержанию белков, жиров и углеводов, витаминов и микроэлементов. Необходимо соблюдать правильное сочетание продуктов при еде, не переедать, не есть на ночь. При заболеваниях необходимо соблюдать диету и индивидуальный подбор продуктов. Полезен мёд.

Гипоксические дыхательные тренировки

     Адаптация организма к гипоксии и гиперкапнии (избытку СО₂) сопровождается усилением анаболизма и замедлением катаболизма, повышением кислородного обеспечения тканей, в результате чего улучшаются функции органов и тканей, резко повышается работоспособность и здоровье, замедляется старение.

Задержка дыхания 3 раза в день по 5 задержек с перерывом 1-3 мин. После 2-х мес у некоторых людей в группах здоровья появлялись признаки омоложения: улучшение структуры кожи лица, разглаживание морщин, улучшение зрения и слуха, обмена веществ и др.

Базовый тренинг интервальной гипоксической тренировки направлен на повышение обеспечения кислородом тканей. Применяется газовая среда с содержанием О₂ во вдыхаемом воздухе 13-15%, СО₂ не более 5%, гипоксическая экспозиция 3 мин, пауза 3 мин, 3-6 повторений экспозиции в 1 серии, 3-4 серии в 1 сеансе, пауза между сериями – 5 мин, 1-2 сеанса в день. В результате улучшаются функции тканей,  замедляется старение. 

Тренировки в среднегорье (1200 м), отдых, прогулки, сон в горах

   Жизнь в горах повышает резервы людей всех возрастных групп: способствует увеличению массы лёгочной ткани, образованию новых капилляров во всех органах и тканях, увеличению числа эритроцитов, повышению содержания миоглобина (в мышцах), активации анаэробного обмена, усилению продукции гормонов, увеличению числа митохондрий в клетках, т.е. повышению общего энергообмена. Адаптация  к гипоксии и тренировки в горах повышают устойчивость к физическим нагрузкам.

Голодание 24 или 36 часов, 1 раз в неделю.   Перед голоданием делается процедура очистки желудочно- кишечного тракта, а после голодания - постепенный переход к нормальному питанию. После голодания и последующего питания происходит суперкомпенсация – количество структурных белков превышает их уровень до голодания, повышается выработка гормона роста и повышается анаболический эффект. Этот способ улучшает здоровье, но недостаточен для замедления старения.

Голодание 7-10 дней 4 раза в год. Усиливает работоспособность и повышает здоровье.

Сухое голодание (без потребления воды):  24-36 час в неделю. Одним из показателей старения является уменьшение метаболической воды в организме. В данном способе количество метаболической воды увеличивается за счет окисления жиров (суперкомпенсация). После голодания ощущается прилив сил, повышается работоспособность, улучшается память, зрение, слух, обоняние, вкус, наблюдаются и другие признаки омоложения кожи лица и тела, замедляется старение.

 Тренировка терморегуляции.  Обливание холодной водой 1-2 раза в день от 1 сек до 3 мин в зависимости от температуры воды от 11^оС до комнатной применяется после утреннего и вечернего душа. Обливание очень холодной водой производится из ведра.

Кипяченая или родниковая вода определенной температуры готовится заранее. Другими способами холодовой тренировки являются: купание в реке, в море, воздушные ванны, легкая одежда из хлопка, льна. Данные способы усиливают теплопродукцию и теплоотдачу, повышают обмен веществ, функции нервной, ССС и иммунной систем, улучшают здоровье.

Психотренинг.  Следствием десинхронизации биоритмов с возрастом является нарушение функции ЦНС и психики. Для достижения устойчивой психики  применяются: аутогенная тренировка и другие психотехники, волевой настрой, психогигиена (состояние внутреннего покоя и расслабления, полное мышечное расслабление), интеллектуальный тренинг (обучение и интерес ко всему), эмоциональный тренинг (смехотерапия), физические тренировки и прогулки на природе, режим сна.

Сон.  Во время медленноволновых фаз сна синхронизуются биоритмы организма, а днем они десинхронизуются.  Режим сна является сильным синхронизатором многих БР. Для обеспечения глубокого и полноценного сна необходимы условия: затемненное помещение с хорошей звукоизоляцией, вентиляцией (без сквозняков), комфортная температура и влажность воздуха, удобная кровать, чистая постель и легкая одежда.

     Длительность сна должна быть 7-8 часов, необходимо соблюдать одно и то же время засыпания и просыпания. Восстановление ритмов сна можно достичь синхронизацией биоритмов организма, расширяя резервные возможности (физические и дыхательные тренировки, психотехники и др.). Бессонницу у людей среднего возраста удается ликвидировать постепенным (в течение 7-14 дней) сдвигом времени засыпания и просыпания вперед, по часовой стрелке (например, с 3 до 23 часов). Решение проблемы раннего засыпания и раннего просыпания от сна у пожилых не всегда удается достичь с помощью расширения резервных возможностей. Не поддается аналогичной прокрутке время сна против часовой стрелки, тем более по часовой.

     Нарушение сна у пожилых сдвигает все внутренние БР и нарушает их связь с внешними ритмами. Вообще при старении многие БР приобретают свободный бег с периодами 20-28 и более часов, которые группируются около среднего периода 25 час, т.е. запаздывают на 1 час в сутки и подстраиваются по фазе через 25 дней.

     Для синхронизации ритмов при таких отклонениях предлагается способ – путешествие во времени. Система Земля- Солнце является машиной внешнего времени, в которой живет и стареет человек в своем, биологическом, времени. При этом внешнее время не меняется и определяется положением Земли относительно Солнца, а биологическое замедляется. Поэтому проблема  решается с двух сторон: использовать все способы синхронизации внутренних ритмов с помощью расширения резервных возможностей, а синхронизацию с внешними ритмами осуществлять перемещением вокруг Земли в западном направлении. Например, человек ложится спать в 21 час и просыпается в 5 часов (вместо 23 часа и 7 час). Поэтому следует переместиться на 2 временных часа на запад, опережая Солнце на 2 часа. Этим достигается синхронизация с внешним временем, а внутренние ритмы будут подстраиваться под новое, необходимое, время. Так как внутренние ритмы медленно подстраиваются, то требуется период адаптации. Далее для улучшения синхронизации ритмов следует постепенно путешествовать в западном направлении вокруг Земли. Имеется много наблюдений, что перелёты в западном направлении легче переносится, чем в восточном. Перемещаться следует медленно и лучше около экватора, где, как известно, больше очагов долгожительства. Кроме того, для активации СХЯ гипоталамуса и согласования БР с циклом свет-темнота требуется больше солнечного света. Данный способ не применялся для замедления старения и продления жизни.

Фармакологические средства повышения резервов

    Многие средства повышения резервов у спортсменов относятся к анаболикам, усиливающим синтез белков. Применение их обычными людьми, особенно пожилыми, требует крайней осторожности и специальной диагностики. Их следует применять не систематически, в малых дозах, в сочетании с упражнениями для развития определенных функций или систем. Многие анаболики вырабатываются самим организмом, а при различных упражнениях их уровень повышается, например гормон роста после бега.

Гормон роста, преимущественно анаболического действия. Применяется в малых дозах короткими курсами на фоне физических нагрузок. Имеются сообщения об “омоложении” старых людей (60-80 лет) подкожными инъекциями синтетического гормона роста. При этом люди молодели на 15-20 лет, кожа становилась плотнее, увеличивалась мышечная масса, исчезали морщины, уменьшался уровень холестерина в крови, улучшалась работа всех органов и тканей, повышалась умственная и физическая работоспособность. Существуют методы стимуляции выработки гормона роста самим организмом с помощью некоторых аминокислот, витаминов, минералов, а также физических нагрузок.

Витамины.   Пантотенат кальция, снижает основной обмен, что приводит к росту общей массы тела за счет уменьшения доли  окисляемых белков; понижает уровень сахара в крови, что способствует выработке гормона роста; усиливает тонус парасимпатической нервной системы, что приводит к увеличению силы нервно-мышечного аппарата, делает работу организма более экономной, повышает общую выносливость и переносимость нагрузок, обладает общеукрепляющим действием.

Карнитина хлорид обладает анаболическим действием, снижает основной обмен в результате замедления распада белков и углеводов, способствует восстановлению работоспособности после физических нагрузок.

Применяются также витамины U, К, никотиновая кислота, коферменты флавинат и кобамамид, витаминоподобные вещества (метилурацил, калия оротат, фосфаден, рибоксин, холина хлорид).

 Глютаминовая кислота, аспарагин, гистидин, метионин способствуют анаболическому эффекту. Меньшее применение имеют ноотропы (пирацетам, пантогам и др.) и психоэнергизаторы  (ацефен и др.).

Адаптогены. Применение препаратов левзеи, родиолы розовой, аралии, элеутероккока, жень-шеня, лимонника, заманихи, стеркулии требует учета динамики циркадных ритмов, дозы и времени приема (обычно утром). Кроме адаптогенного, они обладают и анаболическим действием, способствуют синхронизации БР, глубокому ночному сну и повышению работоспособности.

Продукты пчеловодства мёд, апилак, цветочная пыльца обладают умеренным анаболическим и тонизирующим действием, повышают функцию иммунной системы, умственную и физическую работоспособность, способствует долголетию.

Среди анаболиков предпочтение имеют растительные препараты, витамины и продукты пчеловодства. Лучшее анаболическое средство – физические тренировки.  

 Стимуляция кроветворения.     Кровопускание ранее широко применялось с целью оздоровления организма. Применение медицинских пиявок, донорство или переливание крови стимулирует систему кроветворения, питания, газообмена, эндокринную и иммунную системы, терморегуляцию, водно-солевой обмен, повышает резервные возможности организма, способствует здоровью и долголетию.

                                     Продление жизни

      Тренировка резервных возможностей с целью достижения хорошего здоровья является начальным этапом для замедления старения и продления жизни. Управление процессом старения требует развития некоторых сверхвозможностей, которые демонстрируют мастера восточных психотехник и единоборств, отрабатывают их интенсивно с детства (не с целью продления жизни), в особых условиях, применяя специальные приемы. Для многих людей это недоступно и недостижимо. Нами проводится изучение возможности достижения таких состояний другими, доступными, способами. В частности, подобные состояния резкого замедления обмена веществ и старения с последующим омоложением организма широко распространено среди многих видов, в т.ч. у зимоспящих млекопитающих и приматов. Проведя подробный анализ естественного и искусственного гипобиоза, нами предложен доступный способ продления жизни (см. Проблемы гипобиоза… в этом Сборнике): с помощью тренировки замедления дыхания на фоне полного мышечного расслабления и дозированного голодания выработать автоматический ритм 2 дыхания в минуту и применять его в положении лёжа во время 7-8 час сна для замедления обмена веществ и старения. Чтобы эти процессы происходили более эффективно, днем на фоне замедленного автоматического дыхания применяются приведенные выше приемы для повышения резервных возможностей  организма, а также системы долголетия, среди которых простой и наиболее эффективной является широко известная в мире “Око возрождения”. Применение указанных приемов расширения резервов днем и замедления обмена веществ ночью является решающим фактором суперкомпенсации в замедлении старения и радикального продлении жизни человека.    

                                           ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян Н.А., Шабатура Н.Н. Биоритмы, спорт, здоровье. М. :Физкультура и спорт. 1989. 208с.

2. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса как регулятор циркадианной системы млекопитающих // Успехи физиол. наук. 1988. Т.19, №2. С.67-87.

3. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. Пущино. :РАН. 1995. 226 с.

4. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов //Успехи физиол. наук. 2005. Т.35, №1. С.54-76.

5. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М.: Наука. 1981. 223 с.

6. Биологические ритмы. Т.1,2. Ред. Ашофф Ю. М. :Мир. 1984. 414, 262 с.

7. Бродский В.Я. Околочасовые ритмы в клеточной популяции. Проблема синхронизации. //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1997. Т.124,  №12. С.604-609.

8. Бродский В.Я., Хавинсон В.Х., Золотарев Ю.А. и др. Ритм синтеза белка в культурах гепатоцитов крыс разного возраста. //Изв. АН. Сер. биол. 2001. №5. С.517-521.

9. Владимиров С.В., Угрюмов М.В. Супрахиазматическое ядро гипота­ламуса: роль в регуляции циркадианных ритмов, строение, нервные связи, развитие в онтогенезе //Успехи совр.биол. 1995. Вып.2. С.185-197.

10. Дедов И.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина. 1992. 256 с.

11. Замощина Т.А., Саратиков А.С. Участие супрахиазматических ядер гипоталамуса и моноаминергических структур мозга в организации циркадианной системы млекопитающих //Успехи соврем. биол. 2000. Т.120, №2. С.137-145.

12. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. Киев. :Наука. 1982. 252 с.

13. Сараев В.Г. Роль физиологически активных веществ распада в биологии животных и человека //Успехи физиол. Наук. 1974. Том 5, №4. С.96-129.

14. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе. М. :Наука. 1989. 247 с.

15. Чернилевский В.Е., Гудошников В.И. Анализ представлений о механизмах полового созревания. Гипотеза резонанса //Реакция биологических систем на воздействия химических и физических факторов. М. :Наука. 1989. С.107-110.

16.  Чернилевский В.Е. Искусственный гипобиоз как способ продления жизни

17. Boyar R.M., Finkelstein J.W. Synchronization of augmented luteinizing hormone secretion with sleep during puberty //New Engl. J. med. 1972. V.287. P.582-586.

18. Davis F.C., Menacer M. Hamster through time`s window: temporal structure of hamster locomor rhythmicity // Am. J. physiol. 1980. V.239. P.149-155.

19. Halberg F, Nelson W. Chronobiologic optimisation of aging //Aging and biol. rhythms. N.-Y. :Plenum Press. 1978. P.5-56.

20. Hall C.S. A primer of freudian psichology. N.-Y. :Mentor books. 1954. 110 p.

21. Johnson J.H., Davis C.L. Increased pituitary sensitivity to luteinizing hormone at puberty: an event of proestrus //Proc. soc. experim. biol. 1981. V.167. P.434-437.

22. Kaufman J.-M., Kesner J.S., Wilson R.C., Knobil E. Electrophisiological manifestation of luteinizing hormone-releasing hormone puls generator activing in the rhesus monkey: influence of α-adrenergic and dopaminergic blocking agents //Endocrinol. 1985. Vol.116, No.4. P.1327-1333.

23. Lehrer S. Twenty-one-hour light-dark cycle accelerates vaginal opening in the rat // Bull. N.Y. Acad. Med. 1981. V.57. P.705-708.

24. Lincoln D.W., Fraser H.M. Hypothalamic pulse generator //Recent progress in hormone research. 1985. Vol.41. P.365-419.

25. Magee K., Basinska J. Blindness and menarche // Life sci. 1970. No.9. P.7-12.

26. Mosko S.S., Moore R.Y. Neonatal ablation of the suprachiasmatic nucleus //Neuroendocrinol. 1979. Vol.29, No.5. P.350-361.

27. Pardey-Borrero B.M., Tamasy V., Timiras P.S. Circadian pattern of multiunit activity of the rat SCN during the estrous cycl //Neuroendocrinol. 1985. V.40, No.5. P.50-56.

28. Relkin R. Pineal function relation to absolute darkness and sexual maturation // Am. J. Phisiol. 1967. V.213. P.999-1002.

29. Silber J. Abnormal development of the suprachiasmatic nucleus of the hypotalamus in a strainof geneticaly anophthalmic mice // J. comp. neurol. 1977. V.176. P.589-606.

30. Zacharias L., Wurtman R. Blindnes: influence on the gonads of male hamsters //Sci. 1964. V.144. P.1154-1155.

Примечание автора. Материалы по данной теме публиковались автором с 1989 г. (указаны в списке литературы). Одна из последних работ “Роль биоритмов в процессах старения и резервы продления жизни”  //Сборник МОИП. Общая биология. 2003. Деп. в ВИНИТИ. №1585-В2004. М., 2004. С.28-38.

Вложение: 3904133_UCHASTIE__BIORITMOV__ORGANIZMA__V_PROCESSAH.doc

Вас приветствует Секция геронтологии Московского общества испытателей природы

История и деятельность Секции геронтологии

  Геронтология – наука о природе старения и продлении жизни, наука ученых-энтузиастов. И.И.Мечников, С.Воронов, Н.К.Кольцов, А.В.Немилов, М.М.Завадовский, И.И.Шмальгаузен, А.В.Нагорный, И.Н.Буланкин, А.А.Богомолец и другие выдающиеся ученые создали приоритет на­шей страны по проблеме старения. Первый этап этой истории завершился в 1938 г. боль­шой кон­ференцией по старению, на которой были представлены все направле­ния геронтологии, в том числе биология старения и омоложение. Труды этой конференции “Старость” Киев. :Изд-во АН УССР. 1940. 500 с. за­ложили фундамент для развития геронтологии в СССР. Было ясно, что прио­ритетным направлением должна стать биология старения.

В 1950-е годы в МОИП создается Сек­ция геронтологии. Примечательно, что в МОИП интерес к проблемам старения прослеживается лет 200.    Многие выдающиеся отечественные и зарубежные учёные и естествоиспытатели, которые вне­сли огромный вклад в развитие мировой геронтологии, были Действительными и Почётными членами МОИП. Среди них: А.Вейсман, И.И.Мечников, Ч.Дарвин, А.Уоллес, Р.Вирхов, В.И.Вернадский, А.И.Опарин, И.И.Шмальгаузен, Н.П.Кренке, К.Ф.Гартман, Н.Крашенинников, Н.А.Красильников, Н.К.Кольцов, В.В.Алпатов, А.А.Малиновский, Ж.Медведев, А.А.Богомолец, С.Воронов, В.А.Догель, И.В.Гёте (поэт и естествоиспытатель, исследователь философского камня), Л.Н.Толстой (как философ), М.М.Завадовский, И.А.Аршавский, Н.М.Эмануэль, Н.П.Дубинин и многие другие. Они имели научные контакты с ведущими биологами и геронтологами мира. Со многими из них Президенты МОИП были в дружеских отношениях и активно способствовали их деятельности.
Председателем Секции в 1950-е годы был известный биолог В.В.Алпатов, секретарём – Л.В.Комаров. В.В.Алпатов, Ж.А.Медведев, А.А.Малиновский, Л.В.Комаров и другие биологи-энтузиасты создали в Секции большой коллектив, который проводил экспериментальные исследования, работали теоретические семинары по биологии старения и проводились конференции. Результаты работы были отражены в материалах двух Всесоюзных совещаний МОИП 1959 и 1960 гг.: “Проблемы долголетия”, МОИП, 1962 и “Проблемы старения и долголетия”, Труды МОИП, т.17, 1966. Это давало основание для создания Института геронтологии в Москве. Однако Институт был создан в Киеве на базе нескольких клинических институтов, и стал головным Институтом.
     В 1972 г. Л.В.Комаров организует секцию “Биологии старения” при Научном Совете АН СССР “Физиология”, создает Международную ассоциацию по проблеме “Искусственное увеличение видовой продолжительности жизни” и журнал Rejuvenation (Омоложение), организует в 1978 и 1980 гг. 2 Всесоюзных симпозиума по этой проблеме и участвует в организации Научного Совета АН СССР по биологии старения. Однако Институт геронтологии активно препятствовал этому. В Москве не было ни одной лаборатории геронтологии.
     С 1974 г. членами Секции создается Общество ювенологов, целью которого была разработка способов продления жизни. Это вызвало у населения огромный интерес и привлекло в Секцию большое число людей разных специальностей, которые практиковали известные оздоровительные методы, создавали группы здоровья и другие оздоровительные учреждения. Фактически это превратилось во всесоюзное оздоровительное движение. Несомненно, это движение имело положительное значение, однако методы ювенологии недостаточны для существенного продления жизни.
В 1981 г. в Секции геронтологии создается подсекция Биологии старения, которую возглавил известный генетик и врач Александр Александрович Малиновский. Подсекция занима­лась в основном изучением первичных причин и механизмов старения на разных уровнях организации живого, разработкой путей и средств продления жизни. Использовались общебиологический, системный, эволюционный, генетические, биохимические и другие подходы и методы. Результаты исследований представлены в материалах конференций МОИП: “Проблемы биологии старения”, 1982, “Биология продолжительности жизни”, 1985, “Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни”,1985, “Механизмы процесса старения”, 1988. А.А.Малиновский был сыном А.А.Богданова (А.А.Малиновского) – легендарного деятеля революционного движения, философа, писателя, врача, геронтолога, директора Института жизнеспособности (первого института геронтологии, который был переименован в Институт переливания крови), автора книги “Борьба за жизнеспособность”. А.А.Богданов сделал сыну четыре переливания крови и А.А.Малиновский с детства имел отличное здоровье, высокую работоспособность и пережил 90 летний рубеж долгожительства. Это был выдающийся и разносторонний ученый, труженик- энтузиаст и человек большой души.
     С 1992 г. Секцию возглавляет В.Е.Чернилевский (до этого секретарь Секции с 1979 г., физик МГУ, фармаколог, кандидат наук). В этот период перестройки в нашей стране задачей было создание заново структур и учреждений геронтологии. В 1990-92 гг. В.Е.Чернилевским было подготовлено создание Центра “Радикальное продление жизни”, затем членами Секции были созданы Центр биостимуляции, омоложения и продления жизни и другие научно- общественные фонды и учреждения, которые координировали, спонсировали и проводили собственные исследования по биологии старения и продления жизни, по изучению современных и древних способов и средств продления жизни и внедряли их в практику. В программах участвовали также сотрудники АН, АМН, медицинских институтов, ученые-энтузиасты и практики восточных и других психотехник.
     В Московском медико-стоматологическом институте были созданы кафедра Патофизиологии и геронтологии (зав. – проф. Подколзин А.А.) и Лаборатория геронтологии (зав. – д.м.н. Донцов В.И.), в которой работают несколько членов Секции. Ими было организовано издание c 1992 журнала “Старение и долголетие”, в котором публиковались результаты указанных выше научных работ. Ими же организованы и проведены 1-я Всероссийская конференция “Медико- биологические вопросы нормального и патологического старения” 1993 г. и конференция “Проблемы продления жизни человека”(24 доклада, 85 участников), 1997.
     В 1996-98 гг. члены Секции принимали активное участие в создании Национального геронтологического центра (НГЦ), в разработке его структуры (на базе нескольких институтов РАН и РАМН, медицинских институтов и учреждений), научных программ, практических мероприятий и создании изданий НГЦ. НГЦ участвовал в разработках государственных программ “Профилактика старения”. Организован выпуск ежегодников НГЦ “Профилактика старения” и монографий, посвященных теории, механизмам и моделям старения, средствам и методам профилактики старения, биорегуляции, биоактивации, системным методам оздоровления человека и определения биологического возраста. В 1998 г. издавалась газета “Геронтологический вестник”, в которой сообщалось о научной и практической работе НГЦ. Ежегодные выпуски НГЦ публикуются с 1998 г.
    Члены Секции участвовали в создании Геронтологического общества РАН, которое объединяет все геронтологические организации и структуры в России, взаимодействует с международными организациями, проводит международные съезды и конференции, публикует отечественные и зарубежные научные статьи, информацию о состоянии геронтологии в мире и в России в периодическом журнале “Успехи геронтологии” и “Вестнике геронтологии”. В Институте биохимической физики РАН регулярно проводятся научные семинары Московского филиала этого Общества, статьи публикуются в журнале “Успехи геронтологии”.
    Члены секции принимали активное участие в проведении ежегодных Международных геронтологических симпозиумов в Москве, С.-Петербурге и Самаре. Секция принимала участие: в подготовке и проведении Международной конференции “Старение и долголетие: системный и междисциплинарный подход”, Москва, 25-27 августа 1997 г. (144 доклада, 386 участников); “Современные технологии восстановительной медицины”, 1998., в проведении в Доме ученых ежегодных Международных клинико-практических конференций “Пожилой больной : качество жизни”, Москва, 1997-2008 гг.; в проведении 4-го Европейского конгресса по биогеронтологии, Москва, 18-21 июня 2002 г. Члены секции участвовали с докладами и сообщениями на всех Международных и Всероссийских конгрессах, съездах и конференциях: в Канаде, Испании, Австрии, Англии, Италии, Бельгии, С-Петербурге, Москве, Харькове и Перьми. Материалы этих форумов опубликованы.
Опубликованы книги и статьи в отечественных и зарубежных издательствах и в интернете, среди которых наиболее значимые публикации отражены в монографиях и Ежегодниках:
- А.А. Подколзин, В.И. Донцов. Старение, долголетие и биоактивация. М., 1996. 145 с.
- В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. Старение: механизмы и пути преодоления. М., 1997, 240 с.
- Э.М. Яшин. Сверхдолголетие: как его достичь. М., 1999. 464 с.
- Э.М. Яшин. Миллион приседаний. М., 2009. 232 с.
- В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. Фундаментальные механизмы геропрофилактики. М., 2001. 464 с.
- М.И.Югай. Корень жизни и долголетия. Руководство по долголетию. 2008.
- М.И.Югай. Позвоночник – основа жизни и долголетия. 2008.
- А.А. Подколзин, В.Н. Крутько, В.И. Донцов. Кличественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологического возраста. М., 2001, 55 с.
- В.Н. Крутько, М.Б. Славин, Т.М. Смирнова. Математические основания геронтологии. М., 2002. 384 с.
- А.А. Подколзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько. Оптимизация профилактических, оздоровительных и геропротекторных мероприятий с использованием компьютерной системы “Диагностика и профилактика старения”. М., 2003.
- Ежегодники НГЦ “Профилактика старения”.
- Доклады МОИП. Общая биология (ежегодно).
- Доклады МОИП. №41. Секция геронтологии, 2008.
- Доклады МОИП. №42. Секция геронтологии, 2009.
- Доклады МОИП. №43. Секция геронтологии, 2010.
- Донцов В.И., Крутько В.Н., Труханов А.И. Медицина антистарения. Фундаментальные основы. 2010.
- Донцов В.И. Экспериментальная геронтология, 2011.
- серия методических пособий для врачей по биоактивации, диагностике, профилактике старения и оценке биологического возраста с использованием компьютерных программ;
- серия выпусков “Информатика здоровья и долголетия” под редакцией В.Н.Крутько.
Изданные монографии и Ежегодники имеются в библиотеке МОИП.
      В настоящее время Секция Геронтологии состоит из 24 действительных членов и 13 членов-корреспондентов Общества. Среди них – члены- корреспонденты АН, доктора и кандидаты наук, сотрудники институтов РАН и РАМН РФ, научно-исследовательских и учебных медицинских институтов. Многие крупные ученые (не члены МОИП) активно участвуют в организационной, научной и издательской работе секции. Секретарём Секции является Марат Инокентьевич Югай.
     Основными направлениями научной работы являются теоретические и экспериментальные исследования первичных причин и механизмов процесса старения на популяционном, организменном, клеточном и молекулярном уровнях, разработка средств и способов продления жизни. Используются общебиологические, системные, биохимические, иммунологические, математические подходы и методы исследования. Особое внимание уделяется методологическим и общебиологическим аспектам решения проблемы старения, изучению причин и фундаментальных механизмов старения, разработке методов компьютерной диагностики старения, предложены методы и средства геропрофилактики, биоактивации и продления жизни человека.
   Научные заседания Секции проводятся ежемесячно. На докладах обычно присутствует 20-30 слушателей. Наиболее значимыми и интересными являются ежегодные итоговые заседания - Круглый стол “Возможности замедления старения и продления жизни”, на которых обсуждаются методологические и общебиологические подходы и методы решения проблемы старения, способы и средства продления жизни, возможности замедления и профилактики старения, биоактивации организма человека. Среди перспективных способов радикального продления жизни человека следует выделить способы замедления метаболизма во время сна и повышения резервных возможностей организма днем с помощью специальных тренировок, используя резонансные явления в системе биоритмов человека и психотехники (см. Доклады МОИП, №41).
   В Секции действует постоянный семинар “Бессмертие в культурных традициях Запада и Востока”, ведущий Донцов В.И. Изучаются традиционные системы здоровья, школы долголетия и продления жизни. Издана книга Донцов В.И. Формулы бессмертия, 2011.
Подробно о деятельности МОИП и Секции геронтологии см. на сайте МОИП www.moipros.ru - Секции - Геронтология
Председатель секции Чернилевский Валерий Евгеньевич
chernilevskyve@mail.ru
8-916-516-1499
2011 г.

                                    ОБЪЯВЛЕНИЯ
Секция геронтологии приглашает к сотрудничеству организации и частных лиц, интересующихся проблемами старения и продления жизни. Членами Секции могут быть граждане РФ и других стран. В разных регионах могут быть организо­ваны филиалы Секции геронтологии и региональные отделения МОИП. Исследования по проблеме старения, способам и средствам продления жизни требуют значительного финансирования, объединения научных коллективов, координации работ и сотрудничества с коммерческими организациями.

Секция геронтологии приглашает студентов, молодых и ведущих ученых МГУ и всех желающих на научные семинары. Вход свободный. Желающие участвовать в работе Секции могут вступить в члены МОИП, проводить научные исследования, участвовать в организационных делах и в научных конференциях, получать консультации, различные материалы и рекомендации, делать научные доклады, публиковать книги, статьи и другие работы по геронтологии, пользоваться огромным фондом Библиотеки МОИП, размещать материалы по геронтологии на сайте МОИП.

 

На пути к бессмертию