-ѕоиск по дневнику

ѕоиск сообщений в “эва

 -ѕодписка по e-mail

 

 -—татистика

—татистика LiveInternet.ru: показано количество хитов и посетителей
—оздан: 06.12.2013
«аписей: 284
 омментариев: 7
Ќаписано: 325

√рипп гр€дет....

ƒневник

—уббота, 29 Ќо€бр€ 2014 г. 18:52 + в цитатник
 агоцел

¬ќ« еще в 1998 г. запретила применение госсипола

¬ состав препарата  агоцел входит госсипол.

 агоцел Ц препарат, широко примен€емый дл€ лечени€ ќ–¬», гриппа и герпесвирусной инфекции у взрослых и детей от 3 лет.
ѕо данным аналитического агентства IMSHealth, противовирусный препарат Ђ агоцелї за май 2014 года зан€л первое место по продажам в своем сегменте.
–ост продаж  агоцела и всЄ более широкое его применение на фоне недостаточной доказательной базы по безопасности препарата вызывают опасени€.

ѕочему безопасность  агоцела нуждаетс€ в надЄжной доказательной базе?

1. Ўирока€ ниша применени€  агоцела: ќ–¬» и грипп Ц самые распространЄнные заболевани€ у взрослых и детей. «аболеваемость составл€ет 18 тыс. на 100 тыс. человек, среди детей в 3,6 раз выше Ц более 67 тыс. на 100 тыс. человек.
2. ѕрепарат безрецептурный, что означает его бесконтрольное применение.
3. ¬ состав  агоцела входит госсипол Ц вещество с возможностью необратимого противозачаточного эффекта. ѕо данным National Library of Medicine, госсипол существует в 2-х изомерных формах:
- R- изомер (правовращающий (+)) токсичен
- L- изомер (левовращающий (-)) имеет антисперматогенные свойства и биологически активнее, чем R- изомер

≈сли в производстве  агоцела использовать L-изомер госсипола, то он нетоксичен, зато обладает антирепродуктивными эффектами и к тому же более биологически активен.

ќбобща€ вышеперечисленные пункты, доказательство безопасности  агоцела становитс€ критически необходимым: в состав препарата входит почти стерилизующее средство, которое может быть бесконтрольно употреблено двум€ взрослыми из п€ти и двум€ детьми Ц из каждых трех. ƒобавим к этому отпуск препарата без рецепта и получим существенную угрозу дл€ демографической ситуации всей страны. ѕоследстви€ могут про€витьс€ и сейчас, и, в случае лечени€ детей, через много лет Ц всего лишь после приема лекарства от простуды.

Ќеобходимо последовательно рассмотреть аргументы производител€ в защиту репродуктивной безопасности препарата, а также контрагрументы, причем сделать это с позиции доказательной медицины Ц когда все данные подкреплены ссылками на авторитетные источники.
1. Ђ√оссипол ковалентно (прочно) св€зан с карбоксиметилцеллюлозой, он не высвобождаетс€ из  агоцелаї

ѕо информации производител€ (источник, п.6.2): ƒл€ разрыва этой св€зи необходимо создавать особые услови€: специальные химические реагенты, высока€ температура реакции и т. п., которые не встречаютс€ в организме человека. ѕищеварительные ферменты человека или назначаемые лекарственные средства не способны разрушить химическую св€зь между госсиполом и карбоксиметилцеллюлозой (далее будем называть ее  ћ÷).
»так, производитель строит защиту своего препарата на нерушимой св€зи между госсиполом и  ћ÷.

ќднако  ћ÷ Ц сложный углевод, а дл€ усвоени€ в процессе пищеварени€ сложные вещества расщепл€ютс€ до простых: белки до аминокислот, жиры до жирных кислот, сложные углеводы до простых углеводов (см. углеводный обмен, п.1). » раз  агоцел за€влен производителем как прочное соединение госсипола с  ћ÷, то он не сможет всосатьс€ в кровь из кишечника.

ќднако, по информации производител€ (источник, раздел Ђ‘армакокинетикаї): через 24 часа после приема препарата,  агоцелЃ накапливаетс€, в основном, в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфоузлах.

ѕолучаетс€, чтобы добратьс€ до этих внутренних органов, прин€тый препарат все же всасываетс€ из кишечника в кровь.

» действительно: о том, что  агоцел может расщепл€тьс€ на простые вещества, которые всасываютс€ в кровь, указывают более ранние публикации самого производител€:  агоцел Ц растворимый препарат, действующий (всасывающийс€ в кровь) в тонком кишечнике (ѕротивоинфекционный фармацевтический препарат / ‘. ». ≈ршов и др. // ѕатент на изобретение є 2238122 –оссийской ‘едерации, патентообладатель: ќќќ ЂЌиармедик плюсї 5. ћосква, 20.10.2004 г. ’арламова ‘.—., ”чайкин ¬.‘., Ѕевза —.Ћ., с соавт.  линическа€ эффективность  агоцела при ќ–¬» со стенозирующим ларинготрахеитом у детей // ћатериалы научно-практической конференции, посв€щенной 50-летию детского инфекционного отделени€ ћќЌ» » Ђ—овременные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детейї. Ц ћосква. Ч 8 окт€бр€ 2008. Ч —.151-155.).
Ќезависимые данные каталога FoodChem (пищева€ промышленность) подтверждают, что  ћ÷ способна раствор€тьс€ в толстом кишечнике.

¬ернемс€ к основному аргументу производител€ о том, что госсипол ковалентно (прочно) св€зан с карбоксиметилцеллюлозой и не высвобождаетс€ из  агоцела (источник, п.3).

ѕо данным других исследований, ковалентное соединение с  ћ÷ не преп€тствовало высвобождению вещества, а даже наоборот Ц увеличивало его усвоение.
¬ опыте Scalia S. (2000) рассматривалось уже знакомое нам ковалентное соединение  ћ÷ с другим веществом, урсодезоксихолевой кислотой (Scalia S, Giunchedi P, Pazzi P, Conte U. Enhancement of ursodeoxycholic acid bioavailability by cross-linked sodium carboxymethyl cellulose. J Pharm Pharmacol. 2000, Apr; 52(4):383-8.).
¬ исследовании провер€лась биодоступность этой кислоты (количество препарата, всосавшегос€ в кровь):
- после приЄма урсодезоксихолевой кислоты, ковалентно св€занной с  ћ÷, ее концентраци€ в крови составила 17.5-37.7 единиц (27.60 ± 10.11 microM h);
- после приема капсулы с самой урсодезоксихолевой кислотой, ее концентраци€ в крови составила 7.9-24.6 единиц (16.24 ± 8.38 microM h).
¬ данном исследовании ковалентна€ св€зь с  ћ÷ не преп€тствовала высвобождению урсодезоксихолиевой кислоты, а напротив, помогала этой кислоте усваиватьс€ в большем объеме. “ак и в случае с госсиполом, св€зь с  ћ÷ может увеличивать его усво€емость.

ѕоскольку ковалентна€ св€зь госсипола с  ћ÷ не преп€тствует препарату всасыватьс€ в кровь, необходимо получить независимые исследовани€ метаболитов  агоцела Ц веществ, получившихс€ в процессе взаимодействи€ препарата с ферментными системами кишечника и печени. ј пока такого специального исследовани€ нет, что же известно о госсиполе в организме?

2. Ђ√оссипол находитс€ в организме только в св€занной форме, количество свободного госсипола крайне низкоеї.

¬ инструкции по применению  агоцела, в разделе Ђфармакокинетикаї указано: Ђ¬сосавшийс€ препарат циркулирует в крови, в основном, в св€занной с макромолекулами форме: с липидами Ч 47%, с белками Ч 37%. Ќесв€занна€ часть средства составл€ет около 16%ї.

√оссипол Ц нерастворим в воде, поэтому циркулирует в кровотоке в св€занной с макромолекулами форме Ц с липидами и белками (так же, например, происходит с кислородом: поскольку он нерастворим в воде, его по кровотоку переносит гемоглобин).  роме того, необходимо помнить, что нерастворимые в воде соединени€ способны накаливатьс€ в организме, и даже нахождение госсипола в св€занной форме не мешает ему про€вл€ть свои разнообразные биологические свойства, в числе которых Ц противозачаточна€ активность. „то говорит производитель о про€влении этого опасного свойства?

3. Ђ агоцел содержит безопасное количество св€занной формы госсиполаї

ѕо информации производител€ (источник, п.6.2): Ђ—огласно результатам специального обзорного анализа экспертов ≈вропейской  омиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), количества свободного госсипола, которые необходимо использовать дл€ достижени€ противозачаточного эффекта, составл€ют 10-20 мг в сутки, при этом достижение эффекта возможно только при большой длительности приема Ц от 2-3 мес€цев до 16-18 мес€цев.ї

”дивительно, что уже после этого абзаца производитель добавл€ет: ЂЌеобходимо подчеркнуть, что у подавл€ющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола €вл€етс€ обратимым и снимаетс€ через определенный период после прекращени€ его приема.ї Ч этим он признает антифертильное действие препарата, но продолжим следовать его аргументу и вернемс€ к этому абзацу позже.

¬ указани€х допустимой дозы отсутствует важное уточнение Ц какой расчетный вес тела, принимающего препарат, использован в вычислени€х? ¬едь дл€ достижени€ антифертильного эффекта телу ребенка или подростка потребуетс€ €вно меньше вещества, чем большому телу взрослого. ѕо информации все того же EFSA, минимальна€ доза госсипола, подавл€юща€ сперматогенез у людей, составл€ет 0,1 мг на 1 кг массы тела. “о есть, расчеты производител€, приведенные выше (Ђ10-20 мг в суткиї), выполнены дл€ людей с массой тела 100-200 кг. ¬ыходит, дл€ тела с меньшей массой достижение антифертильного эффекта Ц более чем возможно. „то же говорит об этом эффекте сам производитель?

4. Ђјнтифертильное действие госсипола €вл€етс€ обратимымї

 ак уже было отмечено выше, производитель р€дом с вычислени€ми антифертильной безопасности продукта указывает (источник, п.6.2): ЂЌеобходимо подчеркнуть, что у подавл€ющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола €вл€етс€ обратимым и снимаетс€ через определенный период после прекращени€ его приема.ї
«ачем оговариватьс€ об обратимости эффекта, когда проводишь доказательство его принципиальной невозможности?  роме того, используетс€ формулировка Ђу подавл€ющего большинстваї Ц то есть у некоторого оставшегос€ меньшинства прием антипростудного лекарства приводит к необратимой потере репродуктивной способности? ѕроизводитель не указывает, так ли это и каков размер этого меньшинства.

«ато есть другие исследовани€:
1) 5-25 % мужчин остались бесплодными спуст€ год после прекращени€ приЄма госсипола. ƒолгосрочное наблюдение показало, что у 61% мужчин фертильность нормализовалась в среднем через 1.1 года. ќднако, у 22% не возобновилось образование сперматозоидов даже спуст€ 3 года после прекращени€ приЄма госсипола.
(Meng, GD, JC Zhu, ZW Chen, LT Wong, GY Zhang, YZ Hu, JH Ding, XH Wang, SZ Qian, C Wang, D Machin, A Pinol and GMH Waites (1988) УFollow-up of men in the recovery period immediately after the cessation of gossypol treatment.Ф Contraception 37(2): 119-28.).
2) ¬ конце 1990-х исследовательска€ группа ¬ќ« по методам регулировани€ мужской фертильности рассмотрела все исследовани€ госсипола, и в 1998 г. применение госсипола было запрещено (Waites, GMH, C Wang and PD Griffin (1998) УGossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug.Ф International Journal of Andrology 21: 8-12.).

Ќа основе таких исследований действительно не стоило принимать решение о создании препарата, содержащего госсипол.
.
5. Ђ»сследование  агоцела на белых крысах Ц доказательство отсутстви€ негативного воздействи€  агоцела на репродуктивную функцию у животныхї

ѕо информации производител€:
- »сследование  агоцела на животных (in vivo) (–ыбалкин —. ѕ.,  овалева ≈. ¬., √уськова “. ј., —авинова “. Ѕ. Ёкспериментальна€ оценка вли€ни€ препарата  агоцел на генеративную функцию животных// “оксикологический вестник.-2013. Цмарт-апрель.-є2.-—.33-38.) не вы€вило отклонений от нормы в состо€нии тканей семенников после применени€  агоцела, что подтверждаетс€ результатами морфологического анализа семенников и функционального состо€ни€ сперматозоидов у самцов крыс.
- ¬ли€ние  агоцела на репродуктивные функции самцов крыс оценивалось на взрослых половозрелых особ€х (источник, п.6.3).
ѕо информации из других источников:
ќпыт Romualdo GS (2002) также показал, что применение госсипола у самцов крыс не вли€ло на формирование семенников (€ичек). ќднако, было вы€влено, что мишень госсипола Ц не €ички, а придатки €ичек.  роме того, в отличие от исследований  агоцела, здесь участвовали не только взрослые особи, но и наход€щиес€ в препубертатном, раннем пубертатном, пубертатном периоде, иначе говор€ Ц в подростковом и юношеском возрасте. ѕриЄм госсипола в пубертатном и раннем пубертатном периодах вызывал развитие кист в хвосте придатков €ичек, что может привести к развитию бесплоди€.

 роме того, исследовани€ антифертильных свойств  агоцела проводились на одном виде лабораторных животных (белые крысы).
»сследовани€ на одном виде лабораторных животных недостаточно дл€ выводов о репродуктивной безопасности препарата, и этому уже есть множество печальных подтверждений. Ќапример, истори€ с успокоительным средством талидомид (источники: 1, 2, 3, 4). ¬ 50-60-х гг. его прописывали беременным женщинам: препарат прошел испытани€ на крысах, токсичности не обнаружили. ¬ результате применени€ талидомида родились 10 тыс. детей с врожденным полным или частичным отсутствием конечностей.
ѕочему лабораторные испытани€ на крысах не показали опасные свойства талидомида? ќказалось, что крыса не чувствительна к талидомидовому тератогенезу, поскольку ферментные системы печени крысы перерабатывают талидомид другим путЄм, в результате которого не образуютс€ токсичные метаболиты. Ќо у кроликов, обезь€н и человека токсичный метаболит образуетс€ и приводит к уродствам плода (источник).

ѕосле приведЄнных аргументов становитс€ логичной необходимость прицельного исследовани€ вли€ни€  агоцела на репродуктивную функцию взрослых и детей.

¬ противоположность  агоцелу, исследование антифертильных свойств госсипола проводилось с привлечением более 8000 мужчин в Ѕразилии,  ении и Ќигерии и продолжалось больше дес€тилети€ (источник).

6. »зучение доказательной базы  агоцела по взрослым показало, что по крайней мере два клинических испытани€  агоцела были проведены с нарушением действующего на тот момент законодательства –‘, а также косвенные подтверждени€, что 4 клинических исследовани€ проведены с нарушением закона.

»сследование эффективности и безопасности  агоцела дл€ профилактики ќ–¬» у военнослужащих:
—инопальников ј.»., «айцев ј.ј., “окмачев ≈.¬. ѕрофилактика острых респираторных вирусных инфекций в организованном коллективе. // ¬оенно-медицинский журнал, 2009 (10); 31-37.
Ќарушена: √лава IX, стать€ 40, пункт 7.3 ‘едерального закона Ђќ лекарственных средствахї от 22 июн€ 1998 года є 86-‘« (ред. от 30.12.2008) (прин€т √ƒ ‘— –‘ 05.06.1998) запрещает проведение клинических исследований лекарственных средств на военнослужащих.
 роме того, есть и другие публикации, в которых имеетс€ довольно прозрачный намЄк на проведение испытаний препарата  агоцел на военнослужащих: Ђ»сследование проводилось в организованных коллективах у здоровых лиц в возрасте 18-20 летї
 ареткина √. Ќ. ѕрименение индукторов интерферонов дл€ лечени€ и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. //Ћечащий врач. Ц 2009. Ч є 10. Ц —. 1-5.
ћаксакова ¬.Ћ., ¬асильева ».ј., ≈рофеева ћ. . ѕрименение препарата  агоцел дл€ лечени€ и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. ћедлайн экспресс, 2009, 1(201); 42-46.

»сследование профилактической эффективности  агоцела у обеспечиваемых пациентов и сотрудников психоневрологического диспансера Ђѕсихоневрологический интернат є18 г. ћосквыї
Ћыткина ».Ќ. ѕрименение индукторов интерферона в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. // Ћечащий врач. Ц 2006. Ц є 9. Ц —. 88Ц89.
Ќарушена: √лава IX, стать€ 40, пункт 8 ‘едерального закона Ђќ лекарственных средствахї от 22 июн€ 1998 года є 86-‘« (ред. от 30.12.2008) (прин€т √ƒ ‘— –‘ 05.06.1998) допускает клинические исследовани€ лекарственных средств, предназначенных только дл€ лечени€ психических заболеваний, на лицах с психическими заболевани€ми и признанных недееспособными в пор€дке, установленном «аконом –оссийской ‘едерации Ђќ психиатрической помощи и гаранти€х прав граждан при ее оказанииї.

7. ƒоказательна€ база  агоцела по дет€м.

— 2012 года  агоцел разрешен дл€ приема детьми от 3-х лет. ѕрепарат сразу же получил безрецептурный отпуск дл€ применени€ у детей без тщательного изучени€ безопасности.

¬ывод о безопасности профилактической схемы  агоцела сделан на основании применени€ препарата у 50 детей 3-6 лет [1,2] и у 50 детей с 6-14 лет[3]. Ѕезопасность лечебной схемы оценивалась на основании применени€  агоцела у 60 детей 2-6 лет [4-7] и у 60 детей 6-14 лет[8].
ƒанные одного исследовани€ по эффективности и безопасности профилактической схемы  агоцела у детей 3-6 лет продублированы в 2-х публикаци€х [1,2], по эффективности и безопасности лечебной схемы  агоцела у детей 2-6 лет продублированы в 3-х стать€х[4-6]:

1. ’арламова ‘.—.,. ”чайкин ¬.‘,  ладова ќ.¬., —ергеева Ё.ћ., Ќестеренко ¬.√.  линическа€ и профилактическа€ эффективность индуктора интерферона при ќ–¬» у детей младшего дошкольного возраста. ѕедиатрическа€ фармакологи€, 2012, 9 (1); 81-89.
2. ’арламова ‘.—., ”чайкин ¬.‘.,  ладова ќ.¬., —ергеева Ё.ћ., Ќестеренко ¬.√., Ћегкова “.ѕ., ‘ельдфикс Ћ.». ¬озможности применени€ противовирусного препарата  агоцелЃ дл€ профилактики и лечени€ гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей дошкольного возраста. Ёпидемиологи€ и инфекции, 2012, (1); 32-40,61.
3. ’арламова ‘. —.,  ладова ќ. ¬., —ергеева Ё. ћ., Ћегкова “. ѕ., ”чайкин ¬. ‘., «наменска€ ј. ј., ‘омина ¬. Ћ. ѕрофилактика гриппа и ќ–¬» у детей. Ћечащий врач, июнь 2011(6); 108-112.
4. ’арламова ‘. —.,  ладова ќ. ¬., —ергеева Ё. ћ., ўербакова ј. ј., яблонска€  . ѕ., Ћегкова “. ѕ., ‘ельдфикс Ћ. »., –огова Ћ. ј., —амсон ќ. —., ”чайкин ¬. ‘.  линическа€ эффективность препарата  агоцелЃ при гриппе и ќ–¬» у детей с 2 до 6 лет. ƒетские инфекции 2010 є 4.
5. ’арламова ‘.—.,. ”чайкин ¬.‘,  ладова ќ.¬., —ергеева Ё.ћ., Ќестеренко ¬.√.  линическа€ и профилактическа€ эффективность индуктора интерферона при ќ–¬» у детей младшего дошкольного возраста. ѕедиатрическа€ фармакологи€, 2012, 9 (1); 81-89.
6. ’арламова ‘.—., ”чайкин ¬.‘.,  ладова ќ.¬., —ергеева Ё.ћ., Ќестеренко ¬.√., Ћегкова “.ѕ., ‘ельдфикс Ћ.». ¬озможности применени€ противовирусного перепарата  агоцелЃ дл€ профилактики и лечени€ гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей дошкольного возраста. Ёпидемиологи€ и инфекции, 2012, (1); 32-40,61.
7. ¬артан€н –. ¬., —ергеева Ё. ћ., „ешик —. √. ќценка терапевтической эффективности препарата  агоцелЃ у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекци€ми. ƒетские инфекции, 2011(1); 36-41.
8. ’арламова ‘. —., ”чайкин ¬. ‘., Ѕевза —. Ћ., ≈ршов ‘. »., Ќестеренко ¬. √., —ергеева Ё. ћ., Ћегкова “. ѕ., ‘ельдфикс Ћ. ».  линическа€ эффективность  агоцела при ќ–¬» со стенозирующим ларинготрахеитом у детей. ƒетские инфекции, 2008(4); 28-35.

—тановитс€ пон€тным, что на выборке такого статистически крошечного объема не может быть построено адекватное исследование безопасности препарата.

ѕоскольку тема уже достаточно освещена со стороны теории и включает данные практических исследований, стоит подвести итог всей рассмотренной информации.
ѕрепарат  агоцел содержит госсипол Ч вещество, вызывающее бесплодие, а потенциальна€ аудитори€ этого препарата Ч сотни тыс€ч взрослых и детей. ѕроизводитель утверждает, что опасный госсипол Ђнадежно св€занї в препарате. Ёто не соответствует зарубежным опытам, описанию действи€ препарата и Ч что важнее всего Ч вообще не гарантирует его безопасности дл€ репродуктивной системы человека. ƒаже св€занный госсипол про€вл€ет опасные свойства.
ѕроизводитель добавл€ет, что Ђу подавл€ющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола €вл€етс€ обратимым и снимаетс€ через определенный периодї (см. п.4). ¬се точные расчеты допустимых доз, доводы о ковалентной св€зи обесцениваютс€ признанием антифертильного действи€, а само признание сопровождаетс€ неуместно расплывчатыми формулировками: действие обратимо у Ђподавл€ющего большинстваї и снимаетс€ за Ђопределенный периодї. ¬ообще-то именно в этом месте и нужны точные данные, потому что шанс стать бесплодным на несколько лет Ч Ђподавл€ющеї больша€ плата за исцеление от простуды.
ј исследовани€ антифертильной опасности препарата оказываютс€ проведенными:
- с нарушением действующего законодательства, в случае взрослых (см.п.6)
- на недопустимо маленькой выборке в 220 человек, в случае детей (см.п.7)
- в надлежащем масштабе, но на одном виде лабораторных животных, что не может дать требуемой информации (см. историю с талодомидом, п.5).

”читыва€ то, что недостатка в лекарствах от гриппа и ќ–¬» нет, стоит задуматьс€: нужно ли такое?
http://pravdaogrippe.ru/pills/kagotsel-2/

ћетки:  

 —траницы: [1]